Protivoishemicheskoe, antiaritmicheskoe i sosudistoe deystvie ingibitora angiotenzinprevrashchayushchego fermenta zofenoprila v eksperimente

Full Text

Abstract

К настоящему времени ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) хорошо зарекомендовали себя при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН). В группе ИАПФ выделяют препараты с более сильным кардиопротективным потенциалом [7], одним из которых является зофеноприл. Кардиопротективные эффекты зофеноприла были продемонстрированы ранее в ряде экспериментальных исследований. К настоящему времени получены клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о некоторых сосудистых эффектах зофеноприла. Однако, несмотря на интенсивное изучение зофеноприла в последние годы, не выявлено связующее звено между указанными сосудистыми эффектами препарата и клиническими показателями (уровень смертности, частота возникновения ишемических событий и т.д.). Очевидно, что благоприятные сосудистые эффекты зофеноприла главным образом связаны с его влиянием на тонус сосудов, который теоретически может выступать в роли "предиктора" клинического действия данного препарата. В связи с этим актуальным представляется исследование по изучению действия зофеноприла на клинически значимые параметры сосудистого тонуса Целью данного исследования стала сравнительная оценка противоишемического и антиаритмического действия зофеноприла, а также изучение влияния зофеноприла на основные параметры сосудистого тонуса у крыс.

Full Text

Введение К настоящему времени ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) хорошо зарекомендовали себя при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН). В эксперименте показано, что различные ИАПФ обладают способностью снижать постинфарктную дилатацию левого желудочка [1, 2] и увеличивать продолжительность жизни при развитии ХСН после экспериментального инфаркта миокарда [3, 4]. Несмотря на положительный эффект ИАПФ в отношении постинфарктной сердечной недостаточности, наличие у них кардиопротективных свойств в условиях острой ишемии дискутабельно [5, 6]. В группе ИАПФ выделяют препараты с более сильным кардиопротективным потенциалом [7], одним из которых является зофеноприл. Кардиопротективные эффекты зофеноприла были продемонстрированы ранее в ряде экспериментальных исследований. Так, в работе G.Sacco и соавт. [8] установлено, что пероральное введение зофеноприла уменьшает доксорубицининдуцированное миокардиальное повреждение у крыс. Также показано, что зофеноприл обеспечивает улучшение постишемического восстановления сократимости левого желудочка изолированного сердца крысы и уменьшает концентрацию лактатдегидрогеназы [9] и креатинкиназы [10] в оттекающем от сердца перфузате. Аналогичные данные для зофеноприла были получены R.Ferrari и соавт. [11] на модели ишемии-реперфузии изолированного сердца кролика. Наконец, большой интерес представляет недавнее исследование S.Frascarelli и соавт. [12], выполненное на модели ишемии-реперфузии изолированного сердца крысы. При сравнении зофеноприла с лизиноприлом и эналаприлатом инфарктлимитирующий эффект зофеноприла оказался более значимым. В дополнение к данным, полученным на изолированном сердце, имеются сведения о кардиопротективных эффектах зофеноприла, полученные ранее на моделях in vivo. В экспериментах на свиньях [13] введение зофеноприла уменьшало содержание пуриновых метаболитов в крови и снижало частоту возникновения желудочковых тахиаритмий. Кроме того, при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг в начале постишемической реперфузии у собак наблюдали значительное улучшение сократительной функции миокарда [14]. Однако сведения о наличии инфарктлимитирующего эффекта зофеноприла в условиях острой ишемии миокарда in vivo в литературе отсутствуют. В этом отношении несколько лучше изучен другой ИАПФ - каптоприл, хотя данные о его кардиопротективности весьма противоречивы. Так, G.Ertl и соавт. [15] на собаках показали уменьшение размера инфаркта под действием каптоприла, в то время как в исследовании S.Black и соавт. [16] введение собакам каптоприла не приводило к изменению размера инфаркта в сравнении с контролем. Таким образом, представляет интерес сравнительная оценка противоишемического, а также антиаритмического действия зофеноприла и каптоприла при экспериментальном инфаркте миокарда. К настоящему времени получены клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о некоторых сосудистых эффектах зофеноприла. Так, в работе Napoli и соавт. [17] показано, что зофеноприл оказывает положительное влияние на функцию эндотелия у пациентов с эссенциальной гипертензией, увеличивая продукцию и активность оксида азота. Кроме того, той же группой исследователей установлено, что зофеноприл в сравнении с другим SH-содержащим ИАПФ - каптоприлом - обладает более значимыми эндотелий-протективными свойствами, что связывают с большей выраженностью антиоксидантного эффекта [18]. Помимо улучшения эндотелиальной функции зофеноприл обладает способностью оказывать антиатерогенное действие. Эксперименты, проведенные на нокаутных по аполипопротеину Е мышах, продемонстрировали значительное снижение выраженности атеросклеротического поражения аорты (на 89% в сравнении с плацебо) при введении зофеноприла в течение 29 нед в дозе 1 мг/кг [19]. Кроме того, имеются данные о замедлении развития атеросклероза, связанном с уменьшением экспрессии молекул адгезии на эндотелиоцитах [20]. Однако, несмотря на интенсивное изучение зофеноприла в последние годы, не выявлено связующее звено между указанными сосудистыми эффектами препарата и клиническими показателями (уровень смертности, частота возникновения ишемических событий и т.д.). Очевидно, что благоприятные сосудистые эффекты зофеноприла главным образом связаны с его влиянием на тонус сосудов, который теоретически может выступать в роли "предиктора" клинического действия данного препарата. В связи с этим актуальным представляется исследование по изучению действия зофеноприла на клинически значимые параметры сосудистого тонуса: 1) гидравлическое сопротивление сосудов (ГСС). Базовое увеличение ГСС является основным механизмом поддержания высокого уровня артериального давления (АД) у больных артериальной гипертензией (АГ); 2) стабильность внутрисосудистого давления (СВД). Уменьшение СВД является фактором ремоделирования артерий при АГ; 3) сосудистая растяжимость (СР). Данный показатель угнетен у больных АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС) за счет уменьшения эластичности сосудистой стенки и нарушения секреторной функции эндотелия. Целью данного исследования стала сравнительная оценка противоишемического и антиаритмического действия зофеноприла, а также изучение влияния зофеноприла на основные параметры сосудистого тонуса у крыс. Материалы и методы Все эксперименты проведены в соответствии с "Руководством по уходу и использованию лабораторных животных" (публикация Национального института здоровья №85-23, США) и "Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ" [21]. Эксперименты выполнены на 56 крысах-самцах линии Wistar массой 250-300 г (питомник "Рапполово"), содержавшихся в условиях 12/12-часового светового режима и получавших стандартный корм и питьевую воду ad libitum. Изучение кардиопротективных эффектов зофеноприла и капторила Моделирование ишемии-реперфузии миокарда. В качестве вводного наркоза использовали внутрибрюшинное введение пентобарбитала натрия в дозе 60 мг/кг. Поддерживающий наркоз достигали внутривенной инфузией раствора пентобарбитала натрия. Эксперименты проводили при искусственной вентиляции легких (ИВЛ) через трахеостому. Доступ к сердцу производили путем торакотомии в четвертом межреберье слева. После вскрытия перикарда определяли локализацию общего ствола левой коронарной артерии (ЛКА), под который с помощью атравматической иглы (6-0) подводили полипропиленовую лигатуру (Cardiopoint, CV-301). Для создания обратимой ишемии миокарда формировали окклюдер. В течение эксперимента животные находились на термостатируемом операционном столике, что обеспечивало температуру тела животного в пределах 37,5±0,5°С. Измерения. АД в течение эксперимента непрерывно измеряли с помощью датчика давления (Baxter, США) и регистрировали на персональном компьютере с помощью программного обеспечения PhysExp 2 [22]. В ходе эксперимента у животных также регистрировали электрокардиограмму (Кардиотехника-8, ЗАО "Инкарт", Санкт-Петербург) в трех стандартных отведениях. Протокол экспериментов включал 5 групп животных: 1. Контролем (n=10) служили животные, у которых моделировали инфаркт миокарда путем окклюзии ЛКА в течение 30 мин с последующей 90-минутной реперфузией без дополнительных вмешательств. За 30 мин до коронароокклюзии осуществляли внутривенное введение физиологического раствора (0,9% раствор натрия хлорида в дистиллированной воде) через катетер, введенный в левую бедренную вену, в объеме 2 мл со скоростью 0,5 мл/мин шприцевым насосом (Razel, США). Общее число животных в данной группе составило 10, но в одном из экспериментов в ходе ишемии возникла персистирующая фибрилляция желудочков, приведшая к гибели животного. Поэтому для анализа размера инфаркта были использованы результаты 9 экспериментов. 2. Каптоприл 1 мг/кг (n=9). В данной группе моделированию инфаркта миокарда предшествовала внутривенная инфузия каптоприла в дозе 1 мг/кг (объем инфузии составлял в среднем 2 мл, скорость инфузии - 0,5 мл/мин, введение осуществлялось за 30 мин до коронароокклюзии). 3. Зофеноприл 1 мг/кг (n=9): инфузия зофеноприла в дозе 1 мг/кг в том же режиме, что и в предыдущей группе. 4. Каптоприл 2,5 мг/кг (n=9): инфузия каптоприла в дозе 2,5 мг/кг в том же режиме, что и в предыдущей группе. 5. Зофеноприл 2,5 мг/кг (n=9): инфузия зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг в том же режиме, что и в предыдущей группе. Методика определения размера анатомической зоны риска и зоны инфаркта. Оценку размеров анатомической зоны риска и зоны инфаркта производили с помощью методики "двойного окрашивания" синим Эванса и трифенилтетразолием хлоридом (ТТС) (ICN Pharm., США). По завершении реперфузии вокруг коронарной артерии вновь затягивали лигатуру и внутривенно вводили 0,5 мл 5% раствора синего Эванса. После визуализации границы между кровоснабжаемыми и ишемизированными отделами сердце быстро удаляли и готовили пять поперечных срезов одинаковой толщины (2 мм). Изображения базальных поверхностей пяти срезов фотографировали цифровой камерой Olimpus 2020 для последующего определения площади анатомической зоны риска (Эванс-негативные участки) и неишемизированного миокарда (Эванс-позитивные участки). Расчет площадей осуществляли на компьютере с помощью программы PhotoShop 4.0. Размер зоны риска определяли отношением площадей Эванс-негативных участков к общим площадям срезов (в процентах). Срезы сердца на 15 мин помещали в 1% раствор ТТС при температуре инкубации 37°С. После инкубации с ТТС изображения базальных поверхностей срезов фотографировали повторно и на компьютере рассчитывали площади зоны инфаркта (ТТС-негативные участки, находящиеся в пределах зоны риска). Размер зоны инфаркта рассчитывали как отношение площадей ТТС-негативных участков к площадям Эванс-негативных участков (в процентах). Анализ аритмий. Анализ частоты возникновения и тяжести ишемических желудочковых тахиаритмий (ЖТА) проводили в соответствии с международным соглашением Lambeth Conventions [32]. Для оценки возможного протективного действия препаратов в отношение возникающих в ходе 30-минутной ишемии ЖТА (фибрилляции желудочков - ФЖ и желудочковой тахикардии) использовались следующие критерии: 1) наличие (факт возникновения) хотя бы одного эпизода ЖТА. Показатель выражается числом животных, у которых развились соответствующие нарушения ритма; 2) число эпизодов ЖТА в пересчете на животное; 3) время наступления первого эпизода ЖТА; 4) суммарная продолжительность эпизодов ЖТА у одного животного (в секундах); 5) число животных, у которых развились персистирующие формы ФЖ, приводившие к гибели животного. Статистическая обработка Статистическую достоверность различий функциональных данных в каждой временной точке, а также размеры анатомической зоны риска и зоны инфаркта оценивали с помощью программного пакета SPSS (ANOVA, тест Шеффе). Категориальные данные, в частности частоту возникновения нарушений ритма, сравнивали с помощью теста Фишера. Все функциональные данные выражались в виде "среднее ± стандартное отклонение". Значения p<0,05 рассматривали как достоверные. Изучение сосудистых эффектов зофеноприла Моделирование методики перфузии задней четверти туловища. Для изучения влияния зофеноприла на сосудистый тонус использовали методику перфузии задней четверти туловища крысы перфузионным насосом с регулируемой производительностью. В качестве вводного наркоза использовали тиопентал, который вводили внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг. Поддерживающий наркоз выполняли путем внутривенного введения a-хлоралозы (60 мг/кг), для чего катетеризировали внутреннюю бедренную вену. Все эксперименты проводили при ИВЛ через трахеостому (частота дыхания 50 в 1 мин, дыхательный объем 3 мл/100 г массы тела). Для проведения перфузии задней четверти туловища крысы использовали перфузионный насос роликового типа с регулируемой производительностью (Minipuls-3, Gilson). Производили выделение участка брюшной аорты ниже отхождения почечных артерий. После внутривенного введения гепарина в дозе 1500 ЕД/кг внешний контур циркуляции заполняли кровью животного-донора. Через канюли центральный конец брюшной аорты соединялся с входным, а периферический - с выходным каналом перфузионного насоса. Производили кратковременные (0,5-1 мин) ступенчатые изменения объемной скорости перфузии таким образом, чтобы новые установившиеся уровни перфузионного давления (ПД) находились в пределах 30-250 мм рт. ст. Измерения. АД измеряли прямым методом датчиком давления через катетер, введенный в общую сонную артерию, и регистрировали на компьютере с помощью программного обеспечения PhysExp 2 [22]. В течение эксперимента ПД и объемную скорость перфузии (ОСП) в перфузируемом регионе мониторировали на персональном компьютере с помощью программы PhysExp. Анализ параметров сосудистого тонуса. До и после введения зофеноприла определяли зависимости "кровоток-давление", на основе которых с помощью математического анализа оценивали величины ГСС, СР, СВД: 1. ГСС оценивали по соотношению величин ПД и ОСП. 2. СР рассчитывали по оригинальной формуле [23], учитывающей показатель растяжимости, что позволяло количественно оценивать динамические реакции сосудов. СР считали положительной при вазодилатации и уменьшении ГСС, а при повышении ГСС и сужении сосудов СР принимали как отрицательную. 3. СВД рассчитывали как показатель, обратный разности максимального и минимального ПД в диапазоне создаваемых кровотоков (от 3,1 до 14,5 мл/мин). Протокол экспериментов включал 10 животных, у которых в разных диапазонах ОСП (от 3,1 до 9,0 мл/мин и от 9,0 до 14,5 мл/мин) регистрировали уровни ПД. До и после введения зофеноприла в дозе 1,5 мг/кг определяли зависимости "кровоток-давление", на основании которых с помощью математического анализа оценивали величины СР, СВД и ГСС. Статистическая обработка Статистическую достоверность различий между средними величинами рассчитывали при помощи критериев Стьюдента и Вилкоксона-Манна-Уитни с использованием программного пакета Microsoft Excel. Результаты Кардиопротективные эффекты Гемодинамические данные (табл. 1). Исходные величины АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не различались во всех экспериментальных группах и в среднем составляли 115±10,2 мм рт. ст. и 405±24 уд/мин соответственно. В ходе экспериментов в контроле наблюдали постепенное понижение АД и ЧСС: к 90-й минуте реперфузии АД снизилось на 27,8%, а ЧСС - на 8,8%. Внутривенное введение каптоприла и зофеноприла в дозе 1 мг/кг приводило к понижению АД в среднем на 20-25% от исходной величины, но к началу ишемии миокарда АД в этих группах ("Каптоприл 1 мг/кг" и "Зофеноприл 1 мг/кг") повышалось, достигая величины исходного. Внутривенное введение каптоприла и зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг приводило к выраженной пролонгированной гипотензии: АД снижалось в среднем на 40-45% от исходной величины, причем гипотензивный эффект сохранялся в течение всего эксперимента. ЧСС под действием препаратов не изменялась, рефлекторной тахикардии не зафиксировано. Таблица 1. Показатели системной гемодинамики в различных экспериментальных группах Показатель Контроль(n=10) Каптоприл, 1 мг/кг (n=9) Зофеноприл, 1 мг/кг (n=9) Каптоприл, 2,5 мг/кг (n=9) Зофеноприл, 2,5 мг/кг (n=9) АД, мм рт. ст. Исходно 115±18 121±17 118±24 125±22 122±15 10 мин 118±12 81±18* 77±17** 60±12** 58±11** 20 мин 105±13 92±15 82±20* 65±14** 64±16** 30 мин 117±14 105±11 94±15 73±10** 70±11** Ишемия 20 мин 105±16 95±16 111±12 63±15** 72±12** Реперфузия 30 мин 96±10 106±15 105±11 66±18** 68±13** Реперфузия 70 мин 86±9 87±10 85±12 60±14** 70±13** Реперфузия 90 мин 83±12 89±14 87±15 67±17** 65±15** ЧСС, уд/мин Исходно 408±22 406±35 398±22 402±23 412±18 10 мин 410±31 376±41 378±36 388±25 382±22 20 мин 405±34 399±34 396±44 398±14 401±15 30 мин 396±19 398±36 387±31 406±28 397±32 Ишемия 20 мин 398±28 405±32 389±29 401±29 384±26 Реперфузия 30 мин 384±30 388±27 382±38 391±32 378±33 Реперфузия 70 мин 381±29 389±28 378±35 376±24 375±27 Реперфузия 90 мин 372±20 385±38 375±34 369±37 370±21 *p<0,05, ** p<0,01 в сравнении с контролем. Таблица 2. Характеристики ишемических ЖТА в различных экспериментальных группах Показатель Контроль(n=10) Каптоприл, 1 мг/кг (n=9) Зофеноприл, 1 мг/кг (n=9) Каптоприл, 2,5 мг/кг (n=9) Зофеноприл, 2,5 мг/кг (n=9) Число животных с ЖТА 9 8 9 7 4* Число эпизодов ЖТА в пересчете на 1 животное 2,0±1,1 1,7±0,7 1,9±0,8 1,7±0,8 1,2±0,8 Время наступления первого эпизода ЖТА, с 282±45 278±74 318±51 385±69 478±62* Суммарная продолжительность эпизодов ЖТА, с 48±27 59±30 64±18 32±21 25±15* Число животных с персистирующей фибрилляцией 1 0 0 0 0 * p<0,05 в сравнении с контролем. Таблица 3. Показатели уровня ПД, СР и СВД до и после введения зофеноприла в дозе 1,5 мг/кг (p<0,05) Показатель До введения зофеноприла После введения зофеноприла ПД при минимальной ОСП (3,1 мл/мин), мм рт. ст. 53±9 48±10 ПД при максимальной ОСП (14,5 мл/мин), мм рт. ст. 140±16 121±12 СР 0,30±0,05 0,49±0,06 СВД, мм рт. ст. - 1ґ103 10,1±0,8 13,9±1,1 Таблица 4. Влияние зофеноприла на статические и динамические показатели сосудистого тонуса в разных диапазонах ОСП (p<0,05) ОСП ГС СВД СР Зофеноприл 1,5 мг/кг (ОСП от 3,1 до 9 мл/мин) -13,7±5 +22±9 +28±15 Зофеноприл 1,5 мг/кг (ОСП от 9 до 14,5 мл/мин) -45,7±14 +53±16 +108±15 Прирост (+) или уменьшение (-) показателей после введения препарата в процентах от исходных значений. Частота возникновения и выраженность ишемических нарушений ритма (табл. 2). В контрольной группе ишемические ЖТА возникали в 9 (90%) из 10 случаев, при этом в 1 (10%) случае ФЖ носила персистирующий характер. Первый эпизод ЖТА наступал на 5-й минуте ишемии (4,70±0,75 мин), число эпизодов колебалось от 1 до 4 (среднее число эпизодов 2,0±1,1), суммарная продолжительность эпизодов ЖТА в пересчете на 1 животное составляла 48±27 с. Обращает на себя внимание значительно меньшая частота возникновения ЖТА в группе "Зофеноприл 2,5 мг/кг" (44% против 90% в контроле, p<0,05). Время наступления первого эпизода ЖТА в данной группе также достоверно отличалось от контроля (7,97±1,03 мин), что свидетельствует о повышении временного порога возникновения аритмий в результате использования зофеноприла. Число эпизодов ЖТА в группе "Зофеноприл 2,5 мг/кг" достоверно не отличалось от контроля (1,2±0,8), а суммарная продолжительность эпизодов ЖТА была меньше (25±15 с, p<0,05). Частота возникновения и выраженность ЖТА в группах "Каптоприл 1 мг/кг" и "Зофеноприл 1 мг/кг" не отличались от таковых в контроле. Эпизоды ЖТА в группе "Каптоприл 1 мг/кг" регистрировались в 7 из 9 экспериментов, при этом время возникновения первого эпизода ЖТА в данной группе было несколько большим, чем в контроле (6,40±0,90 мин), хотя данное различие и не достигало статистически достоверного уровня. Эпизодов персистирующей ФЖ в группах с введением ИАПФ зарегистрировано не было. Размер анатомической зоны риска и зоны инфаркта. Достоверных различий в величине анатомической зоны риска в пяти экспериментальных группах выявлено не было. Так, в контроле размер зоны риска составил 42,5±6,8%, в группе "Каптоприл 1 мг/кг" - 44,2±8,6%, в группе "Зофеноприл 1 мг/кг" - 39,8±5,7%, в группе "Каптоприл 2,5 мг/кг" - 45,2±9,4%, а в группе "Зофеноприл 2,5 мг/кг" - 44,8±6,6% (p>0,1). Отсутствие различий в размере зоны риска указывает на стандартный уровень перевязки левой коронарной артерии и равные начальные условия ишемии во всех группах животных. Размер зоны инфаркта в контрольной группе составил 63,4±7,2%. Достоверно меньшая величина размера зоны инфаркта была получена только в группе "Зофеноприл 2,5 мг/кг" (38,8±12,6%, p<0,01 в сравнении с контролем). В группе "Каптоприл 2,5 мг/кг" наблюдали статистически недостоверную тенденцию к снижению размера инфаркта (53,8±8,9%, p=0,086), тогда как в группах "Каптоприл 1 мг/кг" и "Зофеноприл 1 мг/кг" размер инфаркта не отличался от такового в контроле. Сосудистые эффекты Гемодинамические данные. До введения зофеноприла АД у крыс составляло 112±11 мм рт. ст., ЧСС - 350±15 уд/мин. Через 20 мин после внутривенного введения препарата в дозе 1,5 мг/кг АД у нормотензивных крыс снижалось на 17,1% (p<0,01), ЧСС достоверно не изменялась. Параметры сосудистого тонуса. Уровни перфузионного давления, показатели растяжимости сосудов и стабильности внутрисосудистого давления до и после введения препаратов представлены в табл. 3. В исходном состоянии изменение уровня кровотока в задней четверти туловища крысы с 3,1 до 14,5 мл/мин вызывало повышение ПД с 53±9 до 140±16 мм рт. ст. Через 5-10 мин после внутривенного введения зофеноприла в дозе 1,5 мг/кг ПД при минимальной ОСП практически не изменялось и составляло 48±10 мм рт. ст., а при максимальной ОСП достоверно уменьшалось до 121±12 мм рт. ст. Кроме того, было зарегистрировано достоверное повышение СР до 0,49±0,06 и СВД до 13,9±1,1 мм рт. ст -1 ґ103. При оценке влияния зофеноприла в дозе 1,5 мг/кг на исследуемые параметры сосудистого тонуса (ГСС, СР, СВД) в разных диапазонах ОСП (табл. 4) наблюдали достоверное уменьшение ГСС, увеличение уровней СР и СВД. Данные положительные эффекты зофеноприла значительно более выражены при ОСП в диапазоне от 9,0 до 14,5 мл/мин. Обсуждение результатов Кардиопротективные эффекты В настоящем исследовании показана кардиопротективная эффективность ИАПФ зофеноприла при его внутривенном введении в дозе 2,5 мг/кг за 30 мин до начала моделирования экспериментального инфаркта миокарда у крыс in vivo, что проявлялось снижением размера инфаркта и уменьшением частоты возникновения ишемических тахиаритмий. Следует отметить длительную выраженную гипотензию, наблюдавшуюся на фоне введения зофеноприла и каптоприла в дозе 2,5 мг/кг. Механизмы наблюдаемых кардиопротективных эффектов зофеноприла остаются неясными и требуют дальнейшего изучения. В настоящее время существует несколько гипотез, объясняющих наличие инфарктлимитирующего и антиаритмического эффектов ИАПФ. Наиболее ранние представления об ограничении миокардиального повреждения ишемического генеза в присутствии ИАПФ были связаны с ограничением системной рефлекторной вазоконстрикции, вызываемой данной группой препаратов, и уменьшением пред- и постнагрузки на миокард [24]. В наших экспериментах инфарктлимитирующий эффект зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг теоретически мог быть связан с ограничением постнагрузки на сердце, возникающим вследствие значительной и пролонгированной гипотензии. Однако каптоприл в дозе 2,5 мг/кг, вызывая идентичную гипотензивную реакцию, не обеспечивал достоверной кардиопротекции. У животных с относительно развитой системой коронарных коллатералей инфарктлимитирующий эффект ИАПФ может достигаться за счет дилатации коллатеральных сосудов коронарного русла [24]. Но эта гипотеза не объясняет кардиопротективных эффектов зофеноприла, обнаруженных в экспериментах на крысах - животных со слабо развитыми коллатералями. Кроме того, некоторые ИАПФ (каптоприл, спираприл), непосредственно не влияя на размер инфаркта, способны потенцировать инфарктлимитирующий эффект ишемического прекондиционирования [25, 26]. Последнее можно связать с замедлением деградации брадикинина, наступающим под действием ИАПФ, что в дальнейшем ведет к повышению содержания брадикинина в миокарде. Доказательством этой точки зрения является то, что потенцирующий эффект каптоприла в отношении однократного 2-минутного прекондиционирующего эпизода ишемии у кроликов устранялся введением блокатора b2-рецепторов к брадикинину (НОЕ 140) [26]. В то же время ограничение деградации брадикинина является универсальным свойством всех препаратов данной группы и не объясняет селективного преимущества зофеноприла перед остальными ИАПФ. Одной из отличительных особенностей зофеноприла является присутствие в его химической структуре сульфгидрильной группировки. Наличие SH-группы обеспечивает выраженный антиоксидантный эффект этих препаратов за счет предотвращения оксидативного повреждения миокардиальных белков [10, 27]. Но в наших экспериментах SH-содержащий каптоприл не обеспечивал достоверного уменьшения размера инфаркта и снижения частоты возникновения аритмий. Следовательно, возможный механизм защиты миокарда от ишемического повреждения под действием зофеноприла следует искать в различных химических, физико-химических и фармакодинамических свойствах этих двух препаратов. В последнее время все большее распространение получает деление ИАПФ на препараты с преимущественным действием на сывороточный АПФ и препараты с преимущественным действием на тканевый АПФ [28]. В этом смысле каптоприл является типичным представителем ингибиторов сывороточного АПФ, а липофильный зофеноприл - ингибиторов тканевого АПФ. Более того, показано, что зофеноприл обладает повышенным аффинитетом к миокардиальной ткани [7]. Этот факт в совокупности с наличием сульфгидрильной группы в молекуле зофеноприла может объяснять значительно большую кардиопротективную эффективность зофеноприла. Механизм антиаритмического эффекта зофеноприла, помимо прямой корреляции с инфарктлимитирующим действием, может заключаться в ограничении образования ангиотензина II в миокарде. Предполагается, что ангиотензин II может иметь проаритмический эффект, по-видимому, за счет усиления высвобождения норадреналина из миокардиальных симпатических нервных терминалей [29]. В связи с этим уменьшение миокардиальной концентрации ангиотензина II и норадреналина под действием зофеноприла может лежать в основе наблюдаемого антиаритмического эффекта. Сосудистые эффекты В настоящем исследовании продемонстрированы положительные сосудистые эффекты зофеноприла при его внутривенном введении в дозе 1,5 мг/кг, проявляющиеся улучшением основных показателей сосудистого тонуса на фоне умеренной гипотензии. В работах Д.Л.Сонина, А.В.Сыренского и соавт. [30, 31] с помощью методики перфузии задней четверти туловища крысы изучались свойства не содержащего сульфгидрильную группу ИАПФ спираприла. Сравнительная оценка сосудистых эффектов зофеноприла и спираприла в диапазонах низкой ОСП (от 3,1 до 9,0 мл/мин) показала, что препараты по-разному влияют на некоторые статические и динамические показатели сосудистого тонуса нормотензивных крыс. Зофеноприл в большей степени снижал гидравлическое сопротивление сосудов, тогда как спираприл имел приоритет в отношении увеличения сосудистой растяжимости. Оба препарата увеличивали стабильность внутрисосудистого давления. Значимых различий между влиянием препаратов на стабильность внутрисосудистого давления не наблюдалось. Таким образом, в диапазонах низкой скорости кровотока спираприл стабилизирует внутрисосудистое давление в основном благодаря увеличению растяжимости сосудов, а зофеноприл - благодаря значительному уменьшению гидравлического сопротивления. Возможно, фармакодинамические различия этих ИАПФ в этом диапазоне связаны с содержанием cульфгидрильной группы в молекуле зофеноприла. В диапазонах высокой ОСП положительное сосудистое действие зофеноприла было связано с выраженным увеличением СР. Сравнение зофеноприла с другими ИАПФ в данных диапазонах ОСП не проводилось. Традиционным является сравнение зофеноприла с ИАПФ, не содержащими SH-группу; данные литературы о сопоставлении данного препарата с наиболее известным сульфгидрилсодержащим ИАПФ каптоприлом весьма малочисленны. Так, например, показано, что зофеноприл оказывает более выраженное антиатерогенное и антиоксидантное действие, чем каптоприл [19]. Данные эффекты связывают с умешьшением повреждающего действия факторов риска на эндотелий сосудов. Однако точные механизмы протекции, не связанные с наличием у зофеноприла сульфгидрильной группы, остаются неизученными. Природа увеличения растяжимости артериальных сосудов и стабильности внутрисосудистого давления под действием зофеноприла окончательно не установлена и требует дальнейшего изучения, в частности определения зависимости выявленных сосудистых эффектов от секреции эндотелием вазоактивных веществ (оксид азота, продукты циклооксигеназы, эндотелиальный гиперполяризующий фактор). Заключение Таким образом, внутривенное введение зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг за 30 мин до коронароокклюзии оказывает выраженное противоишемическое действие, проявляющееся ограничением размера экспериментального инфаркта миокарда, уменьшением частоты возникновения ишемических ЖТА. Зофеноприл положительно влияет на основные параметры сосудистого тонуса у крыс, обеспечивая стабильность внутрисосудистого давления за счет снижения гидравлического сопротивления и увеличения сосудистой растяжимости.
×

References

  1. Pfeffer J.M, Pfeffer M.A, Braunwald E. Influence of chronic captopril therapy on the infarcted left ventricle of the rat. Circ Res 1985; 57: 84-95.
  2. Pinto Y.M, van Wijngaarden J, van Gilst W.H et al. The effects of short - and long - term treatment with an ACE inhibitor in rats with myocardial infarction. Basic Res Cardiol (Suppl. 1) 1991; 96: 165-72.
  3. Pfeffer M.A, Pfeffer J.M, Steinberg C.R et al. Survival after an experimental myocardial infarction: beneficial effects of long - term therapy with captopril. Circulation 1985; 72: 406-12.
  4. Sweet C.S, Emmert S.E, Stabilito I.I et al. Increased survival in rats with congestive heart failure treated with enalapril. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10: 636-42.
  5. Hartman J.C, Hullinger T.G, Wall T.M et al. Reduction of myocardial infarct size by ramiprilat is independent of angiotensin II synthesis inhibition. Eur J Pharmacol 1993; 234: 229-36.
  6. Miki T, Miura T, Shimamoto K et al. Do angiotensin converting enzyme inhibitors limit infarct size? Clin Exp Pharmacol Physiol 1993; 20: 429-34.
  7. Subissi A, Evangelista S, Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: an angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties. Cardiovasc Drug Rev 1999; 17: 115-33.
  8. Sacco G, Bigioni M, Evangelista S et al. Cardioprotective effects of zofenopril, a new angiotensin - converting enzyme inhibitor, on doxorubicin - induced cardiotoxicity in the rat. Eur J Pharmacol 2001; 414: 71-8.
  9. Grover G.J, Sleph P.G, Dzwonczyk S et al. Effects of different angiotensin - converting enzyme (ACE) inhibitors on ischemic isolated rat hearts: relationship between cardiac ACE inhibition and cardioprotection. J Pharmacol Exp Ther 1991; 257: 919-29.
  10. Liu X, Engelman R.M, Ronson J.A et al. Attenuation of myocardial reperfusion injury by sulfhydryl - containing angiotensin converting enzyme inhibitors. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 437-43.
  11. Ferrari R, Cargnoni S, Curello C et al. Protection of the ischemic myocardium by the converting - enzyme inhibitor zofenopril: Insight into its mechanism of action. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 694-704.
  12. Frascarelli S, Ghelardoni S, Ronca-Testoni S et al. Cardioprotective effect of zofenopril in perfused rat heart subjected to ischemia and reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43: 294-9.
  13. Tio A.R, de Langen C.D, de Graeff P.A et al. The effects of oral pretreatment with zofenopril, an angiotensin - converting enzyme inhibitor, on early reperfusion and subsequent electrophysiologic stability in the pig. Cardiovasc Drug Ther 1990; 4: 695-704.
  14. Przyklenk K, Kloner R.A. Angiotensin converting enzyme inhibitors improved contractile function of stunned myocardium by different mechanisms of action. Am Heart J 1991; 121: 1319-30.
  15. Ertl G, Kloner R.F, Alexander R.W, Braunwald E. Limitation of experimental infarct size by an angiotensin - converting enzyme inhibitor. Circulation 1982; 65 (1): 40-8.
  16. Black S.C, Driscoll E.M, Lucchensi B.R. Effect of ramiprilat or captopril on myocardial infarct size: assessment in canine models of ischemia with reperfusion. Pharmacology 1998; 57: 35-46.
  17. Napoli C, Sica V, de Nigris F et al. Sulfhydryl angiotensin - converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am Heart J 2004; 148 (1): е5.
  18. Scribner A.W, Loscalzo J, Napoli C. The effect of angiotensin - converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur J Pharmacol 2003; 482: 95-9.
  19. de Nigris F, D'Armiento F.P, Somma P et al. Chronic treatment with sulfhydryl angiotensin - converting enzyme inhibitors reduce susceptibility of plasma LDL to in vitro oxidation, formation of oxidation - specific epitopes in the arterial wall, and atherogenesis in apolipoprotein E knockout mice. Int J Cardiol 2001; 81: 107-15.
  20. Cominacini L, Pasini A, Garbin U et al. Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species. Am J Hypertens 2002; 15: 891-5.
  21. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (под ред. В.П.Фисенко). М.: Минздрав РФ, ЗАО "ИИА "Ремедиум", 2000.
  22. Королев Д.В., Егорова Е.И., Александров И.В. и др. Автоматизация физиологического эксперимента, сопровождающаяся регистрацией основных гемодинамических показателей (PhysExp 2). Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2004612138 (зарегистрировано 17.09.04).
  23. Сыренский А.В., Берштатский Б.Г. Оценка упруго - эластических свойств резистивных сосудов методом математического моделирования. Физиол. журнал. 1979; 65: 6.
  24. Ertl G, Kloner R.A, Alexander R.W et al. Limitation of experimental infarct size by an angiotensin - converting enzyme inhibitor. Circulation 1982; 65: 40-8.
  25. Цырлин В.А., Шляхто Е.В., Нифонтов Е.М. и др. Влияние ингибитора ангиотензин - превращающего фермента спираприла на размер экспериментального инфаркта, выраженность ишемических тахиаритмий и ишемическую адаптацию миокарда. Кардиология. 2002; 41 (12): 91-5.
  26. Miki T, Miura T, Ura N. Captopril potentiates the myocardial infarct size - limiting effect of ischemic preconditioning through bradykinin B2 receptor activation. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1616-22.
  27. Liu X, Engelman R.M, Ronson J.A et al. Attenuation of myocardial reperfusion injury by sulfhydryl - containing angiotensin converting enzyme inhibitors. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6:437-43.
  28. Shah A.D, Arora R.R. Tissue angiotensin - converting enzyme inhibitors: are they more effective than serum angiotensin - converting enzyme inhibitors? Clin Cardiol 2005; 28: 551-5.
  29. Grassi G, Seravalle G, Bertinieri G et al. Behaviour of the adrenergic cardiovascular drive in atrial fibrillation and cardiac arrhythmias. Acta Physiol Scand 2003; 177: 399-404.
  30. Сонин Д.Л., Сыренский А.В., Галагудза М.М. Влияние ингибитора ангиотензин - превращающего фермента спираприла на статические и динамические параметры сосудистого тонуса в условиях эксперимента. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003; 2 (2): 58-62.
  31. Сонин Д.Л., Сыренский А.В., Галагудза М.М. и др. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо - и гипертензивных крыс. Артериальная гипертензия. 2002; 6 (8): 200-2.
  32. Walker M.J, Curtis M.J, Hearse D.J et al. The Lambeth Conventions: guidelines for the study of arrhythmias in ischemia, infarction, and reperfusion. Cardiovasc Res 1988; 22: 447-55.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies