Efficacy of irbesartan in arterial hypertension and metabolic syndrome

Abstract


The paper gives the data of Russian guidelines for the diagnosis and approaches to treating metabolic syndrome. It considers the choice of antihypertensive drugs in the treatment of hypertensive patients with metabolic syndrome. The benefits of angiotensin II receptor blockers are shown. The results of a number of trials evaluating the efficacy and safety of irbesartan used to manage arterial hypertension in metabolic syndrome are analyzed.

Full Text

Частое сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липидного обменов, артериальной гипертонии (АГ) и наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в самостоятельный синдром – метаболический [1]. Актуальность данной проблемы для врача любой специальности обусловлена по крайней мере 3 причинами: 1) высокой распространенностью метаболического синдрома (МС) среди населения – 20–40% [2]; 2) у лиц с МС сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость значительно выше по сравнению с лицами без МС [2]; 3) наличие МС в 3–6 раз увеличивает риск развития сахарного диабета (СД) типа 2 [3]. Так, результаты проспективного исследования IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), в котором анализировали случаи развития СД у разных групп обследованных лиц, показали, что при наличии МС и нарушенной толерантности к глюкозе риск развития диабета в ближайшие 5 лет составляет 40%, что в 2,5 раза выше по сравнению с группой больных с нарушенной толерантностью к глюкозе без МС [3]. У больных с МС и нормальной толерантностью к глюкозе риск развития СД был почти в 3 раза больше по сравнению с практически здоровыми людьми [3]. Кроме того, МС ассоциируется с субклиническим поражением органов-мишеней: cнижением фильтрационной функции почек, микроальбуминурией, повышением жесткости сосудистой стенки, утолщением комплекса интима–медиа сонных артерий, гипертрофией миокарда левого желудочка, нарушением его диастолической функции и увеличением размеров его полости [4–7]. Определение МС. МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией [1]. Критерии диагностики МС [1]. Основной признак: центральный (абдоминальный) тип ожирения – окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин [1]. Дополнительные критерии: • АГ (артериальное давление – АД>130/85 мм рт. ст.); • повышение уровня триглицеридов 1,7 ммоль/л и более; • снижение концентрации холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности – ЛПВП<1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин; • повышение содержания ХС липопротеидов низкой плотности – ЛПНП>3,0 ммоль/л; • гипергликемия натощак – глюкоза в плазме крови натощак 6,1 ммоль/л и более; • нарушение толерантности к глюкозе – глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах 7,8 и более, 11,1 ммоль/л и менее. Наличие у пациента центрального ожирения и 2 из дополнительных критериев служит основанием для диагностики МС [1]. Терапевтические мероприятия при лечении пациентов с МС должны быть направлены на основные патогенетические звенья МС [1]. Основными патогенетическими механизмами МС и его осложнений служат ожирение, инсулинорезистентность, нарушение углеводного обмена, дислипидемия и АГ. Поэтому главными целями лечения больных с МС следует считать [1]: • предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений, СД типа 2; • снижение массы тела; • хороший метаболический контроль; • достижение оптимального уровня АД; • нормализация ночного дыхания. АГ при МС является не только симптомом заболевания, но и одним из важнейших звеньев его патогенеза. В соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению АГ, разработанными экспертами Российского медицинского общества по АГ (2010 г.), целевыми уровнями АД для всех категорий пациентов с АГ являются значения, не превышающие 140/90 мм рт. ст. [8]. Особенности патогенеза АГ при МС определяют показания и противопоказания к назначению тех или иных классов антигипертензивных препаратов или отдельных их представителей. Согласно упомянутым российским рекомендациям [8] при сочетании АГ и МС приоритетными являются 3 класса антигипертензивных препаратов, прежде всего блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА), а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты кальция (АК). Механизм антигипертензивного действия БРА заключается в селективной блокаде рецепторов ангиотензина II 1-го типа. Считается, что именно такое воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему позволяет достигнуть наиболее специфичной и поэтому полной блокады этой системы [1, 9]. Одно из отличий БРА от ингибиторов АПФ состоит в том, что они не влияют на брадикининовую систему, поэтому для них нехарактерны такие побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек, возникновение которых связывают с повышенным уровнем брадикинина [1, 9]. Некоторые липофильные БРА, например ирбесартан, телмисартан, обладают дополнительным свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину, углеводный и липидный обмен за счет агонизма к PPAR-g-рецепторам (peroxisome proliferative activated-gamma reseptor) [1]. В результате этого достоверно повышается чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшаются показатели углеводного и липидного обмена, а также снижается масса тела [1]. В ряде исследований показано, что назначение БРА достоверно уменьшает риск развития СД типа 2 [10–12]. В 4-й редакции Российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ [8] сказано, что антигипертензивные препараты пациентам с МС необходимо назначать в случае повышения АД≥140/90 мм рт. ст., а также им надо проводить терапию, направленную на устранение абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии. В данных рекомендациях также подчеркивается, что БРА, активирующие PPAR-g-рецепторы, обладают дополнительными свойствами: уменьшают инсулинорезистентность, оказывают положительное влияние на углеводный, липидный обмен и функцию эндотелия [8]. При недостаточной эффективности монотерапии для достижения целевого уровня АД у больных АГ и МС к БРА целесообразно присоединять АК или агонисты имидазолиновых рецепторов [8]. Тиазидные диуретики также могут быть назначены пациентам с АГ и МС в составе комбинированной терапии с БРА [8]. При этом в случае комбинированной терапии предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям [8]. Высокая эффективность применения фиксированных комбинаций БРА с диуретиком у больных АГ, в том числе и в сочетании с МС, была подтверждена в многочисленных исследованиях. Например, в многоцентровом проспективном открытом исследовании INCLUSIVE (Irbesartan/HCTZ blood pressure redaction in diverse patient populations) изучали эффективность и безопасность применения фиксированной комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом (Коапровель) у пациентов с неконтролируемым систолическим АД – САД (140–159 мм рт. ст. для всех больных и 130–159 мм рт. ст. для пациентов с АГ и СД типа 2) через 4 нед и более монотерапии любым антигипертензивным препаратом [13, 14]. В данном исследовании приняли участие 1005 больных в возрасте старше 18 лет, 34% из них получали лечение ингибиторами АПФ, 20% – БРА, 20% – АК, 14% – диуретиками и 11% – b-адреноблокаторами. После включения в исследование все пациенты принимали плацебо в течение 4–5 нед, затем последовательно принимали гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг/сут в течение 2 нед, фиксированную комбинацию ирбесартана с гидрохлоротиазидом в дозе 150/12,5 мг/сут в течение 8 нед и далее эту же фиксированную комбинацию в дозе 300/25 мг/сут в течение 8 нед. На фоне монотерапии гидрохлоротиазидом АД снизилось на -2,9/-1,3 мм рт. ст. Через 8 нед лечения Коапровелем в дозе 150/12,5 мг/сут снижение АД составило -15,1/ -7,2 мм рт. ст. Максимальный антигипертензивный эффект был получен через 18 нед от начала лечения на фоне приема Коапровеля в дозе 300/12,5 мг/сут (-21,5/-10,4 мм рт. ст.). Целевого уровня АД достигли 69% больных, САД – 77%, диастолического АД (ДАД) – 83% [13, 14]. В исследовании INCLUSIVE в том числе участвовали 345 пациентов с АГ и МС. Был проведен специальный анализ антигипертензивной эффективности фиксированной комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом в этой подгруппе больных [15]. Установлено, что среднее САД/ДАД у пациентов с АГ и МС снизилось на -21,0±14,3/-10,4±8,5 мм рт. ст. (p<0,001). Среди пациентов с МС целевого уровня САД (менее 140 мм рт. ст.) достигли 73%, ДАД (менее 90 мм рт. ст.) – 77% [13–15], целевого уровня и САД и ДАД – 73% (95% доверительный интервал, 68–77%) [15]. Отмечена также хорошая переносимость лечения фиксированной комбинацией ирбесартана с гидрохлоротиазидом [15]. Представляют особый интерес данные об эффективности и переносимости ирбесартана и его фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом в условиях реальной клинической практики [16]. Эффект ирбесартана (150 или 300 мг/сут), в том числе в комбинации с гидрохлоротиазидом (12,5 мг/сут), оценили у 3259 пациентов с АГ и МС (58,9% из них имели еще и СД) в Германии. Из них 87% больных ранее не получали антигипертензивной медикаментозной терапии, а у 13% первоначальная терапия была изменена на ирбесартан по решению лечащего врача. Через 6 мес лечение ирбесартаном привело к снижению САД на 14% (157,4±14,7 мм рт. ст. исходно против 135,0±10,7 мм рт. ст. через 6 мес) и ДАД – на 13% (92,9±9,2 мм рт. ст. исходно против 80,8±6,8 мм рт. ст. через 6 мес) [16]. Кроме того, отмечено снижение массы тела (-2,3%), уровня глюкозы плазмы крови натощак (-9,5%), HbA1c (-4,6%), ЛПНП (-11%), триглицеридов (-16%) и повышение уровня ЛПВП (+5%). Эти изменения были более выражены при изначально большей массе тела пациентов [16]. При этом выявленные метаболические эффекты не различались при назначении ирбесартана в виде монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиазидом [16]. Авторы сделали вывод о том, что у больных АГ и МС терапия ирбесартаном, в том числе в комбинации с гидрохлоротиазидом, обладает высокой антигипертензивной эффективностью в условиях реальной клинической практики, а также улучшает метаболические параметры (углеводного и липидного обмена) [16]. Сходные данные представили U.Kintscher и соавт. [17]. Авторы обобщили результаты лечения комбинацией ирбесартан + гидрохлоротиазид более чем у 14 тыс. больных АГ как с наличием МС, так и без МС, а также обнаружили достоверные снижение АД и улучшение метаболических параметров на фоне лечения ирбесартаном. Как и в предыдущей цитируемой работе, не было найдено различий по влиянию на метаболические параметры между монотерапией ирбесартаном и комбинированной терапией ирбесартаном с гидрохлоротиазидом [17]. Исследование было многоцентровым открытым двойным проспективным с наблюдательным обзором, проводилось на протяжении 9 мес и соответствовало всем нормам, прописанным в законе о лекарственных средствах. В нем приняли участие 3609 врачей общей практики и терапевтов из Германии, которые были зарегистрированы и получали небольшое вознаграждение за каждую форму, заполненную на пациента, что характерно для данного типа исследования. Протокол исследования не предусматривал каких-либо вмешательств, отличавшихся от стандартов лечения. Врачи имели полную свободу выбора: каким пациентам назначать изучаемые лекарственные средства, какие диагностические измерения использовать, как контролировать курс лечения или какую дополнительную терапию предписывать [17]. Пациентов с показаниями для лечения с использованием монотерапии ирбесартаном или в комбинации с гидрохлоротиазидом отбирали, используя когортный анализ. Включали в исследование только взрослых пациентов (18 лет и старше), никаких дополнительных критериев исключения относительно сопутствующего лечения или сопутствующих заболеваний не применяли. В группу пациентов с МС был отнесен 9281 пациент, 4919 пациентов с неконтролируемой АГ без МС составили контрольную группу (распределение 2:1). Необходимо отметить, что в группе с неконтролируемой АГ пациентам назначали ежедневно прием ирбесартана (Апровель 75, 150 и 300 мг) в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом по 12,5 мг (Коапровель 150/12,5 или 300/12,5). В случае необходимости назначали дополнительные гипотензивные средства. Достижение каких-либо определенных цифр АД не обсуждалось, однако большинство врачей, участвовавших в исследовании, стремились к достижению уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. [17]. Как уже было упомянуто, в исследовании зарегистрированы 14 200 пациентов, у 9281 диагностирован МС, 4919 обследованных составили контрольную группу. Распределение по полу было примерно одинаковым как в основной, так и в контрольных группах: 52,4% мужчин и 46,3% женщин среди больных без MС, 51,8 и 47,9% соответственно среди больных с MС. Различий не наблюдалось и в отношении возраста: 61,2±11,6 года в группе без MС и 62,4±10,2 – с MС. Средний индекс массы тела составил 26,8±3,7 кг/м2 у пациентов без МС и 31,2±5,0 кг/м2 – с MС. У мужчин и женщин с МС окружность талии была больше по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе: у мужчин – 111,3±12,8 см против 96,9±10,2 см, женщин – 100,7±14,6 см против 85,9±11,9 см. До включения в исследование пациенты с МС получали больше антигипертензивных препаратов, чем в контрольной группе. В частности, они достоверно чаще получали лечение ингибиторами АПФ (на 11,3%), диуретиками (на 17,1%), АК (на 8,9%). Приблизительно 80% пациентов получали ирбесартан по 300 мг при монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом. Наиболее часто (у 60% пациентов с МС) использовали терапию ирбесартаном по 300 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом по 12,5 мг [17]. При сравнении эффективности ирбесартана при монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом на факторы риска у больных с/без МС были обнаружены значительные различия [17]. Так, в группе без МС не выявлено влияния препарата на ЛПВП у женщин (снижение на 0,3±5,8 мг/дл, p=ns), а у мужчин отмечено увеличение на 0,8±6,2 мг/дл (p<0,0001). В группе с МС выявлено значительное увеличение ЛПВП у пациентов обоих полов (на 3,3±6,7 мг/дл у женщин, p<0,0001 и 3,8±7,0 мг/дл у мужчин, p<0,0001). Аналогичные результаты получены при определении глюкозы: у пациентов контрольной группы не обнаружено достоверных изменений (увеличение уровня глюкозы на 0,3±13,5 мг/дл, p=ns после 3 мес), тогда как в основной группe наблюдали достоверное снижение уровня глюкозы на 9,0±25,0 мг/дл, p<0,0001 после 9 мес [17]. У пациентов с МС также сравнивали применение монотерапии ирбесартаном и его комбинации с гидрохлоротиазидом. В обеих подгруппах отмечены достоверные изменения (p<0,0001): снижение уровня АД, глюкозы крови, висцерального ожирения, триглицеридов и увеличение ЛПВП после 9 мес лечения. В подгруппе, где ирбесартан применяли в комбинации с гидрохлоротиазидом, не выявлено тенденции к увеличению неблагоприятных событий в сравнении с подгруппой, где назначали монотерапию [17]. Количество побочных эффектов на фоне применения ирбесартана было очень низким, 141 неблагоприятное событие отмечено у 88 пациентов (что составило 0,62% от общего числа) и 65 серьезных неблагоприятных событий – у 34 (0,24%). Количество нежелательных явлений не зависело от того, применялся ирбесартан в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом [17]. Результаты данного исследования можно резюмировать следующим образом: • у многих пациентов нормализовались метаболические факторы риска в результате лечения ирбесартаном; особенно существенны изменения были для глюкозы крови, триглицеридов и ХС ЛПВП (более выражены у пациентов с МС, чем у больных без него); • не было никаких достоверных различий относительно сердечно-сосудистого профиля риска между монои комбинированной терапией ирбесартана с гидрохлоротиазидом; • отмечалось достоверное снижение АД как при монотерапии, так и при комбинации ирбесартан + гидрохлоротиазид; • уменьшилось количество препаратов в лечении у большинства пациентов. В данном исследовании отмечено даже сокращение абдоминального ожирения до 3,2 см у больных, получавших ирбесартан в комбинации с гидрохлоротиазидом, после 9 мес [17], в соответствии с этим ирбесартан особенно показан для лечения у пациентов с ожирением. Также необходимо обратить внимание на то, что в комплексной терапии тиазидный компонент не приводил к повышению уровня неблагоприятных последствий в период проведения исследования [16, 17]. Несмотря на то что тиазидные мочегонные средства очень эффективно контролируют АД, они могут увеличивать резистентность к инсулину и при определенных условиях вызывать неблагоприятные метаболические изменения [1, 8]. Напротив, БРА благоприятно воздействуют на многократные компоненты МС, так как существует четкая связь между уровнем ангиотензина II и резистентностью к инсулину [1, 8]. Учитывая большое число пациентов, у которых монотерапия малоэффективна, а мочегонные средства ценны для многих групп больных, использование в терапии комбинации низких доз тиазидных диуретиков и БРА имеет особое значение при необходимости уравновесить неблагоприятные эффекты диуретиков. Таким образом, лечение на основе ирбесартана пациентов с АГ и МС не только приводит к достоверному снижению АД, позволяет достигнуть целевого уровня АД в большом проценте случаев, хорошо переносится, но также благотворно влияет на важные метаболические параметры, в том числе ХС ЛПВП, триглицериды и глюкозу крови.

References

  1. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 6 (Прил. 2): 1–29.
  2. Lakka H.M, Laaksonen D.E, Lakka T.A et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle - aged men. JAMA 2002; 288: 2709–16.
  3. Howard G, O'Leary D.H, Zaccaro D et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Circulation 1996; 93 (10): 1809–17.
  4. Mule G, Nardi E, Cottone S et al. Infl uence of metabolic syndrome on hypertension - related target organ damage. J Intern Med 2005; 257: 503–13.
  5. Schilacci G, Pirro M, Vaudo G et al. Metabolic syndrome is associated with aortic stiffness in untreated essential hypertension. Hypertension 2005; 45: 1978–82.
  6. Cuspidi C, Meani S, Fusi V et al. Prevalence and correlates of left atrial enlargement in essential hypertension: role of ventricular geometry and the metabolic syndrome: the Evaluation of Target Organ Damage in Hypertension study. J Hypertens 2005; 23: 875–82.
  7. Kavamoto R, Tomita H, Oka Y et al. Metabolic syndrome amplifi es the LDL - cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis. Intern Med 2005; 44: 1232–8.
  8. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; 3: 5–26.
  9. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г.Кукеса. 4 - е изд. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008; с. 392–5.
  10. Dahlof B, Devereux R.B, Kjeldsen S.E et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
  11. Julius S, Kjeldsen S.E, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
  12. Pfeffer M.A, Swedberg K, Granger C.B et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362 (9386): 759–66.
  13. Neutel J.M, Saunders E, Bakris G.L et al. The efficacy and safety of lowand high - dose fixed combinations of irbe irbesartan/HCTZ in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7: 578–86.
  14. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М.: Медиа Медика, 2007; с. 56–73.
  15. Sowers J.R, Neutel J.M, Saunders E et al. Behalf of the INCLUSIVE Investigators. Antihypertensive Efficacy of Irbesartan/HCTZ in Men and Women With the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes. J Clin Hypertens 2006; 8: 470–80.
  16. Parhofer K.G, Münzel F, Krekler M. Effect of the angiotensin receptor blocker irbesartan on metabolic parameters in clinical practice: the DO - IT prospective observational study. Cardiovasc Diabetol 2007; 6: 36.
  17. Kintscher U, Bramlage P, Paar W.D et al. Irbesartan for the treatment of hypertension in patients with the metabolic syndrome: a sub analysis of the Treat to Target post authorization survey. Prospective observational, two armed study in 14,200 patients. Cardiovasc Diabetol 2007; 6: 12.

Statistics

Views

Abstract - 112

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies