Iloprost for acute tests in patients with pulmonary arterial hypertension


Cite item

Full Text

Abstract

Objective: in our study, iloprost was used as a drug for acute tests in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). Design and Method. We included 7 pts with pulmonary arterial hypertension (PAH): 5 females and 2 males, average age 32,0±12,0 years. All patients underwent right heart catheterization including acute tests with both nitric oxide and Iloprost. In addition to hemodynamic changes the intravascular ultrasound (IVUS) parameters were analyzed. We used parameters such as: intima-media thickness, the pulsatility index (PI), the outer and inner diameter of the vessel, the area of the vascular wall. Results. Compared with the action of nitric oxide, the degree of reduction of medium pulmonary arterial pressure (mPAP) after Iloprost was 17,2±5 and 25,37±9 mm Hg respectively, and pulmonary vascular resistance (PVR) 251,4±120 and 276±129 dynes×c×cm-5 respectively (p<0,05). In addition, the hypotensive effect of inhaled iloprost developed rapidly. More pronounced response to Iloprost was also confirmed by the data of IVUS: intima–media thickness decreased to 1,18±0,07 mm after leading NO and to 1,01±1,12 mm after iloprost inhalation (p<0,05), and the PI was 25±21,4 after using NO and 45,7±38 after iloprost (p<0,05). Conclusions: our research suggests that iloprost has advantages, not only as a drug for a long pathogenesis therapy, but as a vasodilator for acute pharmacological tests.

Full Text

Введение Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является комплексной проблемой, которая характеризуется стойким повышением давления в легочной артерии (ДЛА), формирующимся на фоне поражения прекапиллярной части легочного сосудистого русла. Отсутствие патогенетической терапии в конечном счете приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и смерти. В соответствии с международными принципами и рекомендациями по диагностике и лечению пациентов с ЛАГ использование острых фармакологических проб необходимо для выбора тактики медикаментозного лечения. Для проведения острых проб рекомендовано использовать следующие препараты: ингаляционный оксид азота (NO), внутривенный эпопростенол или аденозин [1, 2]. Наиболее часто используемым на территории Российской Федерации является NO, по причине его доступности и выраженного вазодилатирующего эффекта. Илопрост – химическая структура и механизм действия Одним из основных компонентов патогенетической терапии при ЛАГ на сегодняшний день является илопрост (Вентавис, Байер, Германия) – первый доступный простаноид в ингаляционной форме. Это синтетическая, химически стабильная субстанция с высокой аффинностью к рецепторам простациклина (ПЦ). В структуре илопроста, в отличие от эндогенного ПЦ, имеются метильная группа в C16 и атом углерода в C18 и C19, соединенные тройной связью. С изменением структуры ПЦ связан более длительный период полувыведения илопроста. Несмотря на эти различия в молекулярной структуре, илопрост имеет аналогичный эндогенному ПЦ фармакологический профиль и позитивные характеристики активности, такие как потенцирование подавления агрегации тромбоцитов и повышенная физико-химическая стабильность in vivo [3, 4]. Одним из объяснений преимущественного воздействия илопроста на легочные сосуды считается возможное альвеолярное отложение активной субстанции и более высокая локальная концентрация илопроста в прекапиллярных сфинктерах гладкомышечных клеток и интерстиции до их распределения в системном кровотоке [3, 5]. Период полувыведения препарата составляет 20–30 мин. Существуют клинические исследования, доказавшие, что ингаляционный илопрост является более мощным вазодилататором при его сравнении с NO [3, 6, 7]. В последние годы ингаляционный илопрост используется в большинстве научных центров по изучению ЛАГ [8]. Основные клинические исследования по изучению эффективности ингаляционного илопроста (Вентавис) в терапии ЛАГ и в качестве вазодилататора при острых фармакологических пробах Наиболее известными исследованиями, показавшими эффективность и установившими прочную доказательную базу для длительного использования ингаляционного илопроста, стали: AIR, AIR-2 и STEP. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании AIR (Aerosolized Iloprost Randomized) первичной конечной точкой являлся прирост пройденного расстояния в тесте 6-минутной ходьбы более чем на 10% от исходных значений, улучшение функционального класса (ФК) по NYHA, уменьшение одышки по шкале Mahler, а также улучшение качества жизни, связанное со здоровьем по шкале EuroQol. По результатам исследования были показаны эффективность и хорошая переносимость ингаляционного илопроста у 203 пациентов в течение 12 нед применения [9]. Исследованием, в котором оценивался более долговременный эффект в течение 24 мес, стало открытое многоцентровое исследование AIR-2, согласно которому cпустя 2 года длительная терапия ингаляционным илопростом привела к значительному улучшению клинической картины у больных: были отмечены прирост пройденного расстояния по данным теста 6-минутной ходьбы, уменьшение одышки, улучшение параметров легочной гемодинамики и повышение качества жизни [10]. В исследовании STEP сравнивалась комбинированная терапия илопростом и бозентаном с монотерапией бозентаном у 67 пациентов с ЛАГ в течение 12 нед. Было продемонстрировано значительное улучшение физической активности у пациентов на комбинированной терапии, достоверное улучшение ФК по NYHA (снижение ФК до I класса у 34% больных при приеме илопроста по сравнению с 6% в группе контроля) и увеличение времени до наступления клинического ухудшения [11]. Все названные исследования хорошо зарекомендовали данный препарат для использования в лечении пациентов с ЛАГ. Острая фармакологическая проба может быть проведена только с использованием препарата короткого действия, безопасного и простого в применении, – таким препаратом является илопрост. По данным исследования M.Hoeper [7, 12], аэрозольный илопрост при проведении острых проб, как и NO, вызывал изменение параметров легочной гемодинамики: снижение ДЛА, легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и увеличение сердечного выброса (СВ). По сравнению с ингаляционным NO аэрозольный илопрост показал достоверно большую эффективность в снижении среднего ДЛА (8,3±7,5 против 4,3±8,8 мм рт. ст., р<0,001) и ЛСС (447±340 против 183±305 дин×с×см-5, р<0,001). Кроме того, аэрозольный илопрост вызывал значительно большее увеличение СВ по сравнению с NO (0,7±0,6 л/мин против 0,3±0,4 л/мин, р<0,001) и достоверное увеличение насыщения смешанной венозной крови кислородом. Таким образом, исследование показало, что илопрост, возможно, является наиболее мощным и безопасным ингаляционным вазодилататором для использования во время проведения острых фармакологических проб. В нашем исследовании помимо анализа изменений гемодинамических параметров на фоне острой пробы мы оценивали и изменения функциональных показателей, полученных при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), зарекомендовавшего себя в качестве надежного метода для определения морфологии легочной сосудистой стенки (in vivo) и функциональных особенностей легочной артерии [13–16]. При помощи ВСУЗИ в динамике оцениваются такие параметры, как толщина комплекса интима–медиа, площадь просвета сосуда, наружный и внутренний диаметр сосуда и индекс пульсации. Материалы и методы В исследование были включены 7 пациентов с ЛАГ, из них – 5 женщин, средний возраст которых составил 32±12,0 года, среднее ДЛА составило 49,67±16,2 мм рт. ст., ЛСС – 799±122,3 дин×с×см-5, давление заклинивания легочной артерии – 4,0±2. Всем пациентам было проведено зондирование правых отделов сердца, в рамках которого проводились острые фармакологические пробы с использованием как NO, так и илопроста (Вентавис). Результаты оценивались на основании достигнутого снижения среднего ДЛА. Положительной пробой, согласно рекомендациям, считалось снижение среднего ДЛА не менее чем на 10 мм рт. ст. с достижением абсолютного уровня среднего ДЛА менее 40 мм рт. ст. и отсутствием снижения СВ [17]. Помимо этого были проанализированы динамические показатели ВСУЗИ. Оценивались такие параметры, как толщина стенки интима–медиа, индекс пульсации, наружный и внутренний диаметр сосуда, площадь сосудистой стенки. Исследование проводилось на ангиографической системе Philips, время скопии составило 20±7 мин. Гемодинамические параметры измерялись при помощи катетера Swan Ganz 6F методом термодилюции. ВСУЗИ-изображения были получены непрерывным моторизованным датчиком с постоянной скоростью 0,5 мм/с с электронным сканером сектора (Eagle Eye Gold, 20 МГц катетера; Volcano Therapeutics, Inc, США). В каждом случае был проанализирован 1 участок легочной артерии сегментарного уровня протяженностью 2,0±0,5 см. Всем пациентам в качестве вазодилататора последовательно применялись NO и илопрост (Вентавис), пауза между введением препаратов составила 10±2 мин. Время ингаляции NO составило 5 мин с давлением от 10 до 20–40 ppm. Ингаляции илопроста проводились с помощью небулайзера Omron U-22, ингаляционная доза препарата составила 10 мкг (1 ампула). Скорость ингалирования составила от 1,5 до 3 мин. Результаты При сравнении гемодинамических ответов на введение NO и илопроста выявлено следующее: степень снижения среднего ДЛА составила 17,2±5 против 25,37±9 мм рт. ст. соответственно (p<0,01), и степень уменьшения ЛСС составила 251,4±120 против 276±129 дин×с×см-5 соответственно (р<0,01). СВ после пробы с NO увеличился до 2,4±1,8 по сравнению с 3,6±2,1 л/мин после применения илопроста (р<0,01). По данным ВСУЗИ (см. таблицу) на фоне проведения острых фармакологических проб толщина комплекса интима–медиа уменьшилась до 1,18±0,07 мм после применения NO и до 1,01±1,12 мм после ингаляции илопроста (р<0,05). Наружный диаметр сосудистой стенки увеличился до 3,45±1,5 мм после применения NO и до 3,9±2,2 мм после применения илопроста (р<0,05). Внутренний диаметр сосудистой стенки после введения NO увеличился до 2,64±1,02 мм и после ингаляции илопроста до 2,9±1,45 мм (р<0,05). При этом площадь просвета сосуда увеличилась до 17,1±2,9 мм2 после NO и до 18,2±3,1 мм2 после ингаляции илопроста (cм. рисунок). Индекс пульсации составил 25±21,4 после использования NO и 45,7±38 после введения илопроста (р<0,05). Была проанализирована скорость гемодинамического ответа на введение обоих вазодилататоров. В среднем время достижения максимального снижения среднего ДЛА и ЛCC составило 3±1,8 мин после NO и 1,5±1 мин после илопроста (р<0,05). Применение NO и илопроста не сопровождалось развитием побочных эффектов. Обсуждение Илопрост (Вентавис) имеет ряд преимуществ перед другими вазодилататорами: он удобен в использовании, доза препарата всегда контролируемая, эффект развивается быстрее. После ингаляции илопроста наблюдается более выраженная реакция со стороны легочного сосудистого русла. В практике проведения острых фармакологических проб у больных ЛАГ часто встречаются случаи, когда наблюдается ответ на введение вазодилататора, однако он недостаточен для соответствия критериям положительной острой фармакологической пробы. У такой категории пациентов вопрос о назначении терапии остается открытым. В нашем исследовании мы проанализировали соответствие степени изменения гемодинамических параметров и параметров, полученных при помощи ВСУЗИ. При анализе гемодинамического ответа после проведения острой фармакологической пробы отмечалось снижение среднего ДЛА, более выраженное при использовании ингаляционного илопроста (17,2±5 против 25,37±9 мм рт. ст). Одним из объяснений более выраженного действия илопроста на легочные сосуды можно считать альвеолярное отложение активной субстанции и более высокую локальную концентрацию илопроста в интерстиции до распределения в системном кровотоке. При использовании такой методики, как ВСУЗИ, были проанализированы параметры, наиболее точным из которых является индекс пульсации легочной артерии, отражающий зависимость от механических сил, действующих на стенки сосуда, а также внутренние и вазомоторные свойства артериальной стенки. Индекс пульсации был рассчитан по формуле LAs-LAd/LAd×100, в которой LAs – систолический диаметр сосуда, а LAd – диастолический диаметр сосуда. По нашим данным, он составил 25±21,4 после использования NO и 45,7±38 после введения илопроста (р<0,05), что соответствует более выраженному гемодинамическому ответу со стороны легочного сосудистого русла на использование илопроста. Заключение В ходе рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировано, что ингаляционная терапия илопростом (Вентавис) обладает благоприятным профилем безопасности и является эффективной у больных ЛАГ. В долгосрочных наблюдениях было доказано улучшение выживаемости больных, регулярно использующих данный препарат. Наше исследование дает основание предполагать, что илопрост имеет преимущества не только как препарат для длительной патогенетической терапии, но и как вазодилататор для проведения острых фармакологических проб.
×

References

  1. Mc Laughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B. et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1573–619.
  2. Jing Z.C., Jiang X, Han Z.Y. et al. Yang1 and J-L. Pu1. Iloprost for pulmonary vasodilator testing inidiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2009; 33: 1354–60.
  3. Gomberg-Maitland M, Olschewski H. Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension. ERJ 2008; 31 (4): 881–901.
  4. Olschewski H, Ghofrani H.A. et al. Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. German PPH Study Group. Ann Intern Med 2000; 132: 435–43.
  5. Galiè N, Ussia G, Passarelli P et al. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 55A–62A.
  6. Opitz C.F., Wensel R, Bettmann M et al. Assessment of the vasodilator response in primary pulmonary hypertension: comparing prostacyclin and iloprost administered by either infusion or inhalation. Eur Heart J 2003; 24: 356–65.
  7. Hoeper M.M., Olschewski H, Ghofrani H.A. et al. Acomparison of the acute hemodynamic effects of inhalednitric oxide and aerosolized iloprost in primary pulmonary hypertension. German PPH Study Group. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 176–82.
  8. Hoeper M.M., Lee S.H., Voswinckel R et al. Complications ofright heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2546–52.
  9. Olschewski H, Walmrath D, Schermuly R et al. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1996; 124: 820–4.
  10. Olschewski H, Hoeper M.M., Behr J et al. Long - term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension. Respir Med 2010; 104: 731–40.
  11. Mc Laughlin V, Oudiz R, Frost A. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care MED 2006; 174: 1257–63.
  12. Hong-liang Z, Zhi-hong L et al. Acute responses to inhalation of Iloprost in patients withpulmonary hypertension. Chin Med J 2012; 125 (16): 2826–31.
  13. Borges A.C., Wensel R, Opitz C et al. Relationship between haemodynamics and morphology in pulmonary hypertension. A quantitative intravascular ultrasound study. Eur Heart J 1997; 18: 1988–94.
  14. Berger R.M.F., Cromme-Dijkhuis A.H., Van Vliet A.M. et al. Evaluation of the pulmonary vasculature and dynamics with intravascular ultrasound imaging in children and infants. Pediatr Res 1995; 38: 36–41.
  15. Ivy D, Neish S.R., Knudson O et al. Intravascular ultrasonic characteristics and vasoreactivity of the pulmonary vasculature in children with pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1998; 81: 740–8.
  16. Bressollette E, Dupuis J, Bonan R et al. Intravascular ultrasound assessment of pulmonary vascular disease in patients with pulmonary hypertension. Chest 2001; 120: 8091.
  17. Galie N, Hoeper M.M., Humbert M et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009 [Epub ahead of print] Eur Respir J 2009 Sep 12. [Epub ahead of print].
  18. Mc Laughlin V.V., Genthner D.E., Panella M.M., Rich S. Reduction in pulmonary vascular resistance with long - term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 273–7.
  19. Sitbon O, Humbert M, Jais X et al. Long - term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 111: 3105–11.
  20. Hoeper M.M., Lee S.H., Voswinckel R et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2546–52.
  21. Paulus W.J., Tschope C, Sanderson J.E. et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539–50.
  22. Rich S, Kaufmann E, Levy P.S. The effect of high doses of calcium - channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76–81.
  23. Sitbon O, Humbert M, Jais X et al. Long - term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 111: 3105–11.
  24. Galie N, Ussia G, Passarelli P et al. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 55A–62A.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies