Diurnal blood pressure variability as a risk factor for complications of arterial hypertension

Abstract


The paper gives the definition of blood pressure variability and lists its types. It considers the value of diurnal blood pressure variability as an independent risk factor of stroke and myocardial infarction in arterial hypertension. The authors present the data of their study of the effect of a fixed-dose combination of amlodipine and lisinopril on diurnal blood pressure levels and variability.

Full Text

У здоровых лиц физиологическая адаптация к физическим или эмоциональным стимулам, периоды сна и бодрствования, изменение положения тела, естественно, приводят к изменению артериального давления (АД). Вариабельность АД – это колебания АД, превышающие физиологические. Различают несколько видов вариабельности АД: Вариабельность АД в рамках визита: колебания клинического АД, измеряемого на плечевой артерии, при сравнении 3 последовательных измерений АД в ходе 1 визита к врачу. Суточная вариабельность АД: колебания АД в течение суток (отдельно в дневные и ночные часы или, правильнее, в периоды бодрствования и сна) по данным амбулаторного суточного мониторирования АД (СМАД), превышающие суточные физиологические колебания АД. Вариабельность АД в течение дня (в период бодрствования) можно оценить также методом самоизмерения АД пациентом. Иногда в отношении вариабельности АД в течение суток также употребляют термин «краткосрочная вариабельность АД». Вариабельность АД от визита к визиту или между визитами: различия по величине клинического (плечевого) АД между визитами (visit-to-visit variability). Определяют ее на основании повторных измерений АД с интервалами в несколько недель или месяцев и часто называют долгосрочной вариабельностью АД. Вариабельность АД в разные дни – обычно 7 последовательных дней (day-to-day). Вариабельность АД в разные сезоны (зима–весна–лето–осень). Вариабельность АД (любой из ее видов) определяется как SD (cтандартное отклонение) нескольких измерений или как коэффициент вариации (сoefficient of variation, CV), равный отношению стандартного отклонения к среднему значению АД. Однако поскольку было установлено, что SD и CV хотя и слабо, но достоверно коррелируют с уровнем АД, не прекращаются попытки вывести коэффициент, который отражал бы вариабельность АД, но не зависел от его уровня [1]. Влияние суточной вариабельности АД, как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) на риск сердечно-сосудистых событий широко изучалась в 1990–2000-е годы, когда и была выявлена прогностическая значимость повышенной вариабельности АД как в дневные, так и в ночные часы [2–8]. У больных артериальной гипертонией (АГ) была выявлена взаимосвязь вариабельности АД с наличием поражений органов-мишеней АГ и его прогрессированием [2–5]. Так, по данным, полученным в отделе артериальных гипертоний Научно-исследовательского института кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса (РКНПК), в группе больных с мягкой АГ и повышенной вариабельностью в сравнении с больными с нормальной вариабельностью АД (при одинаковом уровне АД по методу Короткова и средних величин АД по данным СМАД) отмечается достоверное увеличение частоты атеросклеротических изменений сонных артерий, изменений микрососудов глазного дна, эхокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка – ЛЖ (рис. 1) [2]. Частота выявления атеросклеротических изменений в сонных артериях отмечена у каждого пятого больного АГ с нормальной вариабельностью АД в течение суток, тогда как в группе пациентов с повышенной вариабельностью АД число таких больных достигало 77% (!). В исследовании Ohasama обнаружено прогностическое значение повышенной вариабельности АД как предиктора общей смертности, в другом исследовании – как предиктора сердечно-сосудистых событий [6, 7]. В исследовании PIOMA (Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale) отмечена взаимосвязь повышенной вариабельности АД с риском развития коронарных, цереброваскулярных и периферических сосудистых событий [8]. Однако предельные допустимые значения для заключений о повышенной вариабельности АД в течение суток в настоящее время находятся в стадии разработки. В качестве временных нормативов вариабельности (SD) для пациентов с АГ 1–2-й степени (АД 140–160/90–109 мм рт. ст.) в РКНПК сформированы (на основе оценки верхних пределов для нормотоников) следующие критические значения: для САД – 15/15 мм рт. ст. (день/ночь), для ДАД – 14/12 мм рт. ст. (день/ночь) [2]. Пациенты относятся к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы одного из четырех критических значений [2]. Показатель вариабельности АД особенно чувствителен к количеству успешных измерений за время мониторирования. В целом анализ показал, что для достаточно точного расчета всех показателей СМАД, включая вариабельность АД в ночные часы, необходимо не менее 56 измерений АД в течение суток [2]. На основании этого выработан критерий успешности мониторирования при анализе СМАД: при интервалах между измерениями 15 мин в дневные часы/30 мин в ночные часы процент неудачных измерений должен быть менее 30% [2]. Ряд исследователей считают, что необходимо не менее двух успешных измерений в течение каждого часа мониторирования АД. В последние годы интерес к суточной вариабельности АД опять вырос. Это связано с выходом результатов исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [9, 10]. Его результаты подтвердили важное значение вариабельности САД по данным СМАД как предиктора цереброваскулярных и коронарных событий [1]. Центральная роль исследования ASCOT в гипертензиологии обусловлена его масштабами. В исследовании ASCOT было две ветви – по снижению АД (ASCOT-BPLA – blood pressure lowering arm) и по снижению липидов (ASCOT-LLA – lipid lowering arm). В программу ASCOT-BPLA были включены 19 257 больных АГ. Помимо согласия участвовать в исследовании было три критерия включения в программу ASCOT-BPLA [9, 10]: АГ исходно с АД>160/100 мм рт. ст. без лечения или АД>140/90 мм рт. ст. на фоне лечения одним или большим количеством антигипертензивных препаратов, возраст старше 40 и младше 80 лет, наличие как минимум трех факторов риска развития сердечно-сосудистых событий. К этим факторам риска относились [2, 3]: гипертрофия миокарда ЛЖ, наличие патологических отклонений на электрокардиограмме (патологический зубец Q, блокада левой ножки пучка Гиса, изменения сегмента ST или зубца Т ишемического генеза), сахарный диабет (СД) типа 2 (не требующий инсулинотерапии), поражение периферических артерий, наличие цереброваскулярных событий в анамнезе (включая транзиторные ишемические атаки) не менее чем 3 мес назад, мужской пол, возраст старше 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, регулярное курение, отношение концентрации общего холестерина (ХС) к ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови больше 6, раннее (до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин) развитие ишемической болезни сердца у родственников 1-й линии. После выхода результатов исследования ASCOT резко увеличилось количество исследований, посвященных вариабельности АД. Очень важным является исследование P.Verdecchia и соавт. (2007 г.), целью которого было изучение влияния вариабельности АД в большой по численности когорте больных АГ на риск инсультов и инфарктов миокарда [11]. Авторы использовали регистр пациентов с АГ, которые на момент включения не получали антигипертензивных медикаментов, при этом уровень АД был 140 мм рт. ст. и выше для САД или 90 мм рт. ст. и выше для ДАД как минимум на 3 визитах. Пациентов с уже имеющимися сердечно-сосудистыми осложнениями, как и больных со вторичными формами АГ, не включали в данный регистр. Также исключали больных с полной блокадой правой или левой ножки пучка Гиса, синдромом Вольфа–Паркинсона–Вайта, мерцательной аритмией. Всего в регистр были включены 2649 больных, средний возраст которых составил 51 год, из них – 47% женщин, около 7% пациентов с СД [11]. Исходно, до лечения, всем пациентам выполнялось СМАД – частота измерений: каждые 15 мин как в дневные (10:00–20:00), так и в ночные часы (00:00–06:00). Вариабельность АД считали повышенной, если SD САД в дневные часы превышало 12,7 мм рт. ст., ДАД в дневные часы – 10,4 мм рт. ст., САД в ночные часы – 10,8 мм рт. ст. и ДАД в ночные часы – 8,9 мм рт. ст. [11]. За период наблюдения у пациентов с исходно (на момент включения в регистр) повышенной вариабельностью АД было выявлено достоверно большее количество как коронарных, так и цереброваскулярных событий (рис. 2). Данная закономерность распространялась на вариабельность как в дневные, так и в ночные часы. У больных с нормальной и повышенной вариабельностью АД частота коронарных событий (×100 человеко-лет) составила 0,72 vs 1,45 × 100 человеко-лет, 0,91 vs 0,29 × 100 человеко-лет, 0,62 vs 1,58 человеко-лет и 0,85 vs 1,32 × 100 человеко-лет для САД в дневные часы, ДАД в дневные часы, САД в ночные часы и ДАД в ночные часы соответственно (рис. 3). По данным мультивариантного анализа, риск коронарных событий был на 51% выше (р=0,024) у больных с повышенной вариабельностью САД в ночные часы по сравнению с пациентами с нормальной вариабельностью САД ночью. Частота цереброваскулярных событий у пациентов с нормальной и повышенной вариабельностью АД составляла 0,45 vs 1,10 × 100 человеко-лет, 0,66 vs 0,94 × 100 человеко-лет, 0,54 vs 1,01 × 100 человеко-лет, 0, 67 vs 0,90 × 100 человеко-лет для САД в дневные часы, ДАД в дневные часы, САД в ночные часы и ДАД в ночные часы соответственно (см. рис. 3) [11]. Таким образом, повышенная вариабельность САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы рассматривается в настоящее время как самостоятельный прогностически неблагоприятный фактор риска развития инсульта и инфаркта миокарда. Поэтому одной из задач антигипертензивной терапии (АГТ) на современном этапе следует рассматривать коррекцию повышенной вариабельности АД в течение суток. Согласно 4-й редакции Российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ (2010 г.) практически все приоритеты в лечении АГ отданы сейчас комбинированной АГТ [12]. С этой точки зрения огромный интерес представляют данные о влиянии разных рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов на вариабельность АД. Поэтому целью нашего исследования было изучение влияния фиксированной комбинации, содержащей «эталонный» b-блокатор бисопролол и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид (ГХТ) – препарат Лодоз, на вариабельность АД в течение суток. В исследование были включены 32 пациента 40–75 лет, средний возраст 51,3±2,1 года, 14 мужчин, 18 женщин с гипертонической болезнью II–III стадии, 1–2-й степени, не получавшие АГТ не менее 2 нед до включения в исследование. Избыточный вес или ожирение 1-й степени имели 24 пациента, 14 больных курили. АГ 1-й степени выявлена у 13 больных, АГ 2-й степени – у 19 пациентов. У всех обследованных наблюдалась систолодиастолическая АГ. До включения в исследование 43,8% больных ранее не получали предшествовавшего лечения по поводу АГ. Наиболее часто применяемыми антигипертензивными препаратами у остальных пациентов оказались эналаприл, верапамил и метопролол. Критерии исключения: наличие критериев деменции по данным шкалы MMSE (24 и менее баллов); клинически значимое заболевание сердца (в том числе кардиогенный шок, недавно перенесенный (менее 6 мес назад) инфаркт миокарда с осложнениями, атриовентрикулярная блокада 2 и 3-й степени без искусственного водителя ритма, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный и митральный стеноз, хроническая сердечная недостаточность); брадикардия; клинически значимое заболевание сосудов; клинически значимое заболевание эндокринной системы (в том числе СД типа 1 и 2 при уровне Hb A1с>7%); клинически значимое заболевание крови; клинически значимое заболевание печени (в том числе цирроз печени с асцитом); клинически значимое иммунологическое заболевание; клинически значимые нарушения обмена веществ; клинически значимые заболевания легких; бронхиальная астма; клинически значимые заболевания почек (в том числе почечная недостаточность тяжелой степени – клиренс креатинина менее 10 мл/мин, гемодиализ); двусторонний стеноз почечных артерий; психические заболевания и расстройства; клинически значимые неврологические заболевания (в том числе инсульт в анамнезе любой давности, транзиторная ишемическая атака в течение ближайших 6 мес); злокачественная опухоль в анамнезе за последние 5 лет; хирургическая операция в течение предыдущих 3 мес (за исключением стоматологических или косметических операций); злоупотребление какими-либо лекарственным средством; злоупотребление алкоголем; гиперкалиемия; индивидуальная непереносимость компонентов изучаемых препаратов; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; использование каких-либо других антигипертензивных лекарственных средств в ходе исследования. Допускается использование по потребности клофелина и/или каптоприла и/или нифедипина не чаще 1 раза в неделю; одновременный прием системных глюкокортикостероидов и других лекарственных средств, повышающих АД; применение каких-либо препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования в течение 12 нед до включения в исследование, на момент включения в него и до окончания исследования; прием препаратов, влияющих на когнитивные функции в течение менее 3 мес до начала исследования и на протяжении всего исследования; применение исследуемых препаратов в момент включения в исследование или в течение предшествующих 12 мес; наличие клинически значимых изменений лабораторных показателей, свидетельствующих о недиагностированном заболевании и требующих дополнительного обследования; разница скоростных показателей кровотока справа и слева более 15% от средних значений (по результатам транскраниальной допплерографии); беременность; лактация; отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству. При исходном обследовании проводили сбор анамнеза, полное клиническое обследование, включавшее рутинное измерение АД, оценивали соответствие пациента критериям включения/исключения, а также СМАД. Пациентам после обследования была назначена комбинация селективного b1-адреноблокатора бисопролола 2,5 мг и диуретика ГХТ 6,25 мг (препарат Лодоз, Никомед, Дания) по 1 таблетке 1 раз в сутки утром. При недостижении целевого АД (<140 и 90 мм рт. ст.) через 2 нед назначали фиксированную комбинацию бисопролола 5 мг и ГХТ 6,25 мг (Лодоз, Никомед, Дания). Длительность наблюдения составила 12 нед. В конце периода наблюдения повторяли все обследования. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Excel 97, Statistica 6.0 и SPSS 13.0 на компьютере IBM PC/AT-586. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал (ДИ). Гипотезу о равенстве средних оценивали по F-критерию (дисперсионный анализ). Попарную взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Корреляционную связь между выборками данных оценивали с уровнем значимости 95%. Для изучения распределения дискретных признаков в разных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности c2 по Пирсону и метод ранговых корреляций по Спирману. Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрические методы статистической обработки данных. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р<0,05. На фоне АГТ в течение 12 нед отмечено достоверное снижение показателей рутинного измерения АД и частоты сердечных сокращений – ЧСС (табл. 1). У пациентов, получавших Лодоз, целевые значения АД (<140/90 мм рт. ст) были отмечены у 32 (100%) человек, при этом АД 25 (78,1%) пациентов принимали Лодоз 2,5/6,25 мг/сут и 7 (21,9%) пациентов получали Лодоз 5/6,25 мг/сут. По данным СМАД выявлено достоверное снижение САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы (табл. 2). По данным СМАД на фоне 12 нед терапии целевых цифр среднесуточного АД (≤125/80 мм рт. ст.) по САД и ДАД достигли 22 (68,8%) пациента, среднесуточного САД – 27 (84,4%) больных, среднесуточного ДАД – 26 (81,3%) пациентов. Целевых цифр среднедневного АД (≤130/85 мм рт. ст.) по САД и ДАД достигли 24 (75%) пациента, среднедневного САД – 30 (93,8%) больных, среднедневного ДАД – 24 (75%) человека. Целевых цифр средненочного АД (≤120/70 мм рт. ст.) по САД и ДАД достигли 20 (62,5%) пациентов, средненочного САД – 27 (84,4%), средненочного ДАД – 23 (71,9%) пациента. По данным СМАД на фоне терапии в течение 12 нед в группе Лодоза отмечено достоверное снижение показателей ЧСС (табл. 3). На фоне 12 нед терапии достоверно улучшились показатели вариабельности САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы (табл. 4). По данным СМАД до лечения норму вариабельности (НВ) дневного САД (≤15 мм рт. ст.) имели 14 (43,8%) больных, НВ дневного ДАД (≤14 мм рт. ст.) – 27 (84,4%) пациентов, НВ ночного САД (≤15 мм рт. ст.) – 23 (71,9%) человека и НВ ночного ДАД (≤12 мм рт. ст.) – 26 (81,3%) больных. На фоне 12 нед терапии НВ дневного САД достигли 26 (81,2%) больных, НВ дневного ДАД – 31 (96,9%) пациент, НВ ночного САД – 29 (90,6%) больных и НВ ночного ДАД – 30 (93,7%) больных. Выявленные изменения числа больных, имеющих нормальную вариабельность АД, в группе Лодоза были достоверными (р<0,05) для дневного САД и ДАД, ночного САД. Следовательно, фиксированная комбинация Лодоз эффективно снижает как уровень, так и вариабельность САД и ДАД в дневные и ночные часы. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что комбинация b-блокатора и диуретика снижает вариабельность АД в течение суток. В то же время в цитируемом ранее исследовании ASCOT комбинация b-блокатора (атенолол) и диуретика (бендрофлуметиазид) не только не уменьшала, но даже увеличивала вариабельность АД по данным СМАД [13]. Вариабельность АД в течение суток и влияние на нее двух комбинаций антигипертензивных препаратов (амлодипин/периндоприл и атенолол/тиазидный диуретик) в исследовании ASCOT оценивали по данным СМАД. С этой целью в 4 центрах пациентам проводили СМАД – ABPM-substudy. Всего в ABPM-substudy участвовали 1905 больных, которым было выполнено от 1 до 10 СМАД за время их участия в исследовании, т.е. в среднем 3,25. У этих 1905 больных за период наблюдения зафиксировано 157 сердечно-сосудистых событий (инсульт или инфаркт миокарда). Исходные характеристики пациентов, включенных в ABPM-substydy, достоверно не различались между группами амлодипина/периндоприла и атенолола/тиазидного диуретика. За дневные часы был принят период 09:00–21:00, за ночные – 01:00–06:00. В одном из 4 центров, где проводили СМАД, пациентам также было выполнено СМАД в течение 6 мес до рандомизации (78 больных в группе атенолола/тиазидного диуретика и 80 больных в группе амлодипина/периндоприла). Средние значения СV дневного САД после рандомизации достоверно увеличились в группе атенолола/тиазидного диуретика (7,66 до рандомизации и 8,74 после рандомизации, p<0,0001), тогда как в группе амлодипина/периндоприла подобных изменений не обнаружено (8,25 до рандомизации vs 8,45 после рандомизации, p=0,49). Анализ всех данных ABPM-substudy показывает, что вариабельность САД и ДАД в дневные часы была достоверно меньше в группе амлодипина/периндоприла по сравнению с группой атенолола/тиазидного диуретика. Сходные данные получены и в отношении вариабельности САД и ДАД в ночные часы [13]. Такое разноплановое влияние двух комбинаций (бисопролол/ГХТ и атенолол/бендрофлуметиазид) на вариабельность АД в течение суток, по-видимому, обусловлено различиями в фармакокинетических свойствах b-блокаторов, входящих в их состав. Так, степень селективности бисопролола в отношении b1-рецепторов намного превосходит таковую у атенолола [14]. Кроме того, большой период полувыведения бисопролола обеспечивает ему длительное и плавное антигипертензивное действие на протяжении 24 ч при однократном приеме в сутки и, следовательно, снижение колебаний АД в течение суток. В то же время атенолол обладает коротким периодом полувыведения, поэтому назначается 2 раза в сутки, перепады его концентрации в крови приводят к колебаниям АД на фоне приема данного препарата [14]. Таким образом, вариабельность АД в дневные и ночные часы – второй после уровня АД прогностически значимый и независимый фактор риска развития инсульта и инфаркта миокарда при АГ, в том числе и у пациентов, получающих медикаментозное лечение. АГТ препаратом Лодоз способна не только снизить уровень АД, но и уменьшить его вариабельность в течение суток. Данный эффект не является класс-специфичным. Более широкое использование препарата Лодоз в клинической практике, прежде всего в качестве АГТ 1-й линии, позволит повысить эффективность лечения АГ и, следовательно, будет надежным залогом успешной профилактики инсульта и инфаркта миокарда.

References

  1. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E et al. Prognostic significance of visit - to - visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet 2010; 375: 895–905.
  2. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Под ред. Г.Г.Арабидзе и О.Ю.Атькова. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (Методические вопросы). М., 2005.
  3. Parati G, Pomidossi G, Albini F et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target organ damage in hypertension. J Hypertens 1987; 5: 93–8.
  4. Palatini P, Penzo M, Racioppa A et al. Clinical relevance of night - time blood pressure and of daytime blood pressure variability. Arch Intern Med 1992; 152: 1855–60.
  5. Frattola A, Parati G, Cuspidi C et al. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. J Hypertens 1993; 11: 1133–7.
  6. Kikuya M, Hozawa A, Ohokubo T et al. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama Study. Hypertension 2000; 36: 901–6.
  7. Sander D, Kukla C, Klingelhofer J. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid aterosclerosis: a 3 year follow - up study. Circulation 2000; 102: 1536–41.
  8. Verdecchia P, Borgioni C, Ciucci A et al. Prognostic significance of blood pressure variability in essential hypertension. Blood Press Monit 1996; 1: 3–11.
  9. Sever P.S., Dahlof B, Poulter N.R. et al. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo – Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertens 2001; 6: 1139–47.
  10. Dahlof B, Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentral randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
  11. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R et al. Impact of Blood Pressure Variability on Cardiac and Cerebrovascular Complications in Hypertension. AJH 2007; 20: 154–61.
  12. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; 3: 5–26.
  13. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E et al. ASCOT-BPLA and MRC Trial Investigators. Effects of beta - blockers and calcium - channel blockers on within individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurology 2010; 9: 469–80.
  14. Клиническая фармакология. 4-е изд. Под ред. В.Г.Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 392–5.

Statistics

Views

Abstract - 176

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies