Fiksirovannaya kombinatsiya perindoprila i indapamida u patsientov s arterial'noy gipertenziey v usloviyakh real'noy klinicheskoy praktiki


Cite item

Full Text

Abstract

От имени группы исследователей: М.В.Архипов, А.С.Галявич, П.Я.Довгалевский, А.Н.Закирова, К.В.Злодеев, Н.В.Иванова, Е.М.Идрисова, А.И.Кузин, В.В.Скибицкий, И.В.Фомин, С.М.Хохлунов, В.В.Якусевич, С.С.Якушин Место проведения: Москва, Екатеринбург, Казань, Саратов, Уфа, Красноярск, Санкт-Петербург, Томск, Челябинск В настоящее время получены убедительные данные о снижении сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) на фоне постоянного приема антигипертензивной терапии. В ряде исследований показано снижение количества фатальных и нефатальных инсультов при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретиками и особенно их комбинацией у пациентов как с повышенным, так и нормальным уровнем артериального давления (АД). Такое действие некоторыми авторами объясняется особым влиянием ИАПФ на сосудистую стенку. Высказывались предположения, что препараты из этой группы препятствуют ремоделированию сосудистой стенки, уменьшают дисфункцию эндотелия, уменьшают количество коллагена в стенке сосудов. В соответствии с последней версией Национальных рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ, Европейскими рекомендациями по ведению пациентов с АГ на старте терапии может с успехом применяться комбинированная терапия, позволяющая не только достигнуть целевого уровня АД, но и свести к минимуму количество возможных побочных эффектов. Переносимость антигипертензивных препаратов и приверженность больных к назначенной терапии – второй важнейший аспект лечения больных АГ. Среди преимуществ фиксированных комбинаций следует отметить их простоту назначения и процесса титрования дозы, повышающую приверженность пациентов к лечению; потенцирование антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку; увеличение процента пациентов, «отвечающих» на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; уменьшение частоты побочных эффектов как за счет небольшой дозы входящих в состав таблетки препаратов, так и за счет их взаимной нейтрализации; уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость отдельно назначенных компонентов [6, 7]. Более детальная информация по преимуществам такого терапевтического подхода будет доступна после завершения исследования ACCOMPLISH [8], сравнивающего влияние на сердечнососудистую заболеваемость и смертность фиксированной комбинации ИАПФ с антагонистом кальциевых каналов или диуретиком. Несмотря на высокую распространенность комбинированной антигипертензивной терапии, данные об эффективности и безопасности стратегии назначения комбинаций немногочисленны и получены в результате проведения разрозненных, небольших по объему исследований. Остается не до конца определенной роль стратегии фиксированной комбинированной терапии по сравнению с традиционным подбором антигипертензивных средств, что делает данную работу актуальной. Цель настоящего исследования заключалась в определении роли фиксированной комбинации периндоприла и индапамида в лечении пациентов с АГ и недостаточным контролем АД.

Full Text

Введение В настоящее время получены убедительные данные о снижении сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) на фоне постоянного приема антигипертензивной терапии [1]. В ряде исследований показано снижение количества фатальных и нефатальных инсультов при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретиками и особенно их комбинацией у пациентов как с повышенным, так и нормальным уровнем артериального давления (АД) [2–4]. Такое действие некоторыми авторами объясняется особым влиянием ИАПФ на сосудистую стенку. Высказывались предположения, что препараты из этой группы препятствуют ремоделированию сосудистой стенки, уменьшают дисфункцию эндотелия, уменьшают количество коллагена в стенке сосудов. В соответствии с последней версией Национальных рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ [5], Европейскими рекомендациями по ведению пациентов с АГ [1] на старте терапии может с успехом применяться комбинированная терапия, позволяющая не только достигнуть целевого уровня АД, но и свести к минимуму количество возможных побочных эффектов. Переносимость антигипертензивных препаратов и приверженность больных к назначенной терапии – второй важнейший аспект лечения больных АГ. Среди преимуществ фиксированных комбинаций следует отметить их простоту назначения и процесса титрования дозы, повышающую приверженность пациентов к лечению; потенцирование антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку; увеличение процента пациентов, «отвечающих» на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; уменьшение частоты побочных эффектов как за счет небольшой дозы входящих в состав таблетки препаратов, так и за счет их взаимной нейтрализации; уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость отдельно назначенных компонентов [6, 7]. Более детальная информация по преимуществам такого терапевтического подхода будет доступна после завершения исследования ACCOMPLISH [8], сравнивающего влияние на сердечнососудистую заболеваемость и смертность фиксированной комбинации ИАПФ с антагонистом кальциевых каналов или диуретиком. Несмотря на высокую распространенность комбинированной антигипертензивной терапии, данные об эффективности и безопасности стратегии назначения комбинаций немногочисленны и получены в результате проведения разрозненных, небольших по объему исследований. Остается не до конца определенной роль стратегии фиксированной комбинированной терапии по сравнению с традиционным подбором антигипертензивных средств, что делает данную работу актуальной. Цель настоящего исследования заключалась в определении роли фиксированной комбинации периндоприла и индапамида в лечении пациентов с АГ и недостаточным контролем АД. Материалы и методы Длительность наблюдения за пациентами с момента включения в условиях обычной клинической практики составила 4 мес. Длительность периода включения пациентов – 1–2 мес, в течение которых врачи общей практики и кардиологи осуществляли случайный отбор пациентов с распределением в одну из 3 подгрупп: Подгруппа 1: стартовая терапия комбинацией периндоприла и индапамида у пациентов с впервые выявленной АГ. Подгруппа 2: оптимизация лечения у пациентов, «не отвечающих» на терапию, либо пациентов, имеющих побочные эффекты назначенной терапии. Этим пациентам вместо предшествующей терапии назначена комбинация периндоприла и индапамида. Подгруппа 3: оптимизация лечения у пациентов, принимающих антигипертензивные препараты, но не достигших целевого уровня АД. В последнем случае комбинацию периндоприла и индапамида присоединяли к предшествующей терапии. Детальный медицинский опросник, включая опросник на стрессиндуцированную АГ, заполняли работающие пациенты при включении в исследование. Мониторинг и оценку лечения осуществляли по решению лечащего врача. Исследуемая популяция В исследование были включены 1726 пациентов, наблюдающихся врачами общей практики и кардиологами, которые назначали пациентам с АГ старше 18 лет комбинацию периндоприла и индапамида (Нолипрел/Нолипрел Форте). Из общей популяции пациентов 280 пациентов в 14 клинических центрах (Москва, Екатеринбург, Казань, Саратов, Уфа, Красноярск, Санкт-Петербург, Томск, Челябинск, Краснодар, Н. Новгород, Самара, Ярославль, Рязань) были включены в подисследование, в рамках которого дополнительно на 1-м и 3-м визитах проводили суточное мониторирование АД (СМАД), а также биохимический анализ крови. Критерии включения: возраст старше 18 лет и повышенное АД – уровень систолического (САД) АД>140 мм рт. ст. и <180 мм рт. ст. и/или диастолическое (ДАД) АД>90 мм рт. ст. и <110 мм рт. ст. Критерии исключения: возраст моложе 18 лет, беременность, кормление грудью, аллергические реакции, связанные с периндоприлом или ИАПФ, гиперчувствительность к сульфонамидам, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия III–IV функционального класса, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес), сахарный диабет (СД) типа 1 или декомпенсированный СД типа 2, вторичные АГ (реноваскулярная, феохромоцитома, болезнь Иценко–Кушинга, тиреотоксикоз и др.), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/ч), потребность в гемодиализе, тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в 2 раза и более по сравнению с нормой), регулярное использование нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов (за исключением ингаляционных форм), транквилизаторов, онкологические заболевания. Критерии оценки Нормализация АД: достижение целевых уровней АД: САД<140 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст. Оптимальный контроль АД: если в результате проводимого лечения САД снижалось более чем на 10 мм рт. ст., ДАД снижалось более чем на 5 мм рт. ст., побочные эффекты не возникали. Перед исследованием у всех пациентов собирали полный анамнез (история заболевания, факторы риска), отмечались демографические особенности (возраст, пол), проводили физикальное обследование, троекратное ручное измерение АД методом Короткова, затем их включали в одну из 3 подгрупп наблюдения. В клинических центрах, участвовавших в подисследовании, больным проводили СМАД и биохимический анализ крови (определение уровней креатинина, калия, натрия, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз, глюкозы, общего холестерина – ХС, триглицеридов – ТГ). На визите включения определяли предшествующую антигипертензивную терапию, побочные эффекты на фоне проводимого лечения, а работающие пациенты на визите включения заполняли опросники на стрессиндуцированную АГ. Через 1 мес после включения в исследование проводили визит 2: троекратное ручное измерение АД методом Короткова, отмечали основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты. Пациентам, не достигшим целевого уровня АД, вместо нолипрела назначали нолипрел форте на период длительностью 3 мес. На визите 3 (4-й месяц наблюдения) для оценки эффективности проводимой терапии проводили ручное измерение АД, а также фиксировали основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты (переносимость назначенной терапии). В рамках подисследования (280 пациентов) проводили повторное СМАД, контроль биохимического анализа крови (определение уровней креатинина, калия, натрия, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз, глюкозы, общего ХС, ТГ). В конце визита рекомендовали антигипертензивную терапию. Результаты Все пациенты были разделены на три подгруппы: подгруппа 1 (598 пациентов, 37%) – начата терапия нолипрелом у пациентов с впервые выявленной АГ, подгруппа 2 (582, 35%) – перевод на нолипрел при непереносимости/неэффективности проводимой терапии, подгруппа 3 (458, 28%) – присоединение к антигипертензивной терапии нолипрела. Исходные параметры представлены в табл. 1. Во подгруппе 2 больше половины пациентов ранее принимали ИАПФ ± диуретик, у каждого десятого была неэффективна монотерапия β -адреноблокатором (БАБ), диуретиком или антагонистом кальциевых каналов (АКК) (рис. 1). В подгруппе 3 нолипрел чаще всего присоединяли к БАБ, АКК или к уже проводимой комбинированной терапии (рис. 2). По данным регистрации офисного АД, в целом по группе отмечено достоверное и клинически значимое снижение САД и ДАД уже через 1 мес от начала терапии нолипрелом (на 2-м визите). Через 4 мес терапии Нолипрелом и/или Нолипрелом Форте целевые цифры САД (<140 мм рт. ст.) и ДАД (<90 мм рт. ст.), по данным офисного АД, были достигнуты у 79 и 87% пациентов соответственно (табл. 2). При подгрупповом анализе установлено достоверное и клинически значимое снижение офисного САД и ДАД у пациентов с впервые выявленной АГ (табл. 3), после замены малоэффективной терапии на Нолипрел/Нолипрел Форте (табл. 4) и при присоединении нолипрела к проводимой терапии (подгруппа 3; табл. 5). В целом по группе также выявлено достоверное и клинически значимое снижение САД и ДАД, по данным СМАД (табл. 6). Через 4 мес оптимизации лечения отмечено достоверное снижение средних цифр АД как за сутки, так и в дневные и ночные часы, существенно уменьшалась нагрузка давлением САД и ДАД, увеличивалась до нормальных значений степень ночного снижения САД. Оптимизация антигипертензивной терапии в условиях реальной клинической практики была не только эффективна, но и безопасна. Через 4 мес лечения отмечено клинически незначимое, но достоверное снижение уровня натрия, калия, АСТ, АЛТ, кроме того, существенно снизился уровень общего ХС и ТГ крови (табл. 7). Уровень креатинина и глюкозы крови также имел тенденцию к снижению, но различия не достигали достоверных значений. Лечение нолипрелом пациенты переносили хорошо. За время наблюдения нежелательные явления отмечены у 1–3%, что потребовало преждевременно завершить исследование лишь у 1% пациентов. Подавляющее большинство пациентов и врачей оценили переносимость приема Нолипрела/Нолипрела Форте как отличную и хорошую (табл. 8). После завершения исследования в связи с хорошей эффективностью, безопасностью и переносимостью предложенного в рамках исследования лечения 96% пациентов врачи рекомендовали продолжить прием Нолипрела/Нолипрела Форте. Обсуждение Нами выполнено многоцентровое открытое проспективное исследование по изучению роли фиксированной комбинации периндоприла и индапамида у пациентов с АГ и недостаточным контролем АД. Полученные результаты показывают, что Нолипрел/Нолипрел Форте позволяют эффективно и безопасно снижать АД у пациентов с недостаточным контролем АД. Применение нолипрела позволяет существенно снизить АД до целевых цифр не только при впервые выявленной АГ, но и при неэффективности ранее назначенной антигипертензивной терапии. Наши данные согласуются с результатами российского открытого многоцентрового несравнительного исследования НОКТЮРН [9], в котором участвовали 1195 пациентов из разных регионов России. При лечении нолипрелом в течение года авторы показали существенное снижение АД (целевых цифр АД достигли 76,2% пациентов), при этом отмечено снижение суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения за счет интегрального подхода к лечению (назначение нолипрела совместно с обучающей программой по коррекции сопутствующих факторов риска в реальной поликлинической практике). Наши данные согласуются с результатами таких крупных исследований, как PROGRESS и ASCOT-BPLA, в которых отмечено клинически значимое снижение АД при назначении периндоприла [2, 10]. Достоверное снижение как САД, так и ДАД отмечено уже через 4 нед приема нолипрела, продолжая снижаться к 4 мес исследования. Клинически и статистически значимое снижение АД как на приеме у врача, так и по данным суточного мониторирования АД зафиксировано как в целом по группе, так и во всех 3 подгруппах. После визита 2 (через 4 нед лечения) в целом по группе снижение САД и ДАД до уровня менее 140/90 мм рт. ст. отмечено у 45 и 59% соответственно, тогда как через 16 нед лечения у 79 и 87% пациентов соответственно. У пациентов с впервые выявленной АГ (подгруппа 1) САД через 16 нед лечения снизилось со 155±25 до 127,5±9,9 мм рт. ст. ( p <0,05), а ДАД – с 94±8 до 81±6 мм рт. ст. ( p <0,05). Во 2 подгруппе после замены неэффективной ранее антигипертензивной терапии САД с исходных 157±14 мм рт. ст. снизилось до 131,1±11 мм рт. ст. ( p <0,05), а ДАД с 93,6±8,2 до 81,3±6,48 мм рт. ст. ( p <0,05). Присоединение нолипрела к уже проводимой терапии в 3 самой тяжелой подгруппе пациентов позволило снизить САД с 163±14 до 133,7±12 мм рт. ст. ( p <0,05), а ДАД с 94,8±8,3 до 82,6±7,1 мм рт. ст. ( p <0,05). По данным СМАД, через 16 нед лечения отмечено статистически достоверное и клинически значимое снижение САД и ДАД за сутки, в дневные и ночные часы, снижение до нормальных значений степени нагрузки САД и ДАД, нормализация показателей степени ночного снижения для САД и ДАД. В отличие от других исследований, изучавших эффективность и безопасность фиксированных комбинаций, в нашей работе впервые проведены набор и сравнение результатов у трех различных категорий пациентов: при впервые выявленной АГ, замене ранее неэффективной терапии на нолипрел и при присоединении нолипрела к малоэффективной антигипертензивной терапии. Наши данные согласуются с результатами эпидемиологического исследования, выполненного С.А.Шальновой и соавт. [11]. Как в нашей работе, так и по данным российского эпидемиологического исследования, большинство пациентов до начала терапии нолипрелом принимали ИАПФ±диуретик (64% против 70,7% соответственно), БАБ – 25 и 26,5% и АКК – 10 и 17,7% соответственно. При неэффективности проводимой терапии (подгруппа 3) нолипрел чаще всего присоединяли к БАБ (у 47% пациентов) и АКК (34%). В отличие от данных других исследований, в которых монотерапия обычно эффективна примерно у трети пациентов, в нашей работе увеличение дозы периндоприла и индапамида вдвое потребовалось лишь у 33% включенных в исследование пациентов через 4 нед лечения и почти у половины (47%) через 16 нед лечения, что говорит о высокой эффективности фиксированной комбинации 2 мг периндоприла с 0,625 мг индапамида у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Как и при проведении других исследований, в нашей работе прием нолипрела хорошо переносился. Побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата, отмечены лишь у 1% пациентов, отличную и хорошую переносимость лечения наблюдали после 4 и 16 нед у 92 и 96% пациентов соответственно. Через 16 нед оптимизации антигипертензивной терапии отмечено снижение уровня креатинина, глюкозы крови, ТГ, хотя различия и не достигали достоверных значений. В целом по группе также отмечено достоверное снижение уровня общего ХС с 5,48±1,05 до 5,14±0,9 ммоль/л ( p <0,05). Скорее всего этот факт может быть объяснен более частым, чем исходно, назначением статинов (исходно 16 пациентов принимали статины и 48 человек – по окончании исследования) и рекомендациями по изменению образу жизни. Выводы 1. Назначение фиксированной антигипертензивной комбинации периндоприла и индапамида было безопасно, прекрасно переносилось пациентами с АГ. 2. Антигипертензивная терапия Нолипрелом/Нолипрелом Форте эффективно снижает АД, позволяя достичь целевых цифр АД у подавляющего числа пациентов с АГ. Мы хотим поблагодарить Олимпиеву Софию Петровну и Киликовского Валерия Вольфовича за помощь в статистической обработке материала.
×

About the authors

I P Kolos

T V Martynyuk

I E Chazova

References

  1. Guidelines Committee. 2007 Guidelines for the Management of Arter ial Hypertension. J Hypertension 2007; 25: 1105–87.
  2. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of perindo pril based blood pressure - lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–41.
  3. Bosch J, Yusuf S, Pogue J et al. Heart outcomes prevention evaluation. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. Br Med J 2002; 324: 699–701.
  4. Trenkwalder P, Elmfeldt D, Hofman A et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) – major cardiovascular events and stroke in sub groups of patients. Blood Press 2005; 14: 31–7.
  5. Всероссийское научное общество кардиологов. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). М., 2004.
  6. Waeber B, Burnier M, Brunner H.R. Compliance with antihypertensive therapy. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 973–85.
  7. Bangalore S, Kamalakkannan G, Panjrath G, Messerli F.H. Fixed - dose combination improves medication compliance: a meta - analysis. J Clin Hypertens 2006; 8 (suppl. A).
  8. Jamerson K.A, Bakris G.L, Wun C.C et al. Rationale and design of the avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension (ACCOMPLISH) trial: the first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of first - line combination therapies in hypertension. Am J Hypertens 2004; 17: 793–801.
  9. Оганов Р.Г., Небиеридзе Д.В., Калинина А.М. от имени группы исследователей. Основные результаты многоцентрового исследования НОКТЮРН. Тер. арх. 2006; 9: 71–5.
  10. Dahlof B, Sever P.S, Poulter N.R et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindo pril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Low ering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
  11. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4 (60): 45–50.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies