Additional possibilities of antihypertensive therapy for metabolic syndrome

Abstract


Metabolic syndrome (MS) is a clinical and laboratory symptom complex that encompasses abdominal obesity, carbohydrate and fat metabolic disturbances, arterial hypertension (AH), and target organ involvement. The drugs of first choice in the management of patients with AH and MS are renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARB) in particular, when combined with calcium antagonists (CA), which have been proven to be metabolically neutral and able to reduce the risk of type 2 diabetes mellitus. A fixed-dose combination of the ARB losartan and the CA amlodipine has additional capabilities to affect the components of MS due to higher adiponectin and lower uric acid levels.

Full Text

Метаболический синдром (МС) представляет собой клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий в себя абдоминальное ожирение (АО), а также нарушения углеводного обмена (инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе), жирового обмена (дислипидемию, повышение общего холестерина, гипертриглицеридемию, снижение уровня липопротеидов высокой плотности), артериальную гипертензию (АГ), гипертрофию миокарда левого желудочка, микроальбуминурию, эндотелиальную дисфункцию, повышение фибриногена, увеличение ингибитора активатора плазминогена 1. В настоящее время критерии МС определяются рекомендациями Международной диабетологической федерации (табл. 1) [1]. В качестве основного критерия в данной системе используется АО. Известно, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность возрастают с увеличением массы тела как у мужчин, так и у женщин. Ожирение само по себе предрасполагает к гиперлипидемии, АГ, поэтому лица с избыточной массой тела, как правило, имеют несколько факторов риска, являясь таким образом пациентами с особенно неблагоприятным прогнозом. Наибольшее значение имеет АО, которое определяется окружностью талии и зависит, с одной стороны, от объема висцеральной жировой ткани, а с другой – от объема подкожной жировой ткани. Именно развитие висцерального АО запускает дальнейшие метаболические нарушения. С помощью компьютерной томографии в исследовании J-HOP показано, что отношение висцеральная/подкожная жировая ткань в наибольшей степени связано с развитием трудноконтролируемой гипертензии [2]. Важно и то, что наличие ожирения увеличивает не только риск сердечно-сосудистых заболеваний, но и риск развития сахарного диабета (СД) типа 2 в несколько раз. На основании метаанализа 16 когортных исследований показано, что МС предрасполагает к развитию диабета значительно больше, чем к возникновению сердечно-сосудистых событий [3]. В недавно опубликованном исследовании M.Salminen и соавт. [4] на основании 9-летнего наблюдения установлено, что соотношение риска СД типа 2 при МС составляет 3,15 (1,89–5,25) при 95% доверительном интервале и достоверности p<0,001. В связи с этим целями терапии при МС являются, безусловно, все его компоненты, включая АГ, которую зачастую трудно контролировать, дислипидемию, нарушения углеводного обмена и др. В рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-й пересмотр) Российского медицинского общества по АГ (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2010 г. [5] говорится, что «пациентам с МС в случае повышения артериального давления (АД)≥140/90 мм рт. ст. необходимо назначить антигипертензивные препараты (АГП) и проводить терапию, направленную на устранение АО, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии». Считается, что препаратами первого выбора для лечения АГ у больных с МС являются блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а именно – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), для которых доказана метаболическая нейтральность (табл. 2). Это во многом связано с тем, что в развитии АГ при МС важнейшее значение имеет разностороннее влияние инсулинорезистентности и сопутствующих метаболических нарушений на активацию РААС, стимуляцию симпатической нервной системы и задержку жидкости и натрия. Несмотря на то что оба класса блокаторов РААС могут с успехом использоваться в комбинированной терапии пациентов с АГ и МС, в последнее время более привлекательными препаратами являются БРА. Они не только эффективные патогенетически обоснованные средства для контроля АД, но и способны влиять на другие составляющие МС (нарушение жирового и углеводного обмена). Данный эффект в той или иной мере характерен для большинства БРА, так как блокада РААС сама по себе способна уменьшать инсулинорезистентность. В ряде экспериментальных работ показано, что дифференцировка адипоцитов играет важную роль в возникновении инсулинорезистентности. Она идет преимущественно двумя путями. Ангиотензин (АТ) II способствует переходу преадипоцитов в «большие» адипоциты с низким уровнем дифференцировки, которые в больших количествах продуцируют интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли a, что, как известно, оказывает неблагоприятное действие на эндотелиальную функцию, одновременно снижается чувствительность тканей к инсулину. Реализация данных эффектов АТ II осуществляется через АТ1-рецепторы, экспрессия генов которых значительно повышается при наличии АО [6, 7]. При использовании БРА, избирательно блокирующих именно АТ1-рецепторы, процесс дифференцировки преадипоцитов принципиально изменяется, они переходят в «малые» адипоциты, характеризующиеся высокой степенью дифференцировки, которые способны продуцировать значительные количества адипонектина, что повышает чувствительность тканей к инсулину и улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию (рис. 1). Некоторые БРА, например телмисартан и ирбесартан, повышают уровень адипонектина, увеличивая активность рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом g, однако и другие БРА, например лозартан, повышают уровень адипонектина в плазме [8]. Интересно, что лозартан повышает уровень общего адипонектина в крови в основном за счет повышения уровня адипонектина высокого молекулярного веса (ВМВ-адипонектин), причем это происходит и при МС (с несколько большей достоверностью) и у пациентов с АГ без МС [9] (рис. 2). Использование БРА можно считать целесообразным при МС еще и потому, что в нескольких метаанализах, в частности W.Elliott, P.Meyer (2007 г.) [10] 22 исследований, в которых участвовали 143 153 пациента, показано, что при лечении БРА риск развития новых случаев СД наименьший в сравнении с другими АГП (рис. 3). Учитывая, что пациенты с МС являются пациентами высокого риска, антигипертензивная терапия должна быть комбинированной, причем наиболее рациональной комбинацией в данном случае является комбинация блокатора РААС, в первую очередь БРА и антагониста кальция (АК), так как доказано, что эта комбинация хорошо снижает АД, благоприятно воздействует на органы-мишени и уменьшает риск развития СД, поэтому в настоящее время для таких пациентов актуально появление новой фиксированной комбинации лозартана и амлодипина – препарата Амзаар®. В последнее время появляется все больше фиксированных комбинаций БРА и АК, каждая из которых может с успехом использоваться при лечении пациентов с АГ и МС. Как известно, к комбинированной терапии предъявляется ряд требований. Каждый из компонентов должен быть безопасным и эффективным антигипертензивным средством, у препаратов должен быть разный и взаимодополняющий механизм действия, комбинация препаратов должна приводить к лучшему результату, чем каждый из компонентов в отдельности, препараты должны быть сходными по характеристикам биодоступности и продолжительности действия, комбинация должна демонстрировать усиление органопротективных свойств, уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости по сравнению с монотерапией компонентами. Комбинированные фиксированные препараты имеют много преимуществ. Они обеспечивают простой и удобный режим приема для пациентов, содержат тщательно подобранные медикаментозные средства с разным механизмом действия в выверенных дозах, которые, как правило, более низкие, чем стандартная стартовая доза, что важно для исключения возможности развития гипотонии. Необходимо отметить и тот факт, что применение фиксированных комбинаций повышает приверженность пациентов к лечению. В рекомендациях по диагностике и лечению АГ ВНОК и РМОАГ [5] говорится, что «для комбинированной терапии могут использоваться как свободные, так и фиксированные комбинации препаратов. Однако предпочтение должно отдаваться фиксированным комбинациям АГП, содержащим 2 препарата в одной таблетке. Отказаться от назначения фиксированной комбинации АГП можно только при абсолютной невозможности ее использования». Входящий в состав препарата Амзаар® БРА лозартан продемонстрировал способность предотвращать развитие СД типа 2. В исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) лозартан не только доказал выраженную эффективность в плане снижения сердечно-сосудистой заболеваемости, особенно мозгового инсульта, и смертности, но и сократил частоту возникновения новых случаев СД [11]. В этом исследовании наблюдалось 25% снижение риска возникновения СД у пациентов с АГ, получавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими атенолол, с достоверными различиями между группами (p<0,001). Поскольку снижение АД в обеих группах было одинаковым, это уменьшение риска возникновения диабета является дополнительным преимуществом лозартана помимо контроля АД (рис. 4). Доказано, что гипотензивная эффективность Амзаара превосходит эффективность его отдельных компонентов (рис. 5). Амзаар® позволяет эффективно контролировать АД, согласно клиническому исследованию целевых уровней АД достигают 9 из 10 пациентов (рис. 6). Важным достоинством препарата Амзаар®, отличающим его от других фиксированных комбинаций БРА и АК при лечении пациентов с МС, является тот факт, что лозартан (но не его активный метаболит Exp-3174) в наибольшей степени, чем другие БРА, способен снижать уровень мочевой кислоты (МК) путем влияния на реабсорбцию уратов в почечных проксимальных канальцах [12]. В исследовании LIFE была продемонстрирована возможность контроля уровня МК с помощью лозартана (рис. 7). Как известно, повышенный уровень МК на сегодня считается фактором риска развития как сердечно-сосудистых заболеваний, так и хронической болезни почек. В исследовании RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan ) лозартан доказал свои нефропротективные свойства, так как в группе лозартана в сравнении с плацебо было отмечено снижение протеи-нурии на 35%, снижение риска удвоения сывороточного креатинина на 25%, а также снижение на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности [13]. Обычно способность лозартана снижать уровень МК рассматривают как раз в контексте других его нефропротективных свойств. Однако не менее важно использовать влияние лозартана на МК и при лечении пациентов с МС. Имеются доказательства того, что МК может играть важную роль при МС. Ранее повышенный уровень МК, выявляемый при МС, связывали с гиперинсулинемией, так как инсулин снижает экскрецию МК. В то же время было замечено, что гиперурикемия часто предшествует гиперинсулинемии и СД, особенно в подростковом и молодом возрасте [14]. В этом возрасте установлена корреляция уровня МК АГ и индекса массы тела, особенно при развитии ожирения. Предполагается, что повышенный уровень МК связан с употреблением фруктозы, которое значительно выросло в индустриально развитых странах. В свою очередь увеличение потребления фруктозы коррелирует с ростом АГ и ожирения. Показано, что фруктоза является уникальным углеводом, при приеме которого возникает быстрое повышение уровня МК. Данный процесс связан с образованием в гепатоцитах фруктозо-1-фосфата, что сопровождается образованием аденозиндифосфата, который затем метаболизируется в МК [15]. Не исключено, что МК способствует возникновению и прогрессированию проявлений МС. Подтверждением этого служит тот факт, что в эксперименте показано, что медикаментозное снижение уровня МК у животных может способствовать регрессу лабораторных показателей, относящихся к критериям МС. Интересные данные были получены при лечении подростков с АГ 1-й степени и повышенным уровнем МК 6 мг/дл и более аллопуринолом [16]. Нормализация АД была достигнута у 86% пациентов и коррелирована со снижением уровня МК. Нормализацию АД при снижении уровня МК в этом и других исследованиях часто связывают с улучшением функции эндотелия, так как ранее было показано, что повышенный уровень МК способствует формированию эндотелиальной дисфункции за счет угнетения синтеза оксида азота [17]. Таким образом, фиксированная антигипертензивная комбинация БРА лозартана и АК амлодипина Амзаар® может быть рекомендована для лечения пациентов с АГ и МС, так как она обладает высокой гипотензивной активностью, а входящий в ее состав БРА лозартан позволяет снизить риск развития СД, а также имеет ряд дополнительных положительных свойств, таких как способность повышать уровень адипонектина и снижать уровень МК.

About the authors

O A Kislyak


M V Pokhilchenko


References

  1. Alberti K, Zimmet P.Z, Shaw J.E. The metabolic syndrome – a new world - wide definition from the International Diabetes Federation Consensus. Lancet 2005; 366: 1059–62.
  2. Ishikawa J, Haimoto H, Hoshide S et al. An increased visceral - subcutaneus adipose tissue ratio associated with difficult - to - treatment hypertension in men. Hypertension 2010; 28: 1340–6.
  3. Ford E.S, Li C, Sattar N. Metabolic syndrome and incident diabetes. Current state of evidence. Diabetes Care 2008; 31: 1898–904.
  4. Salminen M, Kuoppamaki M, Vahlberg T et al. Diabetes Vasc Disease Res 2013; 10: 11–7.
  5. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3: 5–26.
  6. Engeli S, Gorzelniak K, Kreutz R et al. Co - expression of renin - angiotensin system genes in human adipose tissue. J Hypertens 1999; 17: 555–60.
  7. Lucius R, Galliant S, Busche S et al. Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II. Cell Mol Life Sci 1999; 56: 1008–19.
  8. Koh K.K, Quon M.J, Han S.H et al. Additive beneficial effects of losartan combined with simvastatin in the treatment of hypercholesteronemic, hypertensive patients. Circulation 2004; 110: 3687–92.
  9. Uchida Т, Shimizu М, Sakai Y et al. Effects of losartan on serum total and high – molecular weight adiponectin concentrations in hypertensive patients with metabolic syndrome. J Metabolism 2008; 57: 1278–85.
  10. Elliott W.J, Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta - analysis. Lancet 2007; 369: 201–7.
  11. Dahlöf B, Devereux R.B, Kjeldsen S.E et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
  12. Miura S, Karnik S, Saku K. Angiotensin II type 1 receptor blockers: class effects versus molecular effects. JRAAS 2011; 12: 1–8.
  13. Подзолков В.И., Булатов В.А. Эффективность лозартана у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно - сосудистых осложнений (по материалам исследований LIFE и RENAAL). Фарматека. 2004; 6.
  14. Oyama C, Takahashi T, Oyamada M et al. Serum uric acid as an obesity - related indicator in early adolescence. J Exp Med 2006; 209: 257–62.
  15. Nakagawa T, Hu H, Zharikov S et al. A causal role for uric acid in fructose - induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290: F625–F631.
  16. Feig D.I, Soletsky B, Johnson R.J et al. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA 2008; 300: 924–32.
  17. Атюнина И.В., Ощепкова Е.В., Федорович А.А. и др. Мочевая кислота и функция эндотелия микроциркуляторного русла у больных на ранних стадиях артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2012; 2: 29–33.

Statistics

Views

Abstract - 78

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies