Sartans in the treatment of high-risk hypertension: the abilities of candesartan


Cite item

Full Text

Abstract

This paper presents an overview of the literature on the treatment of arterial hypertension drugs that block the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) – angiotensin receptor blockers ΙΙ (ARB), whose action is based on inhibition of the RAAS at the AII receptor. ARB candesartan (atakand), along with a strong long-term antihypertensive effect has organoprotective (causes regression of LVH has nephroprotection) antidiabetogennym effect, prevents the development of stroke. Clinical experience suggests candesartan, high efficiency and a good range of security among different categories of hypertensive patients with concomitant pathology, chronic heart failure, diabetes, obesity.

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) в нашей стране, как и во многих странах мира, остается одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, с которым приходится сталкиваться практическим врачам. Согласно данным Global Burden of Disease study – исследования глобальной тяжести болезней, проводимого Всемирной организацией здравоохранения, неадекватный контроль артериального давления (АД) признан основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах [1]. Это делает чрезвычайно важной проблему оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сердечно-сосудистого риска, а поиск индивидуального подхода к ведению больных АГ и дифференцированный выбор лекарственных средств (ЛС) остается актуальной проблемой для практикующего врача. Сегодня в его арсенале имеется широкий выбор эффективных фармакологических средств для лечения АГ. Однако, несмотря на это, контроль над уровнем АД часто остается неадекватным, и число людей с неконтролируемым АД постоянно увеличивается [2]. Неадекватное снижение АД является проблемой у всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает у людей с высоким риском развития осложнений. Согласно современным рекомендациям в настоящее время для лечения больных АГ рекомендуются 5 классов антигипертензивных ЛС с доказанным влиянием на степень сердечно-сосудистого риска и не имеющих существенных различий по выраженности антигипертензивного эффекта – это ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина ΙΙ (БРА), b-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК) и тиазидные диуретики (табл. 1). Каждый класс имеет свои особенности применения, преимущества и ограничения, связанные с возможностью развития нежелательных реакций (см. табл. 1). Помимо этого, в рекомендации включены 3 дополнительных класса антигипертензивных препаратов, влияние которых на прогноз не доказано, но которые могут использоваться в составе комбинированной терапии, – это прямые ингибиторы ренина, a-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов [3, 4]. Самое широкое распространение и наибольшее количество показаний имеют препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), – ИАПФ и БРА, или сартаны. Возможности фармакологического воздействия на активность РААС Достижения молекулярной медицины в понимании механизмов функционирования РААС и роли активации ее компонентов в возникновении и прогрессировании АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний привело к созданию ЛС, блокирующих патологическую активность компонентов РААС на разных уровнях (рис. 1). Сегодня эти препараты широко используются в клинической практике и имеют большую доказательную базу. Речь идет в первую очередь об ИАПФ и БРА, которые возглавляют список основных антигипертензивных лекарственных препаратов, рекомендованных экспертами Российского медицинского общества по АГ (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [3]. Именно ИАПФ, которые с 1970-х годов широко вошли в клиническую практику для лечения больных АГ, впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в РААС. Сегодня уже разрешены для клинического применения и прямые ингибиторы ренина, которые в рекомендациях ВНОК/РМОАГ 4-го пересмотра включены в раздел дополнительных антигипертензивных лекарственных препаратов, рекомендованных для назначения в составе комбинированной терапии. В конце прошлого столетия в клиническую практику была внедрена новая группа антигипертензивных препаратов – БРА, первый представитель которой, саралазина ацетат, не получил широкого клинического применения из-за короткого периода действия в организме и необходимости внутривенного введения. В 1988 г. был синтезирован лозартан (активный метаболит – ЕХР-3174) – первый представитель данного класса, эффективный при приеме внутрь [5]. Механизм действия БРА Действие БРА основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина (АТ) II. Воздействие на РААС впервые стало возможным благодаря созданию ИАПФ, блокирующих переход АТ I в АТ II. Однако в настоящее время установлено, что в этом процессе могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, тканевой активатор плазминогена, эндопептидаза). Также применение ИАПФ может вести к активации альтернативных путей образования АТ II (см. рис. 1). АТ II реализует свое действие через специфические рецепторы. В настоящее время наиболее изучены функции трех типов рецепторов АТ II, каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. АТ1-рецепторы расположены в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников. Через воздействие на АТ1-рецепторы реализуются негативные эффекты АТ II, такие как вазоконстрикция, пролиферация клеток, увеличение выработки альдостерона и катехоламинов, задержка натрия и воды, увеличение синтеза эндотелина-1. БРА образуют с АТ1-рецепторами прочную связь с последующей медленной диссоциацией, что предупреждает развитие или ослабляет эффекты АТ II, угнетает активность РААС. Стимуляция АТ2-рецепторов ведет, наоборот, к вазодилатации, антипролиферации клеток, увеличению выработки оксида азота и натрийурезу. С воздействием на АТ4-рецепторы связывают ингибирование активатора плазминогена 1. К настоящему времени практически все имеющиеся сартаны зарегистрированы в нашей стране (табл. 2). Группа БРА представлена большим количеством препаратов, которые при общем механизме действия весьма неоднородны по своим фармакокинетическим характеристикам (табл. 3). В первую очередь у них различается степень связывания с рецептором. По способности связываться с рецепторами БРА разделяются на конкурентные и неконкурентные [6]. По экспериментальным данным показано, что ирбесартан, кандесартан и активный метаболит лозартана (ЕХР-3174) действуют как неконкурентные антагонисты. Эпросартан, лозартан и валсартан являются конкурентными антагонистами АТ1-рецепторов. Это значит, что при повышении уровня АТ II в организме (например, в ответ на уменьшение объема циркулирующей крови) эти препараты теряют связь с АТ1-рецепторами. Самую высокую аффинность к АТ1-рецепторам имеют валсартан (20 000), кандесартан и олмесартан (12 500) по сравнению, например, с лозартаном (1000). Лозартан и валсартан имеют конкурентный антагонизм, кандесартан, олмесартан и телмисартан обладают непреодолимым антагонизмом [7]. Для всех БРА характерны относительно низкая биодоступность (в среднем 40%) и высокая связь с белками. Длительность периода полувыведения самая короткая, наблюдается у лозартана и валсартана, самая длительная – у олмесартана и телмисартана. Распределение препаратов в тканях во многом определятся их липофильностью, которая также значительно варьирует у разных препаратов – самая высокая липофильность у телмисартана, относительно низкая у лозартана. Такое разнообразие фармакокинетики БРА может определять и разнообразие их клинических эффектов. Валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан являются активными лекарствами; олмесартан и кандесартан становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени [8]. БРА способны проникать через гематоэнцефалический барьер и блокировать пресинаптические АТ1-рецепторы в симпатической нервной системе, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель. Церебропротективное действие БРА, по-видимому, связано с косвенным усилением стимуляции АТ2-рецепторов АТ II, уровень которого в условиях блокады АТ1-рецепторов повышается. Способность проникать через гематоэнцефалический барьер связана с липофильными свойствами БРА (наиболее липофильные – эпросартан, кандесартан). Экспериментальные исследования показали, что сартаны (в большей степени лозартан) обладают свойством снижать реабсорбцию уратов в проксимальных канальцах почек. Гиперурикемия – частый симптом, который отмечается у 25% пациентов с АГ, у 30% больных подагрой отмечается АГ, кроме того, вторичная гиперурикемия и обострение подагры может появляться на фоне приема диуретиков. J.Puig и соавт. в двойном слепом исследовании по сравнению влияния на экскрецию мочевой кислоты на фоне приема лозартана и эпросартана у больных АГ отметили достоверное увеличение экскреции мочевой кислоты на фоне приема в течение 4 нед лозартана по сравнению с эпросартаном [9]. Достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови на 7% на фоне терапии лозартаном было отмечено также при сравнении с ирбесартаном [10]. Антигипертензивная эффективность БРА БРА изначально были созданы как антигипертензивные препараты. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что они обладают сравнимо одинаковой эффективностью у больных АГ, которая составляет в среднем 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при их комбинации с другими антигипертензивными препаратами, чаще – с диуретиками (гидрохлоротиазид, индапамид). Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие БРА. Также потенцируют антигипертензивный эффект БРА АК, в частности амлодипин. К настоящему времени в арсенале врача есть препараты с фиксированной комбинацией данных эффективных сочетаний: БРА + диуретик, БРА+АК, которые относятся к числу рациональных. Как показали результаты длительных клинических исследований у больных АГ, по своей антигипертензивной эффективности БРА не уступают другим классам антигипертензивных препаратов. В последние годы стали широко доступны результаты крупных многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению разных аспектов кардио-, нефрои ангиопротекции антигипертензивных ЛС. К настоящему времени накоплена уже достаточно большая доказательная база, позволяющая определить место БРА среди других антигипертензивных ЛС и свидетельствующая о их высоком потенциале как о современных препаратах, улучшающих прогноз и оказывающих органопротективное действие. В частности, были доказаны дополнительные преимущества БРА у больных АГ, заключающиеся в уменьшении гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), улучшении диастолической функции, уменьшении желудочковых аритмий, снижении микроальбуминурии. Эффекты БРА изучались у больных с разными сердечно-сосудистыми заболеваниями, что позволило расширить и уточнить показания для их применения. Так, доказана эффективность БРА в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения прогноза жизни у разных категорий больных АГ: пожилых пациентов и при хронической сердечной недостаточности – ХСН (ELITE, CHARM) [11, 12], с сахарным диабетом – СД (RENAAL) [13], на фоне высокого сердечно-сосудистого риска (VALUE) [14] и др. При длительном применении БРА вызывают обратное развитие ГМЛЖ у больных АГ, увеличивают почечный кровоток, не оказывая существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных АГ при диабетической нефропатии, не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина. Все это позволило в значительной мере расширить показания для предпочтительного применения БРА [3]. В частности, к ним относятся АГ: с признаками ГМЛЖ; в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ); в сочетании с микроальбуминурией (диабетического и недиабетического генеза); с признаками нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина менее 60 мл/мин); у больных с постинфарктным кардиосклерозом; у больных с пароксизмами мерцательной аритмии; у больных с метаболическим синдромом; у больных СД; или ХСН у больных с непереносимостью ИАПФ (кашель). Далее мы более подробно остановимся на одном из представителей данного класса – кандесартане, его характеристиках и месте среди других препаратов, а также обсудим его возможности и преимущества у разных категорий больных АГ. Особенности фармакокинетики кандесартана Кандесартан (Атаканд®, АстраЗенека) является бифениловым производным тетразола и представляет собой высокоселективный и сильный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия. В отличие от большинства других БРА кандесартана цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартана цилексетил (TCV-116) в крови практически не определяется, так как во время всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате деэстерификации он почти полностью превращается в активный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан (CV-11974). Для кандесартана присущи определенные особенности, которые в итоге определяют его свойства. В частности, у кандесартана очень высокий показатель селективности к АТ1-рецепторам, который составляет более 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1000:1), телмисартана (3000:1) и ирбесартана (более 1000:1) [15–18]. Кандесартан прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. По способности вытеснять АТ II из связи с АТ1-рецепторами человека кандесартан превосходит другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Сила вытеснения АТ II у разных АТ1-блокаторов убывает в такой последовательности: кандесартан>ЕХР-3174>ирбесартан>лозартан [15, 19]. Избыток АТ II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепторами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, как и валсартан и ирбесартан, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами. Также характерной является высокая липофильность, благодаря которой кандесартан может легко проникать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркулирующих, но и тканевых (локальных) компонентов РААС. Именно благодаря высокой липофильности и прочности связи с АТ1-рецепторами кандесартан медленнее элиминирует из сосудистой стенки, чем из плазмы крови. Все эти особенности в итоге определяют и детерминируют клинические эффекты кандесартана, в частности его выраженное и длительное антигипертензивное действие [16, 20]. Опыт применения кандесартана у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском Высокая антигипертензивная эффективность кандесартана имеет большую доказательную базу. В целом ряде крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследований было показано, что кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут при назначении в качестве монотерапии достоверно снижает систолическое АД на 6–17 мм рт. ст., диастолическое АД – 4–10 мм рт. ст. [21–28]. Препарат обеспечивает равномерное снижение АД на протяжении суток у самых разных категорий больных – он в одинаковой мере снижает АД у мужчин и женщин, пожилых больных и более молодых, с СД и без него, лиц с нормальной массой тела и ожирением. Все это имеет большое практическое значение при выборе антигипертензивного препарата в реальной клинической практике. Важным аспектом является наличие доказанных органопротективных свойств. Органопротекция, которая предполагает, с одной стороны, защиту органов-мишеней от повреждений, с другой – восстановление уже имеющихся в них структурных и функциональных изменений, является важной концепцией антигипертензивной терапии. Если говорить о сердце как органе-мишени, то последствиями негативного воздействия на него повышенного АД являются ГМЛЖ, развитие фиброза, разные варианты ремоделирования, апоптоз, что в итоге повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. ГМЛЖ приводит к нарушению функциональных свойств миокарда, причем в первую очередь – его диастолического наполнения, а затем и систолической функции. При ГМЛЖ нарушается коронарное кровообращение, что проявляется снижением коронарного резерва и недостаточной перфузией субэндокардиальных слоев миокарда. При наличии ГМЛЖ частота желудочковых аритмий также повышается. Риск развития коронарной недостаточности, желудочковых нарушений ритма сердца при увеличении массы миокарда ЛЖ на 50% возрастает по меньшей мере вдвое [29]. В настоящее время вопрос о влиянии разных антигипертензивных ЛС на процессы гипертрофического ремоделирования миокарда ЛЖ остается в центре внимания. В 1990-х годах был опубликован ряд обзоров клинических исследований, сравнивающих эффективность различных групп антигипертензивных препаратов на степень регресса ГМЛЖ. В крупном метаанализе 80 двойных слепых клинических исследований показано, что наибольшая степень снижения индекса массы миокарда ЛЖ на 13% имеет место на фоне терапии БРА, 11% – АК пролонгированного действия, 10% – ИАПФ, 8% – диуретиками, 6% – БАБ (рис. 2). Таким образом, лидирующие позиции в этом списке также занимают блокаторы ренин-ангиотензиновой системы – БРА, что свидетельствует о высокой роли активации ангиотензиновых рецепторов 1-го типа в процессах развития ГМЛЖ [30]. Имеются убедительные доказательства того, что при длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГМЛЖ, что сопровождается улучшением его диастолической функции [31, 32]. В начале XXI в. завершено несколько крупных контролируемых исследований, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов затормозить возникновение СД типа 2 [31–34]. Наиболее убедительные доказательства антидиабетогенного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов были получены в рандомизированных исследованиях ALPINE [33], SCOPE [34] и CHARM [35, 36], в которых оценивались длительные эффекты кандесартана. Таким образом, имеются доказательства, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан способен предотвращать развитие СД (и, возможно, его прогрессирование) и потому может считаться препаратом 1-го ряда для длительного лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД. Помимо этого, для кандесартана доказаны и такие важные для антигипертензивных препаратов свойства, как нефропротекция [37, 38], способность предотвращать развитие инсульта у пожилых больных [35]. Большой интерес для клиницистов представляют фиксированные комбинации ЛС, преимуществами которых являются простота назначения и титрования дозы, повышение эффективности лечения и более частое достижение целевого АД, удобство для пациента, улучшение приверженности больного лечению, а также фармакоэкономические преимущества – улучшение соотношения стоимость/эффективность [39, 40]. Одним из таких препаратов является Атаканд® Плюс, представляющий собой комбинацию кандесартана с гидрохлоротиазидом. Его можно использовать при недостаточной антигипертензивной эффективности кандесартана в монотерапии. Комбинации препаратов, блокирующих активность РААС, с диуретиками являются одними из наиболее обоснованных и эффективных вариантов комбинированной терапии, обеспечивающей воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РААС. Гипокалиемия и стимуляция РААС, наблюдаемые при лечении диуретиками, нивелируются одновременным приемом ИАПФ (БРА). Однократный прием Атаканда Плюс позволяет у большинства больных контролировать уровень АД в течение суток. Таким образом, БРА кандесартан (Атаканд®) наряду с выраженным долгосрочным антигипертензивным действием обладает органопротективными свойствами (вызывает обратное развитие ГМЛЖ, оказывает нефропротекцию), антидиабетогенным действием, предупреждает развитие мозгового инсульта. Опыт клинического применения кандесартана свидетельствует о высокой эффективности и хорошем спектре безопасности у разных категорий больных АГ, при сочетанной патологии, ХСН, СД, ожирении.
×

About the authors

T E Morozova

Email: temorozova@gmail.com

References

  1. Ezzati M, Lopez A, Rodgers A et al. Comparative Quantification of Health Risks: Global and Regional Burden of Disease Attributable to Selected Major Risk Factors. Geneva: World Health Organization, 2004.
  2. Chobanian A.V. Shattuck Lecture. The hypertension paradox – more uncontrolled disease despite improved therapy. N Engl J Med 2009; 361: 878–87.
  3. Диагностика и лечение АГ. Рекомендации Российского медицинского общества по АГ и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 7 (6). Прил. 2.
  4. Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28: 1462–536.
  5. Haralambos P. Gavras, Salernob C.M. The angiotensin II Type 1 receptor blocker losartan in clinical practice: a review. Clin Ther 1996; 18 (6): 1058–67.
  6. Oparil S. Newly emerging pharmacologic differences in angiotensin II receptor blockers. Am J Hypertens 2000; 13 (1 Pt 2): 18S–24S.
  7. Edwards R.M., Aiyar N, Ohlstein E.H. et al. Pharmacological characterization of the nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, SK&F 108566. J Pharmacol Exp Ther 1992; 260: 175–81.
  8. Israili Z.H. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14 (Suppl. 1): S73–86.
  9. Puig J.G. et al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertension. J Hypertension 1999; 17: 1033–9.
  10. Wurzner C et al. Comparative effects of losartan and ibresartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout. J Hypertension 2001; 19: 1855–60.
  11. Pitt B et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747–52.
  12. Granger C.B., Mc Murray J.J.V et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left - ventricular systolic function intolerant to angiotensin - converting - enzyme inhibitors: the CHARM - Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772–6.
  13. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D et al. The losartan renal protection study – rationale, study design and baseline characteristics of RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan). N Engl J Med 2001; 345: 861–9.
  14. Julius S, Kjeldsen S.E. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE. Lancet 2004; 363: 2022–31.
  15. Vauquelin G, Fierens F.L.P, Verheijen I et al. Distinctions between non - peptide angiotensin II AT1 - receptor antagonists. JRAAS 2001; 2 (Suppl. 1): S24–S31.
  16. Unger T. Differences among angiotensin II type 1 receptor blockers: characterization of candesartan cilexetil. Blood Pressure 2000; 9 (Suppl. 1): 14–8.
  17. Inada Y, Ojima M, Kanagawa R et al. Pharmacologic properties of candesartan cilexetil possible mechanisms of long - term antihypertensive action. J Hum Hypertens 1999; 13 (Suppl. 1): S75–S80.
  18. Hubner R, Hogemann A.M., Sunzel M, Riddell J.C. Pharmacokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. J Hum Hypertens 1997; 11 (Suppl. 2): S19–S25.
  19. Unger T. Inhibiting renin - angiotensin in the brain: the possible therapeutic implications. Blood Pressure 2001; 10 (Suppl. 1): 12–6.
  20. Van Lier J.J., van Heiningen P.N.M, Sunzel M. Absorption, metabolism and excretion of 14C - candesartan and 14C -candesartan cilexetil in healthy volunteers. J Hum Hypertens 1997; 11 (Suppl. 2): S27–S28.
  21. Sever P, Holzgreve H. Long - term efficacy and tolerability of candesartan cilexetil and losartan in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999; 13 (Suppl. 1): S69–S73.
  22. Mc Innes G.T., O'Kane K.P.J, Jonker J, Roth J. The efficacy and tolerability of candesartan cilexetil in an elderly hypertensive population. J Hum Hypertens 1997; 11 (Suppl. 1): S75–S80.
  23. Belcher G, Hubner R, George M et al. Candesartan cilexetil: safety and tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypertens 1997; 13 (Suppl. 1): S85–S89.
  24. Trenkwalder P. Efficacy and tolerability of candesartan cilexetil in special patients group. Blood Pressure 2000; 9 (Suppl. 1): 27–30.
  25. Andersson O.K., Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II, in comparison with losartan. Blood Pressure 1998; 7 (1): 53–9.
  26. Bakris G.L., Gilles T.D., Weber M.A. Clinical efficacy and safety profiles of AT1-receptor antagonists. Cardiovascul Rev Reports 1999; 20 (2): 1–19.
  27. Bakris G, Grandma Reef M et al. Antihypertensive efficacy of candesartan in comparison to losartan: The CLAIM study. J Clin Hypertens 1001; 3: 16–21.
  28. Elmfeldt D, George M, Hubner R, Olofsson B. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II receptor antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1999; 13 (Suppl. 1): S49–S57.
  29. Hennersdorf M.G., Strauer B.E. Arterial hypertension and cardiac arrhythmias. J Hypertens 2001; 19: 167–77.
  30. Klingbeil A.U., Schneider M, Martus P et al. A meta - analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115: 41–6.
  31. Spratt J, Shiels A, Williams B et al. On behalf of the LVH study group. Effects of candesartan cilexetil on left ventricular and arterial structure and function in hypertensive patients. J Hypertens 2000; 18 (Suppl. 2): S188.
  32. Cuspidi C, Muiesan M.L., Valagussa L et al. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20: 2293–300.
  33. Lindholm L.H., Persson M, Alaupovic P et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive treatmen and Lipid Profile In a North of Sweden efficacy Evaluation (ALPINE) study. J Hypertens 2003; 21: 1563–74.
  34. Lithell H, Hansson L, Elmfeldt D et al. The Study of Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Hypertens 2003; 21: 875–86.
  35. Pfeffer M.F., Swedberg K, Granger C.B. et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: CHARM - overall program. Lancet 2003; 362: 759–66.
  36. Yusuf S, Ostergren J.B., Gerstein H.C. et al. Effect of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation 2005; 112: 48–53.
  37. Burgess E. Renal effects of angiotensin II receptor antagonists. Blood Pressure 2000; 10 (Suppl. 1): 17–20.
  38. Morgensen E, Neldam S, Tikkanen I et al. Randomised controlled trial of dual blockade renin - angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non - insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Brit Med J 2000; 321: 1440–4.
  39. Андрущишина Т.Б., Морозова Т.Е. Интенсивный контроль артериального давления: возможности комбинированной фармакотерапии. Системные гипертензии. 2009; 2: 22–7.
  40. Морозова Т.Е., Юдина И.Ю. Современная стратегия улучшения приверженности лечению больных артериальной гипертонией: фиксированные комбинации лекарственных средств. Cons. Med. 2010; 1: 22–8.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies