Legochnaya arterial'naya gipertenziya: na puti ot ratsional'noy diagnostiki k vyboru effektivnoy lekarstvennoy terapii

Full Text

Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a clinical condition characterized by precapillary pulmonary hypertension (PH) in the absence of other causes leading to an increase of blood pressure in the pulmonary artery (PA), such as lung diseases, chronic PA thromboembolism, etc., including rare diseases. The Fourth World Symposium on PH in 2008 proposed new diagnostic criteria for PAH: a resting mean PA pressure ≥25 mm Hg with a normal PA wedge pressure ≤15 mmHg. PAH is the first category of PH involving different nosological entities with similar clinical manifestations, morphological patterns, and hemodynamic disorders. The key component in the pathogenesis of PAH is endothelial dysfunction with imbalance between vasodilators and vasoconstrictors and activation of the blood coagulation system, giving rise to pulmonary vascular remodeling and enhanced pulmonary vascular resistance. The detection of potential targets for therapeutic exposure and a considerable number of randomized trials using the pathogenic therapeutic agents led to the introduction of medicines that affect three potential targets: 1) deficiency of prostacyclin that replenishes its analogues (prostanoids); 2) that of nitric oxide, the vasodilator effect of which is associated with the elevated level of cyclic guanosine monophosphate, which substantially improved treatment possibilities in patients with PAH. The PACES trial of the efficacy of sildenafil in combination with intravenous epoprostenol is an example of effective specific combination therapy for PAH.

Full Text

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – это клиническое состояние, которое характеризуется наличием прекапиллярной легочной гипертензии (ЛГ) при отсутствии других причин, приводящих к повышению давления в легочной артерии (ДЛА), таких как заболевания легких, хроническая тромбоэмболия ЛА (ТЭЛА) и т.д., в том числе редких болезней [1]. На протяжении ряда десятилетий, начиная с I Мирового симпозиума по проблеме ЛГ в 1971 г., были приняты следующие диагностические критерии ЛАГ: среднее ДЛА (ДЛАср)≥25 мм рт. ст. в покое и 30 мм рт. ст. и более при физической нагрузке, уровень давления заклинивания в ЛА (ДЗЛА), не превышающий нормальных значений 15 мм рт. ст. и менее. Указанные критерии были представлены в Российских рекомендациях по диагностике и лечению ЛГ (2007 г.) [2]. На IV Мировом симпозиуме по ЛГ в 2008 г. были предложены новые диагностические критерии ЛАГ: диагноз устанавливается при ДЛАср≥25 мм рт. ст. в покое при нормальном уровне ДЗЛА≤15 мм рт. ст. [1]. Величина ДЛАср при физической нагрузке была исключена из диагностических критериев, поскольку у здоровых добровольцев, особенно в старших возрастных группах, она часто превышает 30 мм рт. ст. Термин ЛАГ объединяет группу заболеваний, которые характеризуются выраженным прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), приводят к перегрузке и декомпенсации правого желудочка (ПЖ) и преждевременной гибели пациентов. В клинической классификации ЛГ, как видно из табл. 1, ЛАГ представляет первую категорию, включающую различные нозологические единицы со сходными клиническими проявлениями, морфологической картиной и гемодинамическими нарушениями [2]. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению ЛГ (2007 г.) к категории ЛАГ помимо идиопатической легочной артериальной гипертензии (ИЛАГ) относятся семейные формы; ассоциированные состояния: ЛАГ вследствие системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ); на фоне врожденных пороков сердца (ВПС) – системно-легочных шунтов; портальной гипертензии; приема аноректиков, а также ВИЧ-инфекции и других заболеваний. В 2009 г. экспертами Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества была предложена новая клиническая классификация (табл. 2). В структуре ЛАГ имеются ИЛАГ и наследуемые формы (при наличии мутаций гена, кодирующего рецепторы типа 2 белка костного морфогенеза – BMPR2, активин рецепторподобной киназы типа 1, эндоглина, а также семейные случаи заболевания) [3]. ЛАГ, индуцированная приемом лекарств и токсинов; ассоциированные формы, среди которых помимо присутствующих ранее появились шистосомоз и хроническая гемолитическая анемия. Редкие болезни (веноокклюзионная болезнь легких – ВОБЛ и легочный капиллярный гемангиоматоз – ЛКГ) выделены в отдельную подгруппу 1'. По данным регистров, распространенность ЛАГ в европейских странах варьирует от 15 до 50 на 1 млн в популяции [1]. По данным французского регистра, доля больных ИЛАГ составляет 39,2%, с наследуемыми формами – 3,9%. Среди ассоциированных форм наиболее часто (15,3%) отмечается ЛАГ вследствие СЗСТ, у 11,3% – ЛАГ вследствие ВПС; у 10,4% – портолегочная гипертензия; у 9,5% – ЛАГ вследствие приема аноректиков и у 6,2% – ЛАГ на фоне ВИЧ-инфекции [4]. При ЛАГ независимо от этиологии обнаруживаются сходные патоморфологические изменения в виде вазоконстрикции, редукции легочного сосудистого русла, снижения эластичности легочных сосудов и облитерации легочных сосудов [1, 2]. Ключевым звеном патогенеза ЛАГ является дисфункция эндотелия с нарушением баланса между вазодилатирующими и вазоконстриктивными веществами и прокоагуляционными изменениями, что приводит к ремоделированию сосудов малого круга кровообращения (МКК) и повышению ЛСС и ДЛА [2]. За последние годы в результате тщательного изучения патобиологических процессов при ЛАГ были созданы новые лекарственные препараты патогенетического воздействия, что привело к значительным успехам в лечении этой категории больных. С середины 1990-х годов за рубежом в клиническую практику успешно внедрены простаноиды (стабильные аналоги простациклина), антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ5) [1]. Однако для верного выбора терапевтической тактики необходимо осуществить полное диагностическое обследование больных с подозрением на наличие ЛАГ, поскольку ложный диагноз, особенно при наличии пост-капиллярной формы ЛГ, может привести к тяжелым осложнениям с риском фатального исхода. Особенности диагностического алгоритма при ЛАГ В стратегии диагностики ЛАГ ведущую роль играет инвазивная оценка гемодинамики. В ходе катетеризации правых отделов сердца (КПОС) и ЛА при манометрии оценивается величина ДЛАср в покое. Нормальный уровень ДЗЛА указывает на поражение прекапиллярного русла легких. Для верификации диагноза и определения тактики ведения пациентов с ЛАГ необходимо осуществить целый комплекс инструментальных и лабораторных обследований, направленных на установление диагноза, оценку функционального и гемодинамического статуса пациентов. В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ (2007 г.) целесообразно выделять 4 этапа диагностического процесса (рис. 1): Сложности диагностики ЛАГ связаны с тем, что отсутствуют патогномоничные клинические симптомы. Часто диагноз устанавливается спустя 2–3 года после появления первых симптомов. Несвоевременное лечение приводит к значительному ухудшению прогноза больных. Спектр клинических симптомов включает одышку при физической нагрузке, слабость и повышенную утомляемость, боли в области сердца, головокружения и синкопальные состояния (этап I). Они обусловлены главным образом двумя основными причинами: нарушенным транспортом кислорода и снижением сердечного выброса (СВ). На начальном этапе заболевание может протекать бессимптомно. Данные физикального осмотра, характерные для больных ЛАГ: • цианоз (у 20% больных ИЛАГ) может указывать на наличие системно-легочных шунтов, выраженное снижение СВ, нарушение газообмена; • изменение фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол» может указывать на наличие системно-легочных шунтов или ВОБЛ, они редко обнаруживаются при ИЛАГ; • гипотония, снижение пульсового артериального давления (АД), похолодание конечностей – признаки выраженного снижения СВ и периферической вазоконстрикции; • признаки трикуспидальной регургитации (повышение давления в югулярных венах, гепатоюгулярный рефлюкс, пульсация печени); • признаки правожелудочковой сердечной недостаточности: – ритм галопа – S3 (23% больных), – значительное расширение югулярных вен, – гепатомегалия, – периферические отеки (32% больных), – асцит. При физикальном осмотре больных можно обнаружить изменения кожи, ногтей, суставов и другие проявления СЗСТ. Характерными аускультативными признаками ЛАГ являются акцент II тона над ЛА, пансистолический систолический шум трикуспидальной недостаточности, шум Грехема–Стилла. Подозрение на наличие ЛАГ должно возникать в каждом случае возникновения одышки при отсутствии явных признаков заболеваний сердца или легких, а также при наличии клинической симптоматики у больных с заболеваниями, которые обычно ассоциированы с ЛАГ, такими как семейная форма ЛАГ, СЗСТ, портальная гипертензия, ВИЧ-инфекция, ВПС с наличием системно-легочных шунтов. Факторы риска (ФР) ЛАГ – это экзогенные или эндогенные факторы, состояния или заболевания, которые могут играть предрасполагающую роль или способствовать развитию легочной васкулопатии [2]. Абсолютный риск развития ЛАГ при наличии перечисленных в табл. 3 ФР достаточно низкий, поэтому индивидуальная чувствительность или генетическая предрасположенность, по-видимому, играет приоритетную роль. В зависимости от степени ассоциации с ЛАГ и наличия установленной причинной связи ФР и ассоциированные состояния можно классифицировать как «определенные» при наличии взаимосвязей, подтвержденных несколькими независимыми наблюдениями, включая контролируемые исследования и доказанные эпидемии; «вероятные», о которых свидетельствует ряд не противоречащих друг другу наблюдений, в том числе серии случаев, однако им не приписывается роль установленной причины; «возможные», когда причинно-следственная связь предполагается на основании серии клинических наблюдений, регистров, мнения экспертов; «маловероятные», с наличием которых связывались случаи ЛАГ, но в контролируемых исследованиях причинно-следственная связь не была доказана. Для верификации диагноза ЛГ (этап II) проводится ЭКГ, которая позволяет выявить признаки гипертрофии и перегрузки ПЖ, дилатации и гипертрофии правого предсердия – ПП (p-pulmonale), отклонение электрической оси сердца вправо. Однако чувствительность ЭКГ составляет лишь 55% и специфичность – 70%, что не позволяет считать ЭКГ методом скрининга диагностики ЛГ. При рентгенографии органов грудной клетки исключаются интерстициальные заболевания легких, приобретенные и ВПС. Основными рентгенологическими признаками ЛАГ являются выбухание ствола и левой ветви ЛА, которые формируют в прямой проекции II дугу по левому контуру сердца, расширение корней легких, увеличение правых отделов сердца. У большинства больных ИЛАГ отмечается повышение прозрачности легочных полей на периферии за счет обеднения легочного рисунка. ТТ ЭхоКГ считается наиболее ценным неинвазивным методом диагностики ЛГ, так как не только позволяет оценить уровень систолического ДЛА (СДЛА), но и исключить поражения клапанов сердца, болезней миокарда, ВПС, приводящих к развитию ЛАГ. В 1998 г. на II Мировом симпозиуме по ЛГ в Эвиане были определены критерии мягкой ЛГ при скорости трикуспидальной регургитации (СТР) 2,8–3,4 м/с, что соответствует величине градиента на трикуспидальном клапане 31–46 мм рт. ст. и величине СДЛА 36–51 мм рт. ст. при расчете на основании фиксированного значения давления в ПП 5 мм рт. ст. Однако в ряде исследований были получены результаты, указывающие на вероятность ложноположительного диагноза. Так, в исследовании ItinerAIR ЭхоКГ-скрининг проводился у 559 больных системной склеродермией [5]; 33 больным со СТР>3 м/с или 2,5–3 м/с при наличии одышки выполнялась КПОС. Мягкая или умеренная ЛАГ была подтверждена у 14 больных по данным измерения ДЛАср в покое, у 4 пациентов ЛАГ – на основании нагрузочного теста. Таким образом, в 45% случаев допплерэхокардиография (ДЭхоКГ) давала ложноположительный результат. В исследовании O.Sitbon и соавт. из 247 больных ВИЧ у 10% была выявлена одышка [6]. Из 18 больных со СТР>2,5 м/с, по данным ДЭхоКГ, при КПОС ЛАГ была подтверждена только у 5 пациентов. Несмотря на исключение величины ДЛАср на высоте нагрузки из критериев ЛГ, ДЭхоКГ играет важную роль в скрининге ЛАГ в особых клинических ситуациях. В целом ряде работ в группах больных с хроническими болезнями легких, дефектом межпредсердной перегородки, после трансплантации легких ДЭхоКГ использовалась в качестве метода скрининга для выявления пациентов с величиной СДЛА>40 мм рт. ст. на высоте нагрузки. Разными авторами было показано, что прирост СДЛА в этих группах оказался значительно выше, чем в группах здоровых добровольцев [7]. В Европейских рекомендациях по диагностике ЛГ (2009 г.) представлены критерии, позволяющие установить вероятность ЛГ у больных в зависимости от величины СТР, рассчитанной величины СДЛА и наличия дополнительных ЭхоКГ-признаков ЛГ, таких как: повышенная скорость регургитации на клапане ЛА, уменьшение времени изгнания крови из ПЖ в ЛА, увеличение правых камер сердца, гипертрофия передней стенки ПЖ, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, расширение ствола ЛА и ее ветвей (табл. 4). При наличии клинических симптомов больным с ФР и ассоциированными состояниями или без них даже при маловероятном диагнозе ЛГ по данным ЭхоКГ должен проводиться полный диагностический поиск, направленный на исключение ЛАГ. У больных с возможным диагнозом ЛГ по данным ЭхоКГ при наличии клинической симптоматики и/или ФР и ассоциированных состояний необходимо проведение обследования, включая КПОС. При вероятном диагнозе ЛГ КПОС должна проводиться всем больным даже при отсутствии клинических симптомов и/или ФР и ассоциированных состояний. КПОС и тесты на вазореактивность Тщательная инвазивная оценка легочной гемодинамики играет ключевую роль в обследовании каждого пациента с подозрением на ЛАГ. КПОС проводится с целью верификации диагноза ЛАГ, оценки тяжести гемодинамических нарушений, проведения тестов на вазореактивность, определения тактики лечения. Необходимо оценивать следующие параметры: давление в ПП, ДЛА (систолическое, диастолическое, среднее), ДЗЛА, СВ (методом термодилюции или методом Фика в случаях наличия системно-легочных шунтов), АД, легочное и системное сосудистое сопротивление, насыщение кислородом артериальной и венозной крови (из верхней полой вены при подозрении на наличие системно-легочных шунтов) [1, 2]. Транслегочный градиент (ДЛАср–ДЗЛА) значительно повышен у пациентов с ЛАГ в отличие от пациентов, у которых ЛГ возникает при повышении СВ, поражении левого желудочка (ЛЖ) или клапанов сердца. Так, ДЛА обычно возрастает при повышении транслегочного потока при физической нагрузке, анемии, беременности, сепсисе, портальной гипертензии или тиреотоксикозе. В этих условиях сосудистое русло легких анатомически не изменено и ДЛА снижается до нормальных значений при нормализации СВ. Примерно у 1% больных с болезнями, приводящими к развитию пассивной ЛГ, имеется непропорциональное повышение ЛСС (ЛСС>3 ЕД Wood и транслегочный градиент более 12 мм рт. ст.). По мнению большинства экспертов, величина ЛСС является важным диагностическим критерием ЛАГ, поскольку отражает влияние транслегочного градиента и СВ, которые повышены из-за наличия сосудистой обструкции в прекапиллярном сосудистом русле [1]. Оценка ЛСС должна проводиться всем больным с повышенным ДЛАср. Величина ЛСС позволяет различить пассивную ЛГ (повышенное ДЛАср при нормальном ЛСС) от ЛГ, вызванной поражением легочных сосудов (повышенное ДЛАср + повышенное ЛСС). Однако ЛСС может также быть повышено у пациентов с клапанным пороком или патологией ЛЖ, редко у них имеется прекапиллярный компонент в дополнение к пассивной ЛГ. ЛАГ остается диагнозом исключения. После исключения болезни легких, тромбоэмболической болезни, патологии ЛЖ или клапанных пороков необходимо установить диагностические критерии прекапиллярной ЛГ: ДЛАср≥25 мм рт. ст. и ЛСС≥3 ЕД Wood. При наличии прекапиллярной ЛГ ЛАГ является наиболее вероятной причиной ЛГ. Ряд экспертов считают, что повышение ЛСС>3 ЕД Wood не должно включаться в гемодинамическое определение ЛАГ. Так, при ВПС, серповидноклеточной болезни и портолегочной гипертензии на определенных стадиях течения заболевания у больных с повышенным ДЛАср имеется нормальное ЛСС вследствие повышенного СВ, хотя при гистологическом исследовании выявляются характерные для ЛАГ морфологические изменения. Поэтому в современных рекомендациях такой критерий, как повышенное ДЛАср, является достаточным для диагноза ЛГ, тогда как ЛСС – дополнительный критерий для верификации диагноза ЛАГ. Повышенное давление в ПП и ДЛАср, низкий СВ и сатурация О2 венозной крови свидетельствуют о худшем прогнозе больных ЛАГ. Оценка вазореактивности с помощью острых фармакологических проб (ОФП) имеет приоритетное значение для выбора тактики лечения больных ЛАГ. С помощью ОФП во время КПОС и ЛА можно прогнозировать потенциальный успех лечения антагонистами кальция (АК). Положительная ОФП определяется при снижении ДЛАср более чем на 10 мм рт. ст., достижении абсолютной величины ДЛАср<40 мм рт. ст. при увеличении или отсутствии динамики СВ [1, 2]. Идеальный препарат для проведения ОФП должен обладать мощным вазодилатирующим действием, коротким периодом полувыведения, что необходимо для управляемой титрации, быть удобным в применении, доступным и дешевым. За рубежом наиболее часто для проведения ОФП используются внутривенно эпопростенол или аденозин, а также ингаляционный оксид азота (NO) [1]. В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ (2007 г.) для проведения ОФП используются внутривенно простагландин Е1 и ингаляционный NO [2] (табл. 5). Согласно консенсусу экспертов в настоящее время NO рассматривается как препарат первого выбора для проведения ОФП в силу селективности действия, удобства применения, подходящего фармакологического профиля и стоимости [1]. В клинической практике обычно назначаются дозы NO 20–40 ppm, оптимальная длительность ингаляции составляет 5 мин с последующей оценкой параметров гемодинамики. Проведение ОФП с NO требует наличия специального оборудования, что возможно только в специально оснащенных центрах. Простагландин Е1 – вазодилататор короткого действия, который идеально подходит для проведения острых проб с целью определения чувствительности к терапии АК [2]. Из класса простагландинов он первым эффективно использовался для лечения пациентов с ЛАГ. Благодаря очень короткому периоду полувыведения – Т1/2 (3–5 мин) возможно не только быстрое титрование дозы до необходимой величины, но и при необходимости – практически моментальное прекращение его действия [2]. В последнее время для скрининга больных ЛАГ с потенциальным клиническим улучшением при длительном применении АК используется ингаляционный илопрост, который оказался эффективным и безопасным препаратом. Пиковый эффект наступает через 15 мин от начала ингаляции. Для установления клинического класса ЛГ (этап III) необходимо проведение функциональных легочных тестов для исключения обструктивных и рестриктивных изменений в легких и уточнения тяжести поражения легких. При вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких у больных ЛАГ можно обнаружить как неизмененную картину, так и небольшие периферические субсегментарные дефекты перфузии без нарушенной вентиляции [12]. Этот метод является наиболее информативным в диагностике клинического класса 4 – хронической ТЭЛА и ее ветвей. У больных с паренхиматозной болезнью легких перфузионные дефекты совпадают с дефектами вентиляции. КТ высокого разрешения и магнитно-резонансная томография (МРТ) играют важную роль в дифференциальной диагностике ЛГ. КТ позволяет оценить состояние легочных полей, а также сердца и сосудов с помощью контрастирования полостей сердца и просвета сосудов при внутривенном введении 80–120 мл контрастного вещества. У больных с подозрением на хроническую ТЭЛА, не подтвержденную при сцинтиграфии легких, для диагностики дистальных обструкций легочного сосудистого русла целесообразно проведение ангиопульмонографии. Преимуществами МРТ являются отсутствие лучевой нагрузки, неинвазивность, естественный контраст от движущейся крови. МРТ может дать дополнительную информацию о состоянии сердца при ЛАГ как в покое, так и на высоте нагрузки, а также при проведении ОФП используется для оценки патологических и функциональных изменений сердца и легочного кровообращения. Для оценки ЛАГ на этапе IV (тип, толерантность к физическим нагрузкам) всем больным ЛАГ проводятся рутинные лабораторные тесты: биохимический и общий анализы крови, коагулограммы, уровни D-димера, антитромбина III, протеина С для исключения тромбофилии, оценка гормональной функции щитовидной железы, тест на ВИЧ-инфекцию, а также определение титра антител к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину). Больным ЛАГ с существенно повышенным титром антинуклеарных антител или подозрением на наличие СЗСТ необходима консультация ревматолога. При семейном анамнезе ЛАГ целесообразно генетическое обследование для идентификации мутаций гена, кодирующего BMPR2. УЗИ внутренних органов позволяет исключить цирроз печени и/или портальную гипертензию. Оценка функциональной способности у больных ЛАГ необходима для установления тяжести ЛАГ и динамики клинического состояния на фоне проводимой терапии. Наиболее часто используется Т6МХ и КПНТ с оценкой газообмена. Т6МХ – простой дешевый метод оценки функционального статуса. Дистанция в Т6МХ обратно коррелирует с функциональным классом (ФК) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и имеет прогностическое значение. Тест обычно дополняется оценкой одышки по Боргу. Снижение насыщения О2 артериальной крови более чем на 10% во время Т6МХ указывает на повышенный риск летальности у больных ЛАГ. Дистанция в Т6МХ является первичной конечной точкой в большинстве многоцентровых исследований у больных ЛАГ. КПНТ позволяет оценить вентиляцию и газообмен во время дозированной физической нагрузки (индекс пикового потребления кислорода, анаэробный порог). Важным элементом ранней диагностики является определение биомаркеров, в частности мозгового натрий-уретического пептида типа B (BNP) и NT-proBNP. Так, выявление повышенного уровня BNP/NT-proBNP у молодого больного с маловыраженной клинической симптоматикой требует дополнительной оценки для исключения диагноза ЛАГ. В соответствии с Европейскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ (2009 г.) на ранних этапах диагностического поиска при ЛГ следует исключить наиболее частые причины – это патология ЛЖ и др. (2-я группа) и заболевания легких (3-я группа); рис. 2. Далее на основании данных сцинтиграфии легких и/или КТ исключаются хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЛГ) и возможные редкие причины ЛГ (5-я группа), при которых ЛГ часто имеет смешанный генез. Скрининг ЛАГ должен проводиться у лиц, имеющих ФР развития заболевания (см. табл. 3). У пациентов с клиническими признаками с подозрением на наличие ЛАГ необходимо проанализировать анамнестические сведения, оценить ФР, пробу с физической нагрузкой, данные рентгенографии органов грудной клетки, ЭКГ, следует проводить дальнейшее инструментальное и лабораторное обследование. ДЭхоКГ является наиболее ценным методом скрининга у пациентов с подозрением на ЛАГ. Для верификации диагноза ЛАГ необходимо проведение КПОС. Гемодинамическое определение ЛАГ включает: ДЛАср≥25 мм рт. ст., ДЗЛА/конечно-диастолическое давление в ЛЖ≤15 мм рт. ст., ЛСС>3 ЕД Wood. ОФП должны проводиться в экспертных центрах всем пациентам с подозрением на ИЛАГ, у которых наиболее часто сохранен резерв вазодилатации, что определяет долгосрочный успех терапии АК. Критериями положительной ОФП является уменьшение ДЛАср по крайней мере на 10 мм рт. ст. при достижении абсолютного значения ДЛАср<40 мм рт. ст. без уменьшения СВ. Считается, что только у 10–15% больных ИЛАГ выявляется положительная ОФП. При других нозологических формах ЛАГ имеется достаточно низкая частота долговременного ответа на пероральную терапию блокаторами кальциевых каналов. Тестирование на вазореактивность должно быть строго индивидуализированно. Проведение ОФП абсолютно противопоказано у пациентов с повышенным ДЗЛА. Лекарственная терапия больных ЛАГ В течение многих десятилетий наблюдался крайне медленный прогресс в лечении больных ЛАГ. За последние 10–15 лет ситуация существенно изменилась за счет внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов, показавших эффективность и безопасность в значительном числе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [1]. Данные метаанализа 23 РКИ, выполненных за период до октября 2008 г., показали 43% снижение смертности и 61% снижение частоты госпитализации у больных ЛАГ, получавших специфическую терапию, по сравнению с плацебо в течение периода лечения в среднем на 14,3 нед [8]. Целями лечения больных ЛАГ являются улучшение клинической симптоматики, повышение толерантности к нагрузкам (дистанция в Т6МХ>380 м, достижение II ФК ВОЗ), улучшение качества жизни (КЖ), улучшение гемодинамических параметров (сердечный индекс – СИ>2,4 л/мин/м2, давление в ПП<10 мм рт. ст., снижение ЛСС более чем на 30%), увеличение времени до развития клинического ухудшения [2]. В результате терапии больные ЛАГ должны достигать стабильного и удовлетворительного клинического состояния, которое свидетельствует о лучшем прогнозе (табл. 6). В настоящее время выделяются 2 вида медикаментозного лечения ЛАГ: поддерживающая терапия, включающая антикоагулянты и антиагреганты, кислородотерапию, сердечные гликозиды и диуретики, а также специфическая терапия, воздействующая на патогенетические механизмы развития заболевания, – АК, простаноиды, АРЭ, NO и ИФДЭ5. Пациентам с установленным диагнозом ЛАГ необходимо рекомендовать соблюдение общих мероприятий, назначить стандартную терапию и направить в экспертный центр для верификации диагноза, оценки вазореактивности и начала специфической терапии. Общие мероприятия включают соблюдение режима физической активности, определение мер контрацепции для женщин детородного возраста, психосоциальную адаптацию, профилактику инфекционных заболеваний, принципов хирургического лечения. Поддерживающая терапия Эффективность оральных антикоагулянтов показана у больных ЛАГ в одноцентровых ретроспективных исследованиях. Их назначение рекомендуется больным ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ассоциированной ЛАГ на фоне приема аноректиков. Целевые уровни международного нормализованного отношения при ЛАГ в соответствии с Российскими рекомендациями составляют 1,5–2,5, в европейских центрах – 2–3. Решение о назначении оральных антикоагулянтов при других формах ЛАГ должно приниматься индивидуально на основании оценки соотношения риск/эффективность. В качестве альтернативы варфарину у ряда пациентов с ЛАГ с его непереносимостью или повышенным риском кровотечений могут назначаться низкомолекулярные гепарины [1, 2]. Важно помнить и о возможности назначения дезагрегантов, в частности ацетилсалициловой кислоты. Лечение сердечной недостаточности у больных ЛАГ имеет ряд особенностей. Диуретики позволяют улучшить клиническое состояние пациентов и рекомендуются во всех случаях развития декомпенсации ПЖ. Отсутствие РКИ оставляет за клиницистами право выбора конкретного препарата и дозы. Целесообразно присоединение антагонистов адьдостерона. Во всех случаях назначения диуретиков необходимо тщательно контролировать уровни электролитов крови, а также состояние функции почек. Поскольку уменьшение сократимости миокарда является одним из важнейших механизмов прогрессирования сердечной недостаточности, инотропные препараты показаны больным ЛАГ. Внутривенное назначение дигоксина у больных ИЛАГ вызывает некоторое повышение СВ, а также существенное уменьшение уровня норадреналина в крови [2]. Однако данные о длительном применении сердечных гликозидов отсутствуют. Эти препараты могут назначаться в редких случаях мерцательной аритмии у больных ЛГ для урежения желудочкового ритма. В большинстве центров по лечению больных ЛАГ добутамин используется лишь в терминальной стадии заболевания и в ряде случаев позволяет стабилизировать состояние больных. В настоящее время отсутствуют данные об эффективности длительной кислородотерапии у больных ЛАГ. Считается крайне важным поддерживать сатурацию О2 постоянно на уровне не менее 90%. Наиболее бесперспективно использование постоянных ингаляций кислорода у больных с врожденными шунтами. В контролируемом исследовании у больных с синдромом Эйзенменгера было показано, что кислородотерапия не улучшает показателей анализов крови, КЖ и выживаемость больных. Специфическая терапия АК – это 1-й класс специфической терапии ЛАГ, который применяется у больных с сохранным резервом вазодилатации. О роли вазоконстрикции в патогенезе ЛАГ свидетельствует гипертрофия медии в ЛА и артериолах, а также снижение ЛСС при назначении вазодилататоров. Благоприятные клинические и прогностические эффекты АК, применяемых в высоких дозах у больных ЛГ с положительной ОФП, были показаны в одноцентровых нерандомизированных неконтролируемых исследованиях [2]. Показаниями к назначению АК являются СИ>2,1 л/мин/м2, насыщение венозной крови О2>63%, давление в ПП<10 мм рт. ст. К числу рекомендованных в настоящее время АК относятся 2 препарата – нифедипин и дилтиазем. Выбор в пользу одного из них зависит от исходной частоты сердечных сокращений (ЧСС). Пациентам с относительной брадикардией следует рекомендовать нифедипин, при относительной тахикардии – дилтиазем. Суточные дозы этих препаратов, доказавшие эффективность, достаточно высокие: для нифедипина – 120–240 мг, для дилтиазема – 240–720 мг. Пациентам с положительной острой пробой назначают 30 мг нифедипина с медленным высвобождением 2 раза в сутки, дилтиазем – 60 мг 3 раза в сутки. Затем постепенно в течение нескольких недель дозы препаратов увеличивают до максимально переносимых. Амлодипин является препаратом выбора у больных с признаками декомпенсации ПЖ. Простаноиды Простациклин, продуцируемый преимущественно эндотелиальными клетками, оказывает мощное вазодилатирующее действие во всех сосудистых бассейнах, является мощным эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов, оказывает цитопротективный и антипролиферативный эффекты. Роль нарушенной продукции простациклина у больных ЛАГ доказывается как снижением экспрессии простациклинсинтазы в легочных сосудах, так и уменьшением экскреции его метаболитов с мочой. Это является основанием для использования простациклина для лечения больных ЛАГ, хотя до сих пор не установлено, служит ли нарушение синтеза простациклина причиной или следствием ЛАГ. В 1980-е годы клиническое использование простагландинов (простагландина Е1 и простациклина) у больных ИЛАГ было связано с проведением ОФП для определения вазореактивности легочных сосудов. При длительном назначении доказаны позитивные эффекты простаноидом у пациентов с ЛАГ с отрицательной ОФП. В последние годы применение простациклина в клинической практике расширилось за счет создания его стабильных аналогов с разными фармакокинетическими особенностями, но с качественно сходными фармакодинамическими свойствами [1, 9]. Эпопростенол (синтетический простациклин) – стабильный препарат в замороженном сухом виде, растворяемый в алкалиновом буфере для внутривенных инфузий, с коротким периодом полужизни (3–5 мин). При комнатной температуре эпопростенол остается стабильным в течение 8 ч, что объясняет необходимость назначения в виде внутривенной инфузии с помощью помпы и постоянных катетеров (Hickman). Препарат увеличивает СВ, уменьшает ЛСС и при длительном применении улучшает КЖ больных ЛАГ, увеличивая толерантность к физическим нагрузкам [10]. В РКИ была показана эффективность эпопростенола у больных ИЛАГ, ЛАГ на фоне СЗСТ, ВПС, в том числе после коррекции порока, портолегочной гипертензии, ЛАГ на фоне болезни Гоше, ВИЧ-инфекции. Длительная эффективность постоянной инфузии эпопростенола показана при неоперабельной ТЭЛА. Важно отметить, что резкая отмена препарата опасна в связи с развитием синдрома отмены, клинического ухудшения и даже гибели пациента. Трепростинил – трициклический бензидиновый аналог простациклина, стабильный при комнатной температуре в физиологическом растворе. В 2002 г. препарат был одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) для лечения больных ЛАГ с II–IV ФК. Эффективность постоянной подкожной инфузии трепростинила изучалась в ряде крупных РКИ [1, 9]. В результате терапии у больных ЛАГ доказано улучшение толерантности к физической нагрузке, гемодинамических показателей, клинических исходов. Наибольшее улучшение отмечалось у самых тяжелых больных (IV ФК), а также при применении высоких доз (>13,8 нг/кг/мин). Увеличение дозы может сопровождаться побочными эффектами: локальные боли в месте пункции, приливы, головная боль. Наиболее часто возникают локальные боли в месте пункции (8%), которые требуют отмены или уменьшения дозы препарата. Для достижения сопоставимого с эпопростенолом эффекта у больных ЛАГ при назначении трепростинила в виде внутривенной инфузии требуется двукратное повышение дозы. В исследовании TRIUMPH (TReprostinil Sodium Inhalation Used in the Management of PAH) было показано, что у больных ЛАГ присоединение ингаляционного трепростинила к базовой терапии бозентаном или силденафилом способствует улучшению переносимости физических нагрузок [1]. Эта форма трепростинила была одобрена с 2009 г. в США для лечения больных ЛАГ с III ФК для повышения толерантности к физическим нагрузкам. B настоящее время у больных ЛАГ изучается эффективность пероральной формы трепростинила. Берапрост – первый стабильный аналог простациклина для приема внутрь, рекомендованный для лечения больных ЛАГ в Японии и Южной Корее. В 2 РКИ берапрост назначался более чем 100 больным ЛАГ [1]. При назначении в максимальной дозе 80 мг 4 раза в сутки была показана возможность улучшения толерантности больных к физическим нагрузкам, однако эффект сохранялся только на протяжении 3–6 мес лечения. Существенных позитивных изменений гемодинамических параметров при этом выявлено не было. Илопрост – химически стабильный аналог простациклина для внутривенного применения, назначения для приема внутрь и в аэрозольной форме для ингаляций. Последняя форма обеспечивает наибольшую селективность препарата в отношении легочной циркуляции [11]. Анатомические особенности легких создают возможность для непосредственного попадания в них препарата, назначенного путем ингаляции. Илопрост воздействует на прекапиллярные резистивные легочные сосуды, поскольку они со всех сторон окружены поверхностью альвеол. Механизм действия илопроста, как и других простаноидов, связан с активацией рецепторов простагландина I, экспрессия которых обнаруживается в клетках эндотелия, лейкоцитах и тромбоцитах. В экспериментальных моделях показано, что илопрост в отличие от других простаноидов способствует ангиогенезу, оказывая действие, подобное сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF). Это объясняется активацией PPR-g, способствующей секреции VEGF. Противовоспалительный эффект илопроста связан с подавлением адгезии нейтрофилов и синтеза эластазы. Эти эффекты определяют терапевтическую эффективность илопроста при ЛАГ вследствие воздействия на 3 основных патофизиологических феномена – вазоконстрикцию, ремоделирование сосудистой стенки и тромбоз in situ [1]. Эффективность илопроста оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании AIR-1 у больных ЛАГ и при ТЭЛА. Повторные ингаляции в течение дня проводились 6–9 раз по 2,5–5 мкг на ингаляцию (в среднем до 30 мкг в сутки). Илопрост улучшал клиническую симптоматику, толерантность к физическим нагрузкам, влиял на ЛСС, частоту клинических событий. В РКИ STEP у 60 больных, находившихся на лечении бозентаном, добавление к терапии илопроста приводило к значимому увеличению дистанции в Т6МХ (р<0,051) по сравнению с плацебо [1]. АРЭ реализуют свое действие за счет блокады действия эндотелина-1 (ЭТ-1) – наиболее мощного и длительно действующего эндогенного пептида с вазоконстриктивными свойствами, который вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток, продукцию факторов роста, цитокинов, биологически активных веществ [2, 12]. Эффекты ЭТ-1 связаны с активацией 2 типов рецепторов – типа А, локализующихся на гладкомышечных клетках, и типа В, локализующихся на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, или исключительно с рецепторами типа А [1]. В последние годы показано, что эффективность двойных и селективных АРЭ у больных ЛАГ сравнима, с клинической точки зрения имеют значения различия фармакокинетических и фармакодинамических характеристик. Бозентан – первый препарат из класса АРЭ неселективного действия. С 2002 г. препарат рекомендован для лечения больных ИЛАГ с III и IV ФК ВОЗ в Европе, США, Канаде. В РКИ у больных ЛАГ и ИЛАГ была доказана способность бозентана улучшать толерантность к физическим нагрузкам, ФК, гемодинамические и ЭхоКГ-параметры, увеличивать время до развития клинического ухудшения [2, 12, 13]. Доказательная база включает пилотное исследование №351, серию исследований BREATHE (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy) в исследовании EARLY (Endothelin Antagonist tRial in miLdlY symptomatic PAH patients). Эффективность бозентана показана у больных ИЛАГ и ЛАГ на фоне СЗСТ, синдроме Эйзенменгера. К настоящему времени доказана эффективность долгосрочной терапии бозентаном [1, 2, 12, 13]. На фоне монотерапии бозентаном выживаемость пациентов к 12 и 24 мес составила 85 и 70% против предсказанной на основании формулы регистра NIH – 69 и 57% соответственно [1]. Начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в сутки. Спустя 4 нед рекомендуется увеличение дозы до 125 мг 2 раза в сутки [12]. Бозентан считается препаратом выбора для больных с непереносимостью простаноидов. На фоне терапии необходимо осуществлять ежемесячный контроль за уровнями трансаминаз, гемоглобина и гематокрита крови. Повышение уровня трансаминаз отмечается примерно у 10% больных дозозависимо и обратимо после уменьшения дозы или отмены препарата. Наиболее вероятным механизмом действия бозентана на уровень печеночных ферментов является дозозависимая конкуренция с желчными солями, что приводит к их задержке, оказывая на гепатоциты цитотоксичный эффект. Снижение уровня гемоглобина вследствие гемодилюции является дозозависимым. Бозентан обладает тератогенным эффектом, поэтому препарат противопоказан при беременности. При использовании гормональных контрацептивов возможно снижение их эффективности при одновременном приеме с бозентаном [1]. Амбризентан – несульфонамидный АРЭ, производное пропаноевой кислоты, селективный антагонист рецепторов типа А. В нашей стране препарат был одобрен для лечения больных ЛАГ в 2012 г. Препарат исследовался в пилотном и 2 рандомизированных исследованиях ARIES-1 и ARIES-2 (Ambrisentan in PAH − A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Study of Ambrisentan in Subjects with Pulmonary Arterial Hypertension). У больных ИЛАГ, ЛАГ–СЗСТ и ЛАГ вследствие ВИЧ-инфекции амбризентан доказал эффективность в виде улучшения клинической симптоматики, гемодинамических параметров, повышения толерантности к нагрузкам, снижения риска развития клинического ухудшения [1]. Эти эффекты сохранялись в течение 12 мес постоянной терапии. Амбризентан рекомендован для лечения больных ЛАГ с II–III ФК в дозах 5 и 10 мг 1 раз в сутки. Частота нарушений функции печени составляет 0,8 до 3%, что требует ежемесячного контроля. На фоне терапии амбризентаном чаще по сравнению с бозентаном возникают периферические отеки (28%). Другой селективный АРЭ ситаксентан в 2010 г. был запрещен FDA для лечения больных ЛАГ в связи с необратимыми гепатотоксическими эффектами. NO и ИФДЭ5 NO – мощный вазодилататор, селективно воздействующий на сосуды МКК. Эндогенный NO, образуемый из L-аргинина при помощи NO-синтазы, реализует свое действие за счет повышения уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Последний запускает каскад реакций, в конечном счете приводящих к релаксации гладкомышечных клеток легочных сосудов. Нарушение продукции NO играет важную роль в патогенезе ЛАГ [2]. Иммуногистохимические исследования показали снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы в клетках эндотелия больных ЛАГ. В 1980-е годы он использовался для оценки реактивности легочных сосудов и выявления больных с потенциальным ответом на АК. Рекомендуются 2–3-недельные курсы ингаляций NO в концентрации 20–40 ppm по 5–6 ч в сутки. Силденафил – мощный селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5), предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение ЛСС и перегрузки ПЖ [1, 14]. ФДЭ-5 локализуется главным образом в легких. Он относится к семейству ферментов, осуществляющих инактивацию циклического аденозинмонофосфата и цГМФ. Высокая активность ФДЭ-5 в легочных сосудах подтверждается данными экспериментальных и клинических исследований. Силденафила цитрат является наиболее изученным представителем этого класса лекарственных препаратов. In vitro его активность по отношении ФДЭ-5 в десятки раз превосходит таковую по сравнению с другими изоформами фермента. Ингибирование фермента оказывает вазодилатирующий эффект за счет расслабления гладкомышечных клеток легочных сосудов и активации калиевых каналов под действием цГМФ, уменьшает синтез ДНК и пролиферацию гладкомышечных клеток за счет активации цГМФ-зависимых пептидных киназ, влияет на процессы апоптоза клеток, что приводит к регрессу ремоделирования легочных сосудов. Высокая эффективность и хорошая переносимость силденафила у больных ЛАГ была показана в серии РКИ SUPER, а также неконтролируемых клинических исследованиях при ИЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, ВПС, ХТЛГ [15]. В РКИ SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) оценивались эффективность и безопасность силденафила в течение 12 нед у 278 больных ИЛАГ, ЛАГ–СЗСТ, ЛАГ после хирургической коррекции ВПС – системно-легочных шунтов. Наличие ЛАГ было подтверждено при КПОС (ДЛАср≥25 и ДЗЛА≤15 мм рт. ст.). Дистанция в Т6МХ составляла 100–450 м. До включения в исследование больные получали поддерживающую терапию антикоагулянтами, диуретиками, сердечными гликозидами, вазодилататорами, а также оксигенотерапию. В период включения больные не должны были получать простаноиды, бозентан и L-аргинин. Больные рандомизировались в группы лечения: силденафилом 20, 40 и 80 мг или плацебо – с приемом препаратов 3 раза в сутки в соотношении 1:1:1:1 [1, 15]. Первичной конечной точкой было изменение переносимости физических нагрузок (по данным Т6МХ) к 12-й неделе наблюдения по сравнению с исходным. Вторичными конечными точками явились: динамика ДЛАср, индекса одышки по Боргу, ФК ВОЗ, а также время до развития клинического ухудшения (смерть, потребность в трансплантации легких, госпитализации по поводу ЛАГ для инициации или назначения дополнительной терапии ЛАГ – эпопростенол или бозентан). На момент включения группы пациентов были сопоставимы по основным характеристикам. В исследовании преобладали больные ИЛАГ (60%), большинство больных имели II и III ФК (93–100%); табл. 7. В результате 12-недельной терапии силденафилом в разных дозовых режимах достоверно по сравнению с плацебо увеличивалась дистанция в Т6МХ (p<0,001); рис. 3. К 12-й неделе лечения плацебо-корригированный прирост дистанции в Т6МХ составил 45 м (p<0,001), 46 м (p<0,001) и 50 м (p<0,001) в группах лечения силденафилом 20, 40 и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Назначение более высоких доз силденафила не сопровождалось достоверными различиями в дистанции в Т6МХ. Следует подчеркнуть, что начальный эффект препарата в виде достоверного увеличения дистанции в Т6МХ отмечался уже к 4-й неделе лечения [1, 14]. ДЛАср, ЛСС, СИ на фоне 12-недельной терапии силденафилом (20, 40, 80 мг 3 раза в сутки) достоверно улучшались при применении всех дозовых режимов по сравнению с плацебо. Вместе с тем при применении более высоких доз силденафила выраженность положительной динамики увеличивалась (табл. 8). Силденафил (20, 40, 80 мг 3 раза в сутки) не оказывал существенного влияния на индекс одышки по Боргу и время до развития клинического ухудшения. Таким образом, результаты исследования SUPER-1 доказали способность силденафила существенно улучшать переносимость физических нагрузок, по данным Т6МХ, и гемодинамические параметры у больных ИЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ и после хирургической коррекции системно-легочных шунтов. Эффективность (первичная конечная точка) и безопасность терапии силденафилом к 12-й неделе не зависели от дозы препарата. Побочные эффекты были выражены незначительно во всех группах лечения. Все пациенты, завершившие 12-недельный период наблюдения в исследовании SUPER-1 и соответствующие критериям длительного наблюдения, включались в открытое длительное исследование SUPER-2 [15]. 259 больным, ранее получавшим силденафил 20, 40 или 80 мг 3 раза в сутки или плацебо, назначался силденафил 80 мг 3 раза в сутки. При появлении нежелательных явлений (НЯ) допускалось снижение дозы до 40 мг 3 раза в сутки. При клиническом ухудшении ЛАГ больным дополнительно назначались простациклин и бозентан. В результате одногодичной терапии силденафилом дистанция в Т6МХ оставалась стабильной. Через 3 года у 46% больных отмечалось сохранение или увеличение дистанции в Т6МХ. 60,2% (31%) пациентов с ЛАГ продолжали находиться в стабильном состоянии или улучшали ФК на 1 или 2 по сравнению с исходным (у 25 и 3,6% больных соответственно спустя 3 года от начала лечения). Выживаемость в течение 1 года (Каплан–Мейер) составила 94%, через 3 года – 79% (рис. 4). В исследовании SUPER-2 у большинства больных назначалась высокая доза силденафила 240 мг в сутки, отсутствовала контрольная группа. В течение 3-летнего периода наблюдения у больных не возникали клинически значимые НЯ. Побочные явления были выражены незначительно или умеренно (головная боль, диспепсия, диарея, тошнота, нарушение зрения, боли в животе) и обусловлены за исключением нарушений зрения блокадой ФДЭ-5. Предполагаемым механизмом нарушения цветного зрения считается угнетение ФДЭ-6, которая участвует в процессе светопередачи в сетчатке. Наиболее часто нарушения зрения возникают у больных старше 50 лет с длительным анамнезом курения, сопутствующим сахарным диабетом, артериальной гипертонией, атеросклерозом [1, 14]. Силденафила цитрат в дозе 20 мг 3 раза в сутки был одобрен FDA для лечения больных ЛАГ с II–IV ФК ВОЗ с целью улучшения переносимости физических нагрузок в 2005 г. В 2009 г. для лечения больных ЛАГ за рубежом появился силденафил в виде раствора для внутривенных инъекций. Препарат в дозе 10 мг (12,5 мл) в виде болюсной инъекции 3 раза в сутки показан больным, которые находятся в стабильном клиническом состоянии, но временно не способны продолжать прием внутрь силденафила [4]. В 2009 г. в Европе для лечения данной категории пациентов был одобрен второй представитель этого класса – тадалафил в дозе 20–40 мг в сутки. Комбинированная терапия ЛАГ – это одновременное назначение более чем одного класса специфических лекарственных средств, например АРЭ в сочетании с простаноидами или ИФДЭ5 [1, 2]. В настоящее время этот подход стал стандартом лечения больных ЛАГ, не достигающим клинического улучшения при назначении единственного препарата патогенетического воздействия. Однако долгосрочная эффективность и безопасность требуют изучения. Примером сочетания разных классов специфической терапии ЛАГ является исследование PACES-1 (Pulmonary Arterial Hypertension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil), в котором изучалась эффективность силденафила и внутривенного эпопростенола [16]. В 16-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах были включены 267 больных, получавших внутривенную терапию эпопростенолом в течение как минимум 3 мес, при этом доза препарата оставалась стабильной в течение 4 нед до рандомизации. 134 пациента с ЛГ в дополнение к эпопростенолу получали силденафил 20 мг 3 раза в сутки (в течение первых 4 нед) с титрацией до 80 мг 3 раза в сутки (в течение последующих 8 нед). 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Первичной конечной точкой явилась динамика дистанции в Т6МХ, вторичными конечными точками – индекс по Боргу, гемодинамические параметры, время до развития клинического ухудшения. Присоединение силденафила к длительной терапии эпопростенолом у больных ЛАГ способствовало улучшению переносимости физических нагрузок, гемодинамических параметров и КЖ, увеличению времени до развития клинического ухудшения. К 16-й неделе лечения больные в группе силденафила имели больший прирост дистанции в Т6МХ по сравнению с плацебо: +29,8 и +1,0 м соответственно (p<0,001). Наибольший эффект комбинированной терапии на толерантность к физическим нагрузкам отмечался в группе больных с исходной дистанцией в Т6МХ≥325 м. Комбинированная терапия оказывала выраженный позитивный эффект на гемодинамические параметры – ДЛАср, (-2,8 мм рт. ст.), ЛСС (-150,6 дин/с/см-5), СВ (+0,9 л/мин) в пользу силденафила по сравнению с плацебо. 242 пациента с ЛАГ, завершившие участие в исследовании PACES-1, продолжали лечение силденафилом и эпопростенолом в течение 3-летнего открытого исследованная PACES-2 [1, 12]. Комбинированная терапия приводила к улучшению или стабилизации дистанции в Т6МХ у 59, 44 и 33% пациентов к 1, 2 и 3-му году наблюдения соответственно. ФК улучшился или не изменился у 74, 59 и 46% пациентов к 1, 2, и 3-му году лечения соответственно. Совместная терапия силденафилом и эпопростенолом характеризовалась хорошей переносимостью. Особое место в стратегии лечения ЛАГ играет мониторинг клинического статуса больных для оценки эффективности лечения (табл. 9). В соответствии с европейскими рекомендациями через 3–4 мес от начала медикаментозной терапии необходимо изучить влияние терапии на состояние больных ЛАГ на основании анализа клинической симптоматики и толерантности к физическим нагрузкам (достижение дистанции в Т6МХ>380 м, II ФК ВОЗ). При отрицательной динамике функционального статуса или отсутствии улучшения больным проводится ТТ ЭхоКГ и КПОС. Назначение комбинированной специфической терапии требуется при наличии критериев, указывающих на худший прогноз заболевания (см. табл. 6). В заключение следует отметить, что в настоящее время российские врачи могут осуществлять выбор лекарственного препарата специфической терапии ЛАГ с учетом особенностей конкретной клинической ситуации и при необходимости в полной мере реализовать стратегию комбинированной терапии. В России первым из специфических препаратов для лечения ЛАГ (ИЛАГ, синдром Эйзенменгера, ЛАГ на фоне системной склеродермии без выраженного фиброза легких) Фармкомитетом РФ в 2006 г. был одобрен неселективный АРЭ бозентан (Траклир®, «Актелион») с целью улучшения переносимости физической нагрузки и замедления прогрессирования клинических симптомов. С 2010 г. для лечения среднетяжелой и тяжелой стадии ИЛАГ, семейной ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ, приема лекарственных средств или токсинов, а также ЛГ вследствие хронических тромбозов и/или эмболии ЛА при отсутствии возможности хирургического лечения был одобрен ингаляционный илопрост (Вентавис®, «Байер»). С 2011 г. в нашей стране появился силденафила цитрат (Ревацио®, «Пфайзер») – единственный представитель класса ИФДЭ5, зарегистрированный по показанию ЛГ. Препарат позволяет улучшить физические возможности больных и предотвратить развитие клинического ухудшения у больных ЛАГ или ХТЛГ. Наконец, в 2012 г. для лечения ЛАГ был одобрен селективный АРЭ амбризентан (Волибрис®, «ГлаксоСмит-Кляйн»), эффективность которого была установлена у пациентов с ИЛАГ или наследственной этиологии (64%), ЛАГ вследствие СЗСТ (32%) при II–III ФК ВОЗ. Несмотря на наличие всех потенциальных возможностей медикаментозной терапии ЛАГ, по-прежнему остается актуальной проблема лекарственного обеспечения пациентов с помощью государственных источников финансирования дорогостоящими препаратами, требующими постоянного назначения. Своевременное назначение больным с верифицированным диагнозом ЛАГ эффективных лекарственных препаратов позволит решать клинические задачи наилучшим образом.
×

About the authors

I E Chazova

T V Martynyuk

References

  1. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493–537.
  2. Российские рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. ВНОК, 2007.
  3. Simonneau G, Robbins I, Beghetti M et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: s43–54.
  4. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Resp Crit Care Med 2006; 173: 1023–30.
  5. Fisher M.R, Forfia P.R, Chamera E et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. Am J Crit Care Med 2009; 179: 615–21.
  6. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy F.R et al. Prevalence of HIV - related pulmonary arterial hypertension in the current antiretroviral therapy era. Am J Crit Care Med 2008; 177: 108–13.
  7. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L et al. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Arthrit Rheum 2005; 52: 3792–800.
  8. Galie` N, Manes A, Negro L et al. A meta - analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 394–403.
  9. Gomberg-Maitland M, Olschewski H. Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension. ERJ 2008; 31 (4): 881–901.
  10. Sitbon O, Humbert M et al. Long - term intravenous epoprostenol infusion in privary pulmonari hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 780–8.
  11. Olschewski H, Ghofrani H.A et al. Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. German PPH Study Group. Ann Intern Med 2000; 132: 435–43.
  12. Rubin L.J, Badesch D.B, Barst R.J et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896–903.
  13. Galie N, Rubin U, Jansa P et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double - blind, randomized, controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093–100.
  14. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis M.A. Sildenafil in pulmonary hypertension. N Engl J Med 2000; 343: 1342.
  15. Rubin L.J, Fleming T, Galiè N et al. Long - term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension. CHEST 2011; 140 (5): 1274–83.
  16. Simonneau G, Rubin L.J, Galie N et al. Addition of sildenafil to long - term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 150 (1): 63.

Statistics

Views

Abstract: 207

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies