Organ-protective effect of fixed-dose combination antihypertensive therapy with eprosartan and hydrochlorothiazide for subclinical and clinical target organ damage in hypertensive patients

Full Text

Abstract

Aim: to evaluate the efficiency of starting fixed-dose combination therapy with eprosartan and hydrochlorothiazide on the clinical and subclinical parameters of target organ damage in patients with hypertensive disease (HD) irrespective of baseline blood pressure (BP) and cardiovascular risk. Subjects and methods. The study consisted of two parallel substudies. Substudy 1 that screened 3536 workers from industrial enterprises identified 395 (13%) hypertensive patients. Among them, there were 50 (12,7%) untreated patients with HD who had three-component target organ damages: left ventricular hypertrophy, hypertensive nephropathy, peripheral artery lesion. Sixty (15,2%) untreated patients with Stage 1 HD without clinical signs of organ changes were recorded among the same cohort in Substudy 2. In both substudies, Group 1 received a fixed-dose combination of eprosartan mesylate 600 mg once daily and hydrochlorothiazide 12,5 once daily regardless of baseline BP at the onset of the study. Group 2 had monotherapy with enalapril and/or its combination with hydrochlorothiazide depending on the degree of BP elevation and the group of a cardiovascular risk. Results. Starting fixed-dose combination antihypertensive therapy (eprosartan + hydrochlorothiazide) irrespective of baseline BP and cardiovascular risk versus monotherapy with enalapril and/or its free combination with hydrochlorothiazide, which was used in terms of BP level and cardiovascular risk ensured a more significant regression of both clinical and subclinical target organ damages during 6-month therapy according to the changes in left ventricular mass (LVM), LVM index, and tissue inhibitor of type 1 matrix metalloproteinases, microalbuminuria and glomerular filtration rate, intima-media complex thickness during carotid Doppler ultrasound study, and pulse wave velocity in different segments, as evidenced by volumetric sphygmoplethysmography. Conclusions. The use of a fixed-dose combination of eprosartan and hydrochlorothiazide in untreated patients of able-bodied age regardless of baseline BP and cardiovascular risk ensures the regression of target organ damages and the prevention of their development in the absence of organ changes.

Full Text

Введение Впервые термин «субклиническое поражение органов-мишеней» (ПОМ) у больных артериальной гипертензией (АГ) появился в рекомендациях по лечению АГ, подготовленных совместно Европейским обществом по АГ (ESH) и Европейским обществом кардиологов (ESC) в 2007 г. [1]. Субклиническое поражение артерий было представлено увеличением скорости пульсовой волны в каротидно-феморальном сегменте (PWVcf) более 12 м/с, поражение почек – микроальбуминурией (МАУ) при скорости экскреции альбумина с мочой за сутки более 30 мкг/мин. В последнее время ряд авторов для оценки субклинического поражения артерий предлагают использовать и другие скоростные характеристики тока крови: скорость пульсовой волны (PWV) в аорте [2], амбулаторный индекс артериальной жесткости [3], PWV в плечелодыжечном сегменте [4], офисное пульсовое артериальное давление (ПАД) [5] – показатели, которые тесно коррелируют с последующим развитием органных нарушений и риском сердечно-сосудистых событий. Данные экспериментальных исследований демонстрируют участие матриксных металлопротеиназ (MMР) и их ингибиторов в регуляции сердечно-сосудистых процессов у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) [6, 7]. По данным литературы, как в экспериментальных работах, так и в клинических исследованиях было показано, что у пациентов с АГ уровень тканевого ингибитора ММР 1-го типа (TIMP-1) достоверно выше, а уровень MMP-9 ниже, чем у больных без АГ [8]. Изучение механизмов миокардиального фиброза у больных АГ без гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) позволяет предполагать, что уровень параметров коллагенолиза может выступать в качестве потенциального маркера неинвазивной диагностики фиброза на более ранней субклинической стадии [9, 10]. Соответственно, при подтверждении данной гипотезы необходимо проведение исследований, в которых будет осуществляться тестирование антигипертензивной терапии (АГТ), в том числе комбинированных препаратов, в плане влияния на маркеры фиброза, связанные с изменением соотношения ММPs и их ингибиторов, для обеспечения максимально ранней первичной профилактики ПОМ среди больных ГБ. Одной из ведущих причин отсутствия контроля за АД в реальной клинической практике является наряду с низким комплаенсом больных инертность врача в достижении целевого уровня АД и динамическом наблюдении за больным с целью оценки коррекции клинического ПОМ [11–14]. В пересмотре Рекомендаций ESC (2007 г.) на основании принципов доказательной медицины определено назначение комбинированной АГТ всем больным высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (ССР), прежде всего с клиническими признаками ПОМ, независимо от исходного уровня АД. Более того, по данным Российского регистра по АГ, в 2008 г. у каждого 4–5-го гипертоника в зависимости от степени повышения АД в дебюте регистрировалось более частое ПОМ, что значительно увеличивало риск сердечно-сосудистых событий. Данные о влиянии комбинированной АГТ со старта (независимо от исходного уровня АД) на коррекцию субклинического и клинического ПОМ в сравнении с тактикой, учитывающей степень повышения АД при назначении антигипертензивного лечения и допускающей старт с монотерапии, недостаточны, что и определяет актуальность проведенного исследования. Цель исследования: оценка влияния фиксированной комбинированной АГТ эпросартаном и гидрохлоротиазидом (ГХТ) со старта на клинические и субклинические показатели ПОМ у больных ГБ независимо от исходного уровня АД и ССР. Материалы и методы Исследование представляет два параллельных субисследования. В первом из них при скрининге среди 3536 рабочих промышленного предприятия г. Перми выявлены 13,0% (395 человек) больных ГБ. Среди них зарегистрированы 12,7% (50 человек) нелеченых больных ГБ, имеющих трехкомпонентное ПОМ: ГЛЖ, гипертоническую нефропатию, поражение периферических артерий. Мужчины составили 66,0% (33 человека), женщины – 34,0% (17 человек). Средний возраст больных ГБ составил 52,0±5,2, мужчин – 52,9±5,7, женщин – 50,4±3,4 года. Среднее офисное исходное систолическое АД (САД) у обследованных пациентов составило 168,5±11,3, диастолическое АД (ДАД) – 80,3±7,4, ПАД – 80,3±7,4 мм рт. ст. Оценка клинического поражения сердца проводилась по данным эхокардиографии с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.Devereux, N.Reichek (1977, 1985 гг.). ИММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Площадь поверхности тела определяли по формуле D.Dubois (1975 г.). Критериями ГЛЖ, согласно Рекомендациям ESC, считали ИММЛЖ>125 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 для женщин [15]. Для оценки клинического поражения почек определяли уровень креатинина сыворотки крови, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD. Оценка клинического поражения артерий осуществлялась по данным допплеровского сканирования сонных артерий с определением толщины комплекса интима–медиа (ТИМ) на сонных артериях и/или наличия атеросклеротических бляшек с использованием аппарата SonoAse 8000 SE (Medison, Южная Корея). Методом простой рандомизации больные были разделены на две группы в зависимости от выбора и тактики АГТ с учетом критериев включения и исключения. 1-ю группу больных составили 24 пациента, которые получали фиксированную комбинацию (эпросартана мезилат 600 мг и ГХТ 12,5 мг) в один прием независимо от уровня АД. Во 2-й группе (23 пациента) АГТ назначалась в зависимости от уровня АД: при 1-й степени повышения АД использовалась монотерапия эналаприлом в средней дозе 13,0±4,7 мг, а при 2 и 3-й степени повышения – комбинированная нефиксированная комбинация эналаприла в средней дозе 20,0±8,7 мг, ГХТ в средней дозе 18,8±6,3 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД через 4 нед в обеих группах к АГТ добавляли амлодипин. Длительность наблюдения и терапии составила 6 мес. Во втором субисследовании среди той же когорты работающих гипертоников на промышленном предприятии г. Перми были зарегистрированы 15,2% (60 человек) нелеченых больных ГБ I стадии без клинических признаков органных изменений, у которых было выявлено субклиническое ПОМ, а именно: МАУ как начальное проявление гипертонической нефропатии, поражение периферических артерий, характеризующееся изменением проводящей и демпфирующей функций артериальной стенки, изменение в системе экстрацеллюлярного коллагенового матрикса миокарда как ранний субклинический маркер поражения ЛЖ сердца и почек. Мужчины составили 66,7% (40 человек), женщины – 33,3% (20 человек). Средний возраст больных – 43,7±5,9 года. Средний стаж гипертонии – 1,9±1,1 года. Среднее офисное исходное САД у обследованных пациентов составило 146,5±10,3, ДАД – 80,5±4,8, ПАД – 72,6±6,1 мм рт. ст. Для оценки субклинического поражения почек определяли уровень МАУ по скорости экскреции альбумина с мочой за сутки иммунохимическим методом с помощью системы «HemoCue R Альбумин Мочи 201» (Швеция) и рассчитывали СКФ по формуле MDRD. Критерием субклинического поражения почек считали МАУ в пределах 20–200 мкг/мин. Оценка субклинического поражения артерий осуществлялась по данным объемной сфигмоплетизмографии на приборе VaSera VS-1000 (Fucuda Denshi, Япония). При проведении объемной сфигмоплетизмографии определялись скорость распространения пульсовой волны справа и слева (R-PWV, L-PWV), PWVcf, сердечно-лодыжечно-сосудистый индекс (CAVI1), показатели центральной гемодинамики (PWV аорты, C-PWV – сонной артерии), индекс аугментации (R-AI – показатель плечевой плетизмограммы, C-AI – показатель сфигмограммы на сонной артерии), лодыжечно-плечевой индекс давления справа и слева (R-АВI, L-АВI). Для оценки состояния экстрацеллюлярного коллагенового матрикса ЛЖ и почек у всех пациентов определяли уровень С-концевого телопептида проколлагена 1-го типа (СIТР-1) методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы Nordic Bioscience Diagnostics (Дания), а также уровень ТIMP-1 методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы Bio Source EUROPE S.A. (Бельгия) на анализаторе Stat Fax 303 Plus (Awareness Technology, США). Критериями субклинического поражения считали TIMP-1 более 138 нг/мл при отсутствии ГЛЖ и МАУ. Методом простой рандомизации больные были разделены на две группы в зависимости от выбора и тактики АГТ с учетом критериев включения и исключения. 1-я группа (n=30) получала фиксированную комбинацию эпросартана мезилат и ГХТ (эпросартана мезилат 600 мг + ГХТ 12,5 мг) в один прием независимо от уровня АД и группы риска сердечно-сосудистых осложнений со старта. Во 2-й группе (n=30) АГТ назначалась в зависимости от уровня АД и группы риска сердечно-сосудистых осложнений: при 1-й степени повышения АД и/или 1 и 2-м ССР использовалась монотерапия эналаприлом в средней дозе 13,0±4,7 мг, а при 2 и 3-й степени повышения и/или 3-м риске – нефиксированная комбинация эналаприла в средней дозе 16,4,0±3,2 мг, ГХТ в средней дозе 12,8±6,3 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД через 4 нед в обеих группах к АГТ добавляли амлодипин. Длительность терапии составила 6 мес. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи программы Statistica 6.0. В первом субисследовании для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение (M) ± стандартное отклонение (SD) и 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (число обследованных), частота проявления признака и 95% ДИ. Во втором субисследовании для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение M±SD, медианы и нижнего, и верхнего квартилей. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (число обследованных), частота проявления признака в процентах. Анализ вида распределения в 1 и 2-м субисследованиях был осуществлен с использованием критерия Колмогорова–Смирнова. Для ряда данных гипотеза о нормальности была отвергнута. Для статистического анализа использовали непараметрические методы при ненормальном распределении данных, при нормальном распределении – параметрические методы. При р<0,05 различия считали статистически достоверными. Результаты Клинико-анамнестическая характеристика больных по группам в первом субисследовании представлена в табл. 1. При включении больных в первое субисследование достоверных различий между группами по возрасту, полу, исходному уровню САД, ДАД и ПАД, показателям, определяющим ГЛЖ и поражение артерий, не было выявлено. Группы не отличались также по ССР, сопутствующей патологии и терапии. В ходе 6-месячной терапии в двух группах отмечалось снижение АД. В 1-й группе САД снижалось в среднем на 25,7±4,5%, во 2-й – на 26,2±4,2% (p=0,696), ДАД в 1-й группе достоверно снижалось на 8,0±6,6%, во 2-й – на 6,1±1,5% (р=0,185). ПАД снижалось одинаково в двух группах на фоне лечения без достоверных различий (р=0,081). В 1-й группе через 4 нед 83,3% больных достигли целевого уровня САД, во 2-й – 60,8% (р=0,641). Целевого уровня ДАД достигли 79,2% больных 1-й группы и 69,6% 2-й группы (р=0,946). В конце периода наблюдения целевого уровня САД достигли 75,0% 1-й группы и 47,8% 2-й группы (р=0,484); ДАД достигли в 1-й группе 75,0%, во 2-й – 43,5% больных (р=0,381). Во 2-й группе монотерапию эналаприлом на старте получали 34,8%, в конце исследования – только 13,0% пациентов (p=0,306). Три и более антигипертензивных препаратов в конце исследования в 1-й группе принимали 62,5%, во 2-й – 73,9% больных (p=0,892). На фоне терапии у пациентов 1-й группы снижение ММЛЖ отмечалось на 27,8±5,2% (95% ДИ=280,03–330,31 исходно; 95% ДИ=202,35–238,37 после лечения; р<0,0001), во 2-й группе на 24,8±4,7% (95% ДИ=277,1–344,9 исходно; 95% ДИ=214,2–253,5 после лечения; р<0,0001) соответственно (p=0,044). ИММЛЖ достоверно снижался в обеих группах, более выражено в 1-й: на 12,7±3,9% (95% ДИ=140,5–158,1 исходно, 95% ДИ=123,6–139,9 после лечения; р<0,05) и 10,1±3,1% (95% ДИ=141,8–174,0 исходно, 95% ДИ=128,9–140,4 после лечения; р<0,05) соответственно (p=0,015). Уровень креатинина в сыворотке крови достоверно уменьшился в обеих группах на фоне лечения в диапазоне нормальных значений: в 1-й группе на 19,5±9,8% (95% ДИ=0,097–0,108 исходно, 95% ДИ=0,078–0,084 после лечения; р<0,0001), во 2-й группе на 17,6±10,1% (95% ДИ=0,089–0,107 исходно, 95% ДИ=0,073–0,087 после лечения; р<0,05); p=0,516. Отмечено достоверно большее увеличение СКФ в ходе 6-месячной терапии в 1-й группе (95% ДИ=51,64–57,68 исходно; 95% ДИ=61,27–67,19 после лечения; р<0,001), чем во 2-й (95% ДИ=56,33–60,31 исходно; 95% ДИ=62,24–69,93 после лечения; р=0,002): 15,7±7,1 против 9,5±6,2% соответственно (р=0,003). Снижение показателей ТИМ сонной артерии слева составило в 1-й группе 11,1±3,4% (95% ДИ=0,98–1,10 исходно; 95% ДИ=0,89–0,96 после лечения; р=0,008), во 2-й группе 10,8±2,9% (95% ДИ=0,95–1,09 исходно; 95% ДИ=0,88–0,94 после лечения; р<0,05) без достоверных различий (р=0,747); уменьшение ТИМ сонной артерии справа – 11,0±3,8% (95% ДИ=1,03–1,15 исходно; 95% ДИ=0,94–1,00 после лечения; р<0,01) в 1-й и 10,3±4,2% (95% ДИ=1,01–1,12 исходно; 95% ДИ=0,92–1,00 после лечения; р<0,05) во 2-й группе без достоверных различий (р=0,552). Сформированные во втором субисследовании группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, стажу ГБ, факторам риска АГ, показателям, отражающим состояние органов-мишеней, ССР, исходному уровню САД, ДАД, ПАД (табл. 2). Между группами не было выявлено достоверных различий по коморбидной патологии и сопутствующей терапии. В процессе 6-месячной терапии целевого уровня САД в 1-й группе достигли 86,7% (26 человек), ДАД – 80,0% (24 пациента); во 2-й группе достигли целевого уровня САД 66,7% (20 больных), ДАД – 60,0% (18 человек); для САД p=0,638; для ДАД p=0,610. Достоверных различий по степени снижения уровня офисного САД и ДАД, а также ПАД в группах не выявлено. Во 2-й группе монотерапию эналаприлом на старте получали 56,7% (17 больных), в конце исследования – 26,7% (8 пациентов). Три и более антигипертензивных препаратов в конце исследования в 1-й группе принимали 20,0% (6 пациентов), во 2-й – 26,7% (8 больных); p=0,854. На фоне 6-месячного лечения выявлена достоверная положительная динамика показателей, отражающих степень функционального ремоделирования артериальной стенки. PWVcf у пациентов 1-й группы на фоне терапии снизилась на 5,3±3,7%, во 2-й группе – на 3,5±1,9% соответственно (p=0,021). Отмечалось достоверно более выраженное снижение R-PWV в 1-й группе – на 8,1±5,7%, чем во 2-й – на 5,5±3,8% (p=0,042). Снижение L-PWV на фоне терапии в 1-й группе составило 6,3±4,1%, что достоверно выше, чем во 2-й: 4,2±3,4% (p=0,035). Индекс CAVI1 в 1-й группе снизился на 9,0±3,8%, во 2-й – на 6,7±2,1% (p=0,005). PWV аорты у пациентов 1-й группы снизилась на 8,5±5,2%, во 2-й – на 5,7±4,9% (p=0,036). Динамика С-PWV в группах достоверно не отличалась: 5,2±4,9% в 1-й и 4,6±3,9% во 2-й группе (p=0,602). При сравнительном анализе между группами динамики средних значений лодыжечно-плечевого индекса справа и слева, индексов аугментации R-AI и C-AI достоверных различий не было выявлено. В ходе лечения у пациентов 1-й группы отмечено положительное влияние на функциональное состояние почек: наблюдалось снижение скорости экскреции альбумина с мочой за сутки на 9,5±7,4%, что достоверно выше, чем во 2-й группе, где данный показатель увеличился на 3,3±2,7% (p<0,001). Кроме того, отмечено увеличение СКФ на фоне лечения в 1-й группе на 10,0±5,8%, у пациентов 2-й группы – лишь на 2,8±2,1% (p<0,001). У больных ГБ с изменениями структуры экстрацеллюлярного коллагенового матрикса без признаков ГЛЖ в ходе лечения отмечено достоверно большее снижение TIMP-1 в 1-й группе, чем во 2-й: 14,3±11,0% против 8,0±7,2% соответственно (p=0,011). Наблюдался незначительный рост CITP в обеих группах без достоверных различий: в 1-й на 1,7±1,4%, во 2-й – на 1,5±1,3% (p=0,569). В показателях динамики TIMP-1 и офисного САД отмечена достоверная прямая зависимость сильной степени (r=0,63, p=0,006). Между TIMP-1 и ПАД отмечена достоверная обратная зависимость средней степени (r=0,57, p=0,04). В течение 6 мес терапии отмены изучаемых препаратов из-за побочных эффектов в обоих субисследованиях не потребовалось. Во 2-й группе второго субисследования у 16,7% больных при назначении комбинированной терапии эналаприла и ГХТ со старта были отмечены эпизоды головокружения, связанные с избыточным снижением САД, что потребовало уменьшения дозы эналаприла. Обсуждение Более выраженный органопротективный эффект фиксированной комбинации эпросартана и ГХТ как при субклиническом, так и при клиническом ПОМ в сравнении с монотерапией эналаприлом и/или нефиксированной комбинацией эналаприла с ГХТ при отсутствии достоверных различий в достижении целевого уровня АД в течение 6 мес может быть представлен следующими аргументами. Во-первых, выбор инициирующей АГТ в нашем исследовании различен между группами: в 1-й группе комбинированная терапия назначалась со старта независимо от уровня АД, во 2-й группе при 1-й степени повышения АД лечение ГБ начиналось с монотерапии. Следовательно, более медленное достижение целевого уровня АД во 2-й группе по сравнению с 1-й могло обеспечить более медленный регресс ПОМ. Так, в исследовании J.Pool и соавт. комбинированная терапия валсартаном и ГХТ со старта независимо от исходного уровня САД в сравнении с монотерапией каждым препаратом, представленным в комбинации, приводила к достоверно более частому достижению целевого уровня АД [16]. Аналогичные данные были получены при использовании комбинированной терапии валсартаном с амлодипином [17]. Однако в другом исследовании комбинация амлодипина с беназеприлом в сравнении с монотерапией амлодипином, назначаемая со старта в течение 8 нед, не показала достоверных различий в контроле уровня АД: (56,0% против 4,2%; p=0,32) [18]. В исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) было найдено, что более медленное достижение целевого уровня АД в течение 6 мес, а не через 4 нед, приводит не только к увеличению риска развития сердечно-сосудистых событий и даже общей смертности, но и снижает профилактический эффект антигипертензивного лечения в плане развития терминальной стадии ПОМ [19, 20]. Во-вторых, в 1-й группе для лечения ГБ и коррекции пораженных органов-мишеней использовалась фиксированная антигипертензивная комбинация эпросартана и ГХТ, а во 2-й группе – свободная комбинация эналаприла и ГХТ. В связи с этим имеют значение известные данные, что фиксированные комбинации антигипертензивных средств обеспечивают более длительный стабильный контроль АД за счет улучшения приверженности лечению, что приводит к снижению риска сердечно-сосудистых событий [21, 22]. Поэтому в рекомендациях ESC (2007 г.) для лечения больных АГ предпочтение отдается фиксированным комбинациям. В-третьих, вероятно, имеющийся у эналаприла эффект первой дозы мог приводить к развитию эпизодов гипотензии у 16,7% больных в исследовании, что проявлялось гипоперфузией органов-мишеней и снижало его органопротективные свойства. Есть данные о том, что при назначении эналаприла в дозе от 5 до 20 мг пожилым больным ГБ был получен выраженный эффект первой дозы со снижением САД в вертикальном положении более чем на 15 мм рт. ст., ДАД – более чем на 12 мм рт. ст. [23]. При назначении эпросартана, в отличие от эналаприла и других блокаторовов рецепторов ангиотензина II (БРА), исключается избыточное снижение АД за счет его обратимого связывания с ангиотензиновыми рецепторами, что предупреждает развитие эпизодов артериальной гипотензии и связанных с ними ишемических событий [24]. В-четвертых, есть данные о том, что регресс ПОМ, в частности ГЛЖ, более выражен при назначении БРА, чем при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В нашем исследовании в 1-й группе применялся БРА эпросартан в фиксированной комбинации с ГХТ, во 2-й группе – ИАПФ эналаприл в свободной комбинации с тиазидным диуретиком при отсутствии достоверных различий между группами в назначении трехкомпонентной АГТ. Так, в субанализе исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) было продемонстрировано, что у больных с хорошим контролем АД рамиприл в дозе 2,5 мг/сут не только не обеспечил снижение ММЛЖ, а даже в сравнении с плацебо (3,98±2,08 г/м2) привел к ее увеличению (4,16±1,86 г/м2). Дальнейший анализ показал, что только при увеличении дозы рамиприла до 10 мг/сут наблюдался умеренный кардиопротективный эффект в сравнении с плацебо [25]. В исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial) при прямом сравнении БРА с ИАПФ были получены данные о том, что телмисартан реализует больший эффект влияния на регресс ГЛЖ, чем рамиприл у больных высокого ССР, но эти результаты представлены лишь как тенденция без достоверных различий (отношение шансов – 0,92; 95% ДИ=0,83–1,01; p=0,07) [26]. В субанализе исследования LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in Hypertension) лозартан в сравнении с атенололом у больных ГБ в сочетании с ГЛЖ обеспечил достоверно больший ее регресс с высокой достоверностью (p<0,001) [27]. В то же время в одном из последних обзоров по оценке влияния разных классов антигипертензивных препаратов на регресс ГЛЖ у больных ГБ было продемонстрировано, что как БРА, так и ИАПФ (а не b-адреноблокаторы) имеют дополнительные преимущества в сравнении с другими группами, поскольку в большей степени тормозят развитие миокардиального фиброза [28]. Следовательно, для более строгой аргументации преимуществ БРА над ИАПФ в регрессе ПОМ у больных ГБ требуется проведение новых крупных рандомизированных исследований их прямого сравнения в этом аспекте. В выполненном исследовании TIMP-1 представлен как маркер раннего поражения сердца и почек у больных ГБ при нормальном ИММЛЖ и отсутствии МАУ, характеризующегося изменением экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) с формированием в нем фиброза. По данным многих исследователей, ТIMP-1 является маркером изменения коллагенового матрикса не только почек и сердца, но и артерий [29–31] и может рассматриваться как универсальный маркер фиброза в ЭЦМ разных органов и систем [32]. Более того, есть мнение, что MMPs у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует рассматривать в качестве потенциальной мишени для терапевтического воздействия [33]. Это мнение сформировано на основании ряда исследований, в которых было выявлено, что показатели системы коллагенолиза являются предикторами риска развития сердечно-сосудистых событий у больных с заболеваниями системы кровообращения. В работе D.Kelly и соавт. было найдено, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, повышение уровня всех типов TIMP в значительной мере увеличивает риск развития сердечно-сосудистых катастроф. При увеличении TIMP-1 риск сердечно-сосудистых осложнений возрастал на 39% [34]. Влияние разных классов антигипертензивных препаратов на систему коллагенолиза у больных ГБ изучено недостаточно [35, 36]. Увеличение TIMP-1 и снижение уровней MMPs были продемонстрированы в одном из субанализов исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) на фоне применения ИАПФ и антагониста кальция у больных АГ высокого ССР без достоверных различий между разными классами препаратов [37]. Влияние ИАПФ на MMP-9 было представлено в работе D.Yamamoto и S.Takai [38]. Есть экспериментальные данные о том, что БРА способны подавлять активность MMPs в ЭЦМ артерий, обеспечивая вазопротективный и антиатеросклеротический эффекты у мышей [39]. Прямое сравнение ИАПФ и БРА по влиянию на показатели фиброза было продемонстрировано лишь в одной работе [40]. Применение кандесартана в дозе 8 мг/сут и лизиноприла в дозе 10 мг/сут у 33 больных ГБ I стадии не показало достоверных различий по динамике TIMP-1 и MMP-9 между ИАПФ и БРА, но оба препарата позитивно влияли на показатели коллагенолиза. Нами было показано, что изменения в системе коллагенолиза начинаются раньше, чем выявляется нарушение фильтрационной функции почек и ГЛЖ у больных ГБ. В литературе есть данные о том, что уровень TIMP-1 у больных ГБ с ГЛЖ в 5,81 раза выше, чем у пациентов без перестройки сердечно-сосудистой системы. Следовательно, увеличение данного маркера начинается раньше, чем регистрируется ГЛЖ [41]. Более выраженные органопротективные свойства эпросартана в сравнении с эналаприлом, подтвержденные в исследовании, вероятно, реализуются еще и за счет его особых фармакологических свойств. Дополнительный симпатолитический эффект эпросартана обеспечивает снижение уровня катехоламинов плазмы, увеличенный выброс которых поддерживает высокий уровень АД [42]. Превосходство эпросартана в сравнении с эналаприлом в плане органопротективного действия, возможно, связано и с его плейотропными эффектами, такими как уменьшение оксидативного стресса [43], подавление воспалительного ответа в сосудистой стенке, антитромбоцитарное действие [44] и др. Выводы Инициация АГТ в виде фиксированной комбинации эпросартана и ГХТ у нелеченых больных ГБ как при субклиническом, так и клиническом ПОМ, независимо от исходного уровня АД и ССР, обеспечила более выраженный органопротективный эффект, нежели монотерапия эналаприлом и/или его комбинация с ГХТ в зависимости от степени АГ и уровня ССР при отсутствии достоверных различий между группами в достижении целевого уровня АД.
×

References

  1. Mancia G, Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertension 2007; 25: 1105–87.
  2. Cotter J, Oliveira P, Cunha P, Polónia J. Different patterns of one - year evolution of microalbuminuria in hypertensive patients treated with different inhibitors of the renin - angiotensin system. Rev Port Cardiol 2008; 27 (11): 1395–404.
  3. Brouwers F.P., Asselbergs F.W., Hillege H.L. et al. Long - term effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria: Ten years of follow - up of Prevention of Renal and Vascular End - stage Disease Intervention Trial (PREVEND IT). Am Heart J 2011; 161 (6): 1171–8.
  4. Ari E, Kaya Y, Demir H et al. Oxidative DNA damage correlates with carotid artery atherosclerosis in hemodialysis patients. Hemodial Int 2011; 15 (4): 453–9.
  5. Dormán G, Cseh S, Hajdú I et al. Matrix metalloproteinase inhibitors: a critical appraisal of design principles and proposed therapeutic utility. Drugs 2010; 70 (8): 949–64.
  6. Bauvois B. New facets of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 as cell surface transducers: Outside - in signaling and relationship to tumor progression. Biochim Biophys Acta 2012; 1825 (1): 29–36.
  7. Romi F, Helgeland G, Gilhus N.E. Serum Levels of Matrix Metalloproteinases: Implications in Clinical Neurology. Eur Neurol 2012; 67 (2): 121–8.
  8. Saglam F, Celik A, Tayfur D et al. Decrease in cell proliferation by an matrix metalloproteinase inhibitor, doxycycline, in a model of immune - complex nephritis. Nephrology (Carlton) 2010; 15 (5): 560–7.
  9. Chung A.W., Yang H.H., Kim J.M. et al. Upregulation of matrix metalloproteinase-2 in the arterial vasculature contributes to stiffening and vasomotor dysfunction in patients with chronic kidney disease. Circulation 2009; 120 (9): 792–801.
  10. Fang J.H., Zhou H.C., Zeng C et al. MicroRNA-29b suppresses tumor angiogenesis, invasion, and metastasis by regulating matrix metalloproteinase 2 expression. Hepatology 2011; 54 (5): 1729–40.
  11. Lantelme P. Blood pressure control: time for action. Arch Cardiovasc Dis 2009; 102 (6–7): 465–7.
  12. Bramlage P, Hasford J. Blood pressure reduction, persistence and costs in the evaluation of antihypertensive drug treatment – a review. Cardiovasc Diabetol 2009; 27: 8–18.
  13. Erdine S. Compliance with the treatment of hypertension: the potential of combination therapy. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010; 12 (1): 40–6.
  14. Nicodème R, Albessard A, Amar J et al. Poor blood pressure control in general practice: in search of explanations. Arch Cardiovasc Dis 2009; 102 (6–7): 477–83.
  15. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: 1206–52.
  16. Pool J.L., Glazer R, Crikelair N et al. The role of baseline blood pressure in guiding treatment choice: a secondary analysis of the use of valsartan/hydrochlorothiazide as initial therapy in hypertensive adults in a randomized, double - blind, placebo - controlled trial. Clin Drug Investig 2009; 29 (12): 791–802.
  17. Philipp T, Glazer R.D., Wernsing M et al. Initial combination therapy with amlodipine/valsartan compared with monotherapy in the treatment of hypertension. J Am Soc Hypertens 2011.
  18. Ueng K.C., Lin L.C., Voon W.C. et al. An eight - week, multicenter, randomized, double - blind study to evaluate the efficacy and tolerability of fixed - dose amlodipine/benazepril combination in comparison with amlodipine as first - line therapy in chinese patients with mild to moderate hypertension. Blood Press 2008; 1: 24–31.
  19. Julius S, Kjeldsen S.E., Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 19: 2022–31.
  20. Zidek W. Preventing end - organ damage in hypertension. What is the significance of the VALUE Study for general practice? MMW Fortschr Med 2004; 8: 27–8.
  21. Dezii C.M. A retrospective study of persistence with single - pill combination therapy vs concurrent two - pill therapy in patients with hypertension. Manag Care 2009; l: 2–6.
  22. Düsing R. Optimizing blood pressure control through the use of fixed combinations. Vasc Health Risk Manag 2010; 25 (6): 321–5.
  23. Slavachevsky I, Rachmani R, Levi Z et al. Effect of enalapril and nifedipine on orthostatic hypotension in older hypertensive patients. J Am Geriatr Soc 2000; 48 (7): 807–10.
  24. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36 (6): 1218–26.
  25. Lonn E, Shaikholeslami R, Yi Q et al. Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovascular patients with controlled blood pressure and with preserved left ventricular ejection fraction: a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Trial. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 2200–6.
  26. Verdecchia P, Sleight P, Mancia G et al. Effects of telmisartan, ramipril, and their combination on left ventricular hypertrophy in individuals at high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial and the Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease. Circulation 2009; 120: 1380–9.
  27. Okin P.M., Devereux R.B., Jern S et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy by losartan versus atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint reduction in Hypertension (LIFE) Study. Circulation 2003; 108: 684–90.
  28. Milan A, Caserta M.A., Avenatti E et al. Anti - hypertensive drugs and left ventricular hypertrophy: a clinical update. Intern Emerg Med 2010; 5 (6): 469–79.
  29. Saglam M, Karakaya O, Esen A.M. et al. Contribution of plasma matrix metalloproteinases to development of left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in hypertensive subjects. Tohoku J Exp Med 2006; 208 (2): 117–22.
  30. Cornish T.C., Bagnasco S.M., Macgregor A.M. et al. Glomerular protein levels of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are lower in diabetic subjects. J Histochem Cytochem 2009; 57 (11): 995–1001.
  31. Spiers J.P., Kelso E.J., Siah W.F. et al. Alterations in vascular matrix metalloproteinase due to ageing and chronic hypertension: effects of endothelin receptor blockade. J Hypertens 2005; 23 (9): 1717–24.
  32. Castro M.M., Rizzi E, Prado C.M. et al. Imbalance between matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases in hypertensive vascular remodeling. Matrix Biol 2010; 29 (3): 194–201.
  33. Lim C.S., Shalhoub J, Gohel M.S. et al. Matrix metalloproteinases in vascular disease – a potential therapeutic target? Curr Vasc Pharmacol 2010; 8 (1): 75–85.
  34. Kelly D, Squire I.B., Khan S.Q. et al. Usefulness of plasma tissue inhibitors of metalloproteinases as markers of prognosis after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2010; 106 (4): 477–82.
  35. Marçal D.M., Rizzi E, Martins-Oliveira A et al. Comparative study on antioxidant effects and vascular matrix metalloproteinase-2 downregulation by dihydropyridines in renovascular hypertension. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2011; 383 (1): 35–44.
  36. Cheng X, Zhou Q, Lin S, Wu R. Fosinopril and valsartan intervention in gene expression of Klotho, MMP-9, TIMP-1, and PAI-1 in the kidney of spontaneously hypertensive rats. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2010; 35 (10): 1048–56.
  37. Tayebjee M.H., Nadar S, Blann A.D. et al. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in hypertension and their relationship to cardiovascular risk and treatment: a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Am J Hypertens 2004; 17 (9): 764–9.
  38. Yamamoto D, Takai S. Pharmacological implications of MMP-9 inhibition by ACE inhibitors. Curr Med Chem 2009; 16 (11): 1349–54.
  39. Cheng X.W., Song H, Sasaki T et al. Angiotensin type 1 receptor blocker reduces intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E - deficient mice. Hypertension 2011; 57 (5): 981–9.
  40. Onal I.K., Altun B, Onal E.D. et al. Serum levels of MMP-9 and TIMP-1 in primary hypertension and effect of antihypertensive treatment. Eur J Intern Med 2009; 20 (4): 369–72.
  41. Marchesi C, Dentali F, Nicolini E et al. Plasma levels of matrix metalloproteinases and their inhibitors in hypertension: a systematic review and meta - analysis. J Hypertens 2012; 30 (1): 3–16.
  42. Vase H, Lauridsen T.G., Graffe C.C., Pedersen E.B. The effect of eprosartan on reflex sympathetic activation in sodium restricted patients with essential hypertension. J Am Soc Hypertens 2011; 5 (5): 385–94.
  43. Labiós M, Martínez M, Gabriel F et al. Effects of eprosartan on mitochondrial membrane potential and H2O2 levels in leucocytes in hypertension. J Hum Hypertens 2008; 22 (7): 493–500.
  44. Ram C.V. Angiotensin blockade with eprosartan: vascular and functional implications. Curr Med Res Opin 2007; 23 (5): 5–11.

Statistics

Views

Abstract: 150

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies