Torasemide: additional benefits for postmenopausal women with arterial hypertension


Cite item

Full Text

Abstract

Effective and safe diuretic torasemide has additional effects of renin-angiotensin-aldosterone system blockage. Torasemide can be used as monotherapy or combined with other antihypertensives. In low doses torasemide produces pronounced antihypertensive effect without augmentation of excretion of potassium and water with urine. Long-term administration of torasemide was not associated with significant effects on lipid, purine, carbohydrate, or electrolyte metabolism parameters. Torasemide particularly effective in postmenopausal women, as these women are more likely formed low-renin hypertension. Therefore, torasemide can be used more widely in modern clinical practice.

Full Text

Распространенность артериальной гипертензии (АГ) у женщин с наступлением менопаузы стремительно возрастает, сопровождается метаболическими нарушениями и увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний, сопоставимым с таковым у мужчин [1]. Особенности регулирования сердечно-сосудистой системы у женщин в период перии постменопаузы Механизмы, в результате которых половые гормоны участвуют в регуляции сердечно-сосудистой системы, продолжают изучаться в экспериментальных и клинических работах. Особый интерес вызывают локальные гормональные системы, изменение активности которых оказывает влияние на реализацию действия эстрогенов на уровне органов-мишеней, в том числе в сосудистой стенке и почках. В многочисленных исследованиях продемонстрированы ключевые аспекты дифференцированного взаимодействия между половыми гормонами и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС), определяющие гендерные особенности влияния на уровень артериального давления (АД) и состояние сердечно-сосудистой системы, которые могли бы объяснить различия в развитии и прогрессировании АГ и сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин. Как известно, РААС рассматривается как одна из ведущих систем в регуляции уровня АД и водно-электролитного гомеостаза [2]. Важная роль отводится тканевой, или локальной, РААС в таких органах, как мозг, сердце, сосуды и почки. При этом гендерные различия обнаружены в активности внутрипочечной РААС, они имеют более высокие уровни ангиотензина (АТ), ренина и альдостерона у тучных женщин в сравнении с мужчинами при равных показателях РААС в кровеносном русле [3]. Одним из наиболее важных этиологических факторов увеличения уровня АД у женщин в перии постменопаузе является повышенная чувствительность к соли [4]. Изменение активности половых гормонов у женщин данной возрастной группы ассоциируется с развитием зависимости от уровня поступления соли и регуляции электролитов. I.Schulman и соавт. (2006 г.) провели проспективное продольное исследование чувствительности к соли у женщин в возрасте 45–52 лет с сохраненной функцией яичников, у которых были запланированы гистерэктомии и двусторонние овариэктомии из-за неопухолевых гинекологических заболеваний. Используя острый тест солевой нагрузки до и через 4 мес после операции, они обнаружили, что после хирургической менопаузы значительное число пациенток, устойчивых к соли, становились солечувствительными [5]. С учетом этих и других клинических и экспериментальных данных о роли солечувствительности и натрийзависимой АГ у пациентов с заболеванием почек, сахарным диабетом, ожирением можно предположить, что дефицит эстрогенов повышает чувствительность к соли, способствуя дисбалансу эффектов оксида азота и АТ II [6]. Гипотеза о возможном влиянии половых гормонов – андрогенов и эстрогенов – на прогрессирование хронической почечной недостаточности была протестирована в экспериментальных и клинических исследованиях, изучалось, в частности, прямое и косвенное влияние гормонов на активность РААС, выработку оксида азота, свободных радикалов кислорода, цитокинов, фактора роста и синтез коллагена системы эндотелина. Одним из основных патогенетических механизмов, определяющих прогноз при заболеваниях почек, является механизм регулирования фиброза. Эстроген (17b-эстрадиол) уменьшает синтез коллагена опосредованно путем ингибирования трансформирующего фактора роста b и влияния на регуляцию протеолитических ферментов, что приводит к замедлению фиброза почек. В случае овариоэктомии (при отсутствии эстрадиола) или экзогенном введении тестостерона отмечалось повреждение подоцитов и прогрессирование фиброза почки [7]. На протяжении многих лет исследования были сосредоточены на изучении влияния эстрогенов на регулирование АД, отмечались их вазодилатирующая способность и защитный потенциал в развитии атеросклероза. Вместе с тем эстрогены участвуют в регулировании синтеза альдостерона через активацию синтеза ангиотензиногена, что приводит к задержке жидкости в организме и повышению АД. Роль прогестерона недооценивалась, несмотря на убедительные доказательства его антиминералокортикоидного, антиальдостеронового действия. Уменьшение синтеза прогестерона в период перименопаузы, вероятно, сопряжено с увеличением распространенности у женщин данного возраста чувствительности к соли и негативным влиянием на уровень АД. Уменьшение активности прогестерона у женщин в перименопаузе приводит также к увеличению висцерального жира, что ассоциируется с повышением сердечно-сосудистого риска [8]. Альдостерон как патогенетический фактор сердечно-сосудистых заболеваний Роль альдостерона в развитии АГ продемонстрирована Фремингемским исследованием, в ходе которого было отмечено, что уровень альдостерона в плазме крови у нормотензивных пациентов может быть предиктором развития АГ [9]. Альдостерон является минералокортикоидом, синтезируется не только в коре надпочечников, но и в сосудистой стенке, вызывает значительные патофизиологические эффекты в сосудах мозга, сердца, почек [10]. Кроме классических эффектов альдостерона на конкретные рецепторы минералокортикоидов в эпителиальных клетках, регулирующих транспорт натрия, калия и воды, есть ряд дополнительных эффектов альдостерона на уровне эндотелиальных клеток, миокарда и головного мозга, которые также влияют на АД и насосную функцию миокарда. В дополнение к его влиянию на объем плазмы альдостерон приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и эндотелиальной дисфункции, участвует таким образом в патогенезе АГ и развитии сердечно-сосудистых заболеваний [11]. Кроме того, у пациентов с сахарный диабетом и метаболическим синдромом альдостерон также был определен как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений [12]. Клинические и экспериментальные исследования у пациентов с первичным альдостеронизмом показывают, что избыток альдостерона ассоциируется с большей массой миокарда, его фиброзом и ремоделированием при сравнении с пациентами с эссенциальной АГ при одинаковых уровнях АД [13]. Связь между уровнем альдостерона и АГ более многогранная, чем предполагалось ранее. Очевидно, что становление и прогрессирование АГ и ее осложнений может быть инициировано и поддержано альдостероном не только у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом [14]. Альдостерон участвует в преобразовании проколлагеновой молекулы в миокарде. В эндоплазматическом ретикулуме фибробластов синтезируются молекулы проколлагена. Затем они секретируются в интерстициальное пространство, где от них под влиянием проколлагеновых N и С-протеиназ отщепляются концевые пропептидные участки. В результате чего образуются волокна коллагена (в миокарде обнаруживается коллаген I и III типов). Активность проколлагеновых N и С-протеиназ ускоряется под влиянием белков PCPE-1 и 2. Альдостерон, как известно из экспериментальных работ, повышает активность PCPE-1, тем самым потенцирует синтез коллагена [15]. Увеличение количества коллагеновых волокон способствует патологическому ремоделированию экстрацеллюлярного матрикса и увеличению жесткости миокарда и нарушению его функции, результатом чего являются ухудшение диастолической и систолической функции миокарда, появление аритмогенного субстрата для развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти. Избыток альдостерона приводит к увеличению окислительного стресса в сердечно-сосудистой ткани, нарушению метаболизма инсулина в скелетных мышцах [16, 17]. Повышение уровня альдостерона наблюдается также у лиц с ожирением и коррелирует с уровнем АД и низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности [18]. Жировая ткань приводит к увеличению секреции нескольких цитокинов, ответственных за резистентность к инсулину, таких как фактор некроза опухоли a и интерлейкин-6, которые стимулируют секрецию альдостерона [19]. Независимо от гипертензивного эффекта альдостерон обладает провоспалительным действием на сосудистую стенку и вызывает фиброз в сердце, сосудах и почках. Блокада рецепторов альдостерона препятствует фиброзу миокарда, ремоделированию желудочков сердца и приводит к улучшению выживаемости пациентов с дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью [20]. Торасемид: доказанное действие и перспективы применения Нормализация повышенного АД у пациентов с АГ связана с уменьшением степени поражения органов-мишеней и в конечном итоге – со снижением развития сердечно-сосудистых заболеваемости и смертности. Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию АГ и, как было продемонстрировано в ряде исследований, является маркером возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациенток с АГ в постменопаузе [21]. Активация РААС ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности, и антигипертензивная терапия, направленная на ее блокирование, призвана благоприятно влиять на сосудистую стенку у пациентов с АГ при переменных данных риска сердечно-сосудистых заболеваний [22]. Девиации сердечно-сосудистого прогноза определяются различиями действия препаратов. В исследовании R.Rossi (2011 г.) изучалось влияние антигипертензивной терапии на эндотелиальную функцию при АГ у женщин в период постменопаузы. Только у одной пациентки из пяти, несмотря на достижение целевого уровня АД, улучшались показатели эндотелийзависимой вазодилатации при наиболее распространенных схемах лечения с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов АТ II. Единственным классом препаратов, которые четко демонстрировали способность значительно улучшить функцию эндотелия при АГ у женщин в период постменопаузы, были блокаторы рецепторов альдостерона [23]. В клинических исследованиях убедительно доказано, что лечение антагонистами рецепторов минералокортикоидов улучшает эндотелиальный ответ и у пациентов с АГ, дисфункцией или гипертрофией левого желудочка сердца, способствует уменьшению сердечно-сосудистых осложнений [24, 25]. В связи с тем что у женщин чаще присутствует низкорениновая объемзависимая АГ, для которой характерна задержка натрия и воды, традиционными назначениями в этой клинической ситуации становятся тиазидные диуретики. Однако увеличение экскреции натрия с мочой при длительном применении тиазидных диуретиков приводит к стимуляции РААС. Кроме того, длительное применение тиазидных диуретиков ассоциируется с неблагоприятными метаболическими изменениями на уровне липидного, углеводного и электролитного обмена [26]. Петлевые диуретики при АГ, как правило, используются при гипертонических кризах либо тяжелой хронической почечной недостаточности. Торасемид – петлевой диуретик длительного действия из класса сульфанилпиридинов, в субдиуретических дозах (2,5–5 мг) обладает антигипертензивными свойствами и является при этом одним из самых метаболически безопасных диуретиков. Антигипертензивный эффект торасемида объясняется его антиальдостероновыми свойствами: блокадой АТ II-индуцированной продукции альдостерона и уменьшением связывания альдостерона в тубулярных клетках почек. Известно, что на фоне приема торасемида уменьшается активность РААС, а также чувствительность рецепторов к АТ II 1-го типа. Известно также, что торасемид ингибирует образование тромбоксана A2 и увеличивает высвобождение простациклина сосудистой стенкой [27]. Торасемид положительно влияет на эндотелий сосудов, описан его кардиопротективный эффект. Комбинированная терапия торасемид/эналаприл в сравнении с комбинацией гидрохлоротиазид/эналаприл приводила к более существенному улучшению показателей диастолической функции левого желудочка, вероятно, в результате антиальдостеронового и антифиброзного действия [28]. Торасемид в сравнении с фуросемидом имеет более длительный период полураспада, более длительное действие и высокую биодоступность. Антиальдостероновый механизм и влияние на эндотелий обеспечивают длительный гипотензивный эффект при применении низких доз торасемида. Клинические исследования демонстрируют способность торасемида улучшать функцию левого желудочка, повышать толерантность к физической нагрузке, улучшать качество жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [29]. При ХСН торасемид в сравнении с фуросемидом значительно сократил количество рецидивов сердечной недостаточности, связанных с этим повторных госпитализаций и снизил смертность пациентов от всех причин [30]. Торасемид улучшает структурные и функциональные показатели сердца, по данным сцинтиграфии миокарда, после 6 мес применения у пациентов с ХСН, уменьшает активность симпатической нервной системы и препятствует ремоделированию левого желудочка сердца [31]. Торасемид обладает высокой натрийдиуретической активностью, обеспечивает более постоянный диурез и лучшую переносимость. Концентрация калия в сыворотке крови на терапии торасемидом остается на более высоком уровне, чем при приеме фуросемида и других диуретиков, потребность в препаратах калия при длительном лечении составила всего 3% в группе торасемида и 30% у пациентов, получавших фуросемид и другие диуретики [32]. Незначительное влияние торасемида на уровень калия и магния объясняется тем, что этот препарат блокирует эффекты альдостерона и, соответственно, в меньшей степени усиливает экскрецию калия [28]. Мы имеем собственный многолетний опыт применения торасемида (Диувера), что позволяет аргументированно судить об эффективности и метаболической безопасности данного препарата в разных группах пациентов. В рамках сравнительного исследования клинической эффективности и безопасности комбинации торасемида – Диувера (2,5–5,0 мг/сут) с эналаприлом (5,0–10,0 мг/сут) и гипотиазида (12,5–25,0 мг/сут) с эналаприлом (5,0–10,0 мг/сут) у женщин с гипертонической болезнью в период постменопаузы (52 пациентки в возрасте от 48 до 62 лет) мы изучали влияние длительной антигипертензивной терапии на показатели уровня АД, липидного, углеводного и электролитного обменов, а также оценивали динамику эндотелийзависимой вазодилатации. АД при включении в исследование в обеих группах было сопоставимо и составило: в 1-й группе – 152,9±6,1/94,4±3,6 мм рт. ст., во 2-й – 151,4±5,6/94,4±3,6 мм рт. ст. На фоне комбинированной антигипертензивной терапии в обеих группах произошло статистически значимое снижение показателей систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневное и ночное время уже через 2 нед терапии. К окончанию исследования (через 24 нед) средний уровень САД и ДАД составил 131,9±6,6/74,0±4,4 и 130,8±3,6/73,4±2,1 мм рт. ст. соответственно. В обеих группах снижение САД и ДАД было сходным и составило 22% в 1-й группе и 14% – во 2-й. В конце исследования целевых значений АД на фоне двухкомпонентной комбинированной терапии достигли большинство пациентов в обеих группах (21 и 24 женщины соответственно). Важным подтвержденным нами эффектом представляется установленное в ходе наблюдения улучшение функции эндотелия. Исходно эндотелийзависимая вазодилатация у больных АГ была снижена и составляла 10,4 и 11,5% в 1 и 2-й группе. После 24 нед терапии наблюдалась положительная динамика, в обеих группах произошло статистически значимое увеличение этого показателя до 19,5 и 17,6% (p<0,05). Уровень липидов и липопротеидов плазмы крови до начала лечения достоверно не отличался между группами. Однако в группе пациенток, получавших гипотиазид, отмечалась тенденция к увеличению уровней общего холестерина (на 6%, p>0,05), холестерина липопротеидов низкой плотности (на 7%, p>0,05) через 24 нед терапии. В то же время в группе, где в комбинированной терапии использовался Диувер®, подобной тенденции не отмечено. В начале исследования уровени мочевой кислоты, глюкозы в обеих группах достоверно не различались. Однако за период наблюдения в группе пациенток, получавших гипотиазид, было отмечено статистически достоверное повышение уровней этих показателей в сравнении с исходными. Уровень мочевой кислоты повысился на 11% (p<0,05), глюкозы – 9,6% (p<0,05), индекс инсулинорезистентности по модели HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) увеличился с 4,32±1,06 до 5,61±0,70 (p<0,05). В группе Диувера подобных изменений не отмечено. Через 24 нед терапии гипотиазидом наблюдалось статистически значимое снижение показателей калия на 11% (p<0,05), магния – 24% (p<0,05). В то же время в группе, где в комбинированной терапии использовался Диувер®, статистически значимых изменений не выявлено: снижение уровня калия в сыворотке крови составило менее 3%, магния – менее 2%. Таким образом, результаты проведенного нами исследования позволили сделать вывод о том, что торасемид является не только эффективным антигипертензивным препаратом, но при длительном применении улучшает эндотелиальную функцию, не влияет на липидный и углеводный обмен, не вызывает электролитных нарушений и может быть рекомендован в комбинированной терапии АГ у женщин в период постменопаузы. У пациентов с АГ торасемид в качестве монотерапии оказался более эффективным при назначении перед сном, чем при традиционном для диуретиков в утренние часы. На основании мониторирования АД в течение 48 ч после 6 мес низкодозовой терапии торасемидом (2,5–5 мг/сут) было отмечено снижение показателей САД и ДАД за сутки на 14,8 и 9,5 мм рт. ст. соответственно, в то время как при утреннем приеме препарат способствовал снижению АД на 6,4 и 3,4 мм рт. ст. При вечернем назначении препарата в сравнении с утренним приемом контроль за уровнем АД был достигнут у 64% пациентов против 24%, p<0,001 [33]. В литературе обсуждается потенциальный антиаритмогенный эффект торасемида. Доказано, что препарат ингибирует фермент, участвующий в синтезе коллагена I типа, подавляет активность РААС, блокирует рецепторы минералокортикоидов и эндотелина, уменьшает фиброз миокарда и его жесткость, улучшает функцию левого желудочка, что в совокупности способно уменьшить риск развития желудочковых и предсердных тахиаритмий [34]. Торасемид (Диувер®) – петлевой диуретик длительного действия, один из самых метаболически безопасных диуретиков. Влияние низких доз торасемида на уровень калия и магния незначительное, препарат обладает антиальдостероновым эффектом и снижает активность РААС. Эффективность торасемида в качестве петлевого диуретика в сравнении с тиазидными диуретиками при хронической почечной недостаточности у женщин с АГ в период постменопаузы можно рассматривать как дополнительное преимущество в связи с нарастанием частоты нарушений функции почек у пациенток с возрастом. Фармакокинетика препарата не зависит существенно от функции почек. Вместе с тем присущие торасемиду гендерные особенности, в частности более медленное его выведение у женщин, становятся предметом научных исследований, направленных на выявление аддитивных механизмов действия диуретика [35].
×

References

  1. Vasan R.S., Beiser A, Seshadri S et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle - aged women and men: the Framingham Heart Study. JAMA 2002; 287: 1003–10.
  2. Navar L.G., Harrison-Bernard L.M., Nishiyama A, Kobori H. Regulation of intrarenal angiotensin II in hypertension. Hypertension 2002; 39 (2 Pt 2): 316–22.
  3. Thethi T, Kamiyama M, Kobori H. The link between the renin - angiotensin - aldosterone system and renal injury in obesity and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep 2012; 14 (2): 160–9.
  4. Weinberger M.H. Pathogenesis of salt sensitivity of blood pressure. Curr Hypertens Rep 2006; 8: 166–70.
  5. Schulman I.H., Aranda P, Raij L et al. Surgical menopause increases salt sensitivity of blood pressure. Hypertension 2006; 47: 1168–74.
  6. Schulman I.H., Raij L. Salt sensitivity and hypertension after menopause: role of nitric oxide and angiotensin II. Am J Nephrol 2006; 26: 170–80.
  7. Grzegorczyk K, Krajewska M, Weyde W et al. Gender and kidney diseases: the clinical importance and mechanisms of modifying effects. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2011; 65: 849–57.
  8. Boschitsch E, Mayerhofer S, Magometschnigg D. Hypertension in women: the role of progesterone and aldosterone. Climacteric 2010; 13: 307–13.
  9. Rossi G.P., Pessina A.C., Heagerthy A.M. Primary aldosteronism an updateon screening diagnosis and treatment. J Hypertens 2008; 26: 613–21.
  10. Joffe H.V., Alder K.A. Effect of aldosterone and mineralocorticoid receptor blockade on vascular inflammation. Heart Fail Rev 2005; 10: 31–7.
  11. Schlaich M.P., Schobel H.P., Hilgers K, Schmieder R.E. Impact of aldosterone on left ventricular structure and function in young normotensive and mildly hypertensive subjects. Am J Cardiol 2000; 85: 1199–206. Freel E.M., Connell J.M. Mechanisms of hypertension: the expanding role of aldosterone. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1993–2001.
  12. Rahmouni K, Correia M.L.G, Haynes W.G., Mark A.L. Obesity - associated hypertension. New insights into mechanisms. Hypertension 2005; 45: 9–14.
  13. Brilla C.G., Weber K.T. Mineralocorticoid excess, dietary sodium, and myocardial fibrosis. J Lab Clin Med 1992; 120 (6): 893–901.
  14. Calhoun D.A. Aldosterone and cardiovascular disease: smoke and fire. Circulation 2006; 114: 2572–4.
  15. Christine Jellis. J Am Coll Cardiol 2010; 56 (2).
  16. Stas S, Whaley-Connell A, Habibi J et al. Mineralocorticoid receptor blockade attenuates chronic overexpression of the renin - angiotensin - aldosterone system stimulation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase and cardiac remodeling. Endocrinology 2007; 148 (8): 3773–80.
  17. Lastra G, Whaley-Connell A, Manrique C et al. Low - dose spironolactone reduces reactive oxygen species generation and improves insulin - stimulated glucose transport in skeletal muscle in the TG(mRen2)27 rat. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 295 (1): E110–6.
  18. Bochud M, Nussberger J, Bovet P et al. Plasma aldosterone is independently associated with the metabolic syndrome. Hypertension 2006; 48 (2): 239–45.
  19. Fujita T. Mineralocorticoid receptors, salt - sensitive hypertension and metabolic syndrome. Hypertension 2010; 55 (4): 813–8.
  20. Zannad F, Alla F, Dousset B et al. Limitation of excessive exracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insight from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Circulation 2000; 102: 2700–6.
  21. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L et al. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction: clinical implications. Drugs 2002; 62: 265–84.
  22. Landmesser U, Drexler H. Effect of angiotensin II type 1 receptor antagonism on endothelial function: role of bradykinin and nitric oxide. J Hypertens (Suppl.) 2006; 24: S39–S43. Rizzoni D, Porteri E, De Ciuceis C et al. Effect of treatment with candesartan or enalapril on subcutaneous small artery structure in hypertensive patients with noninsulin - dependent diabetes mellitus. Hypertension 2005; 45: 659–65.
  23. Rossi R, Nuzzo A, Iaccarino D et al. Effects of antihypertensive treatment on endothelial function in postmenopausal hypertensive women. A significant role for aldosterone inhibition. J Renin - Angiotensin - Aldosterone System 2011; 12: 446.
  24. Cachofeiro V, Miana M, de Las Heras N et al. Aldosterone and the vascular system. J Steroid Biochem Mol Biol 2008; 109: 331–5.
  25. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation 2003; 108: 1831–8.
  26. Zillich A.J., Garg J, Basu S et al. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension 2006; 48 (2): 219–24.
  27. Fortuño A, Muñiz P, Ravassa S et al. Torasemide inhibits angiotensin II - induced vasoconstriction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1999; 34 (1):138–43.
  28. Bоlke T, Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs Today 1994; 8: 1–28.
  29. López B. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (11): 2028–35.
  30. Di Nicolantonio J.J. Should torsemide be the loop diuretic of choice in systolic heart failure? Future Cardiol 2012; 8 (5): 707–28.
  31. Kasama S, Toyama T, Hatori T et al. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodelling in patients with congestive heart failure. Heart 2006; 92 (10): 1434–40.
  32. Cosin J, Diez J. On behalf of the TORIC investigators. Eur J Heart Fail 2002; 4: 507–13.
  33. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojón A et al. Comparison of the effects on ambulatory blood pressure of awakening versus bedtime administration of torasemide in essential hypertension. Chronobiol Int 2008; 25 (6): 950–70.
  34. Karagueuzian H.S. Targeting cardiac fibrosis: a new frontier in antiarrhythmic therapy? Am J Cardiovasc Dis 2011; 1 (2): 101–9.
  35. Werner U, Werner D, Heinbüchner S et al. Gender is an important determinant of the disposition of the loop diuretic torasemide. J Clin Pharmacol 2010; 50 (2): 160–8.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies