A modern phylogenetic theory of pathology, pathogenesis of essential arterial hypertension and universal algorhythm of damage to the target organs

Abstract


Separate regulation of 2 arterial beds – phylogenetically early muscle arterioles (millions of local peristaltic pumps) and phylogenetically late proximal region, heart and elastic arteries – is the basis for the phenomenon that their non-coordination formed at different stages of phylogenesis manifests itself in functional disorders in paracrine cell communities. There is a small number of means to produce any effect on the paracrine cell community function at the level of the organism. Metabolic disorders in these communities can be normalized via the biological reaction of arterial pressure (AP). Pathogenesis of essential arterial hypertension is based on in vivo disorders of the biological functions of homeostasis, exotrophy, endoecology and adaptation. In essential hypertension, primary disorders form at the paracrine cell community level in the distal area of arterial bed, but not in the target organs. Only later, after compensatory activation of the biological reaction of AP and formation of discrepancy between regulations at the organism and paracrine cells communities, the process secondarily involves the target organs: kidneys, lungs and brains which have autonomous hemodynamics systems. The heart is the fourth target organ in essential hypertension. The pathogenesis of essential hypertension is based on phylogenetic discrepancy between metabolism regulation at the levels of the entire body and paracrine cell communities.

Full Text

Прежде чем продолжить совершенствование медицинской науки в XXI в., желательно сформировать в среде клинических специалистов понимание того, что медицинская наука – это часть общей биологии, а человек Homo sapiens – один из видов млекопитающих, который обладает исключительным интеллектом, но процессы его метаболизма по степени совершенства уступают многим видам животных. Биологические, биохимические и физиологические процессы в организме человека сформировались на протяжении десятков, сотен миллионов лет жизни в водах трех последовательных мировых океанов и адаптации при выходе в четвертый мировой воздушный океан, на сушу [1]. Эти процессы являются во многом консервативными и очень непросто приспособились к жизни в условиях пятого мирового океана. Это оказался самый губительный для человека мировой океан – современные условия выраженного нарушения, в первую очередь, биологической функции трофологии (функции питания сотен миллионов человек) кардинально не соответствуют тем условиям, в которых произошло формирование основ биологических функций и биологических реакций. Однако не бывает интеллекта без сомы, и о теле, соматическом здоровье, приходится думать. Homo sapiens в большой мере сам сформировал условия для становления болезней цивилизации и своим же интеллектом обязан в этом разобраться. Характерной особенностью начала XXI в. в медицине является то, что достижения биолого-медицинских, диагностических дисциплин в значительной мере опережают успехи клиницистов при лечении наиболее распространенных в популяции заболеваний. Это атеросклероз, резистентность к инсулину (ИНС), сахарный диабет, эссенциальная артериальная гипертония (АГ) и ожирение; их мы образно именуем «метаболическими пандемиями» [2]. Если ожидания практической реализации в клинике достижений генетики и геномики, полиморфизма генов себя не оправдали, то возможности метаболомики, липидомики [3] и протеомики столь велики, что использовать их в диагностике мы еще не начали. Мы не имеем для этого теоретической базы – современной теории патологии [4], понимания единого алгоритма становления (патогенеза) заболевания вне зависимости от этиологических факторов. Филогенетическая теория патологии, единый алгоритм патогенеза Теория становления болезней, теория патологии, сформирована в 1824 г., более 150 лет назад, работами К.Рокитанского и в 1849 г. – работами Р.Вирхова. В настоящее время совершенствование медицинской науки и практики, тенденции развития общей биологии, физической химии и диагностических дисциплин требуют формирования новой теории патологии – теории XXI в. Желательно, чтобы такая теория вобрала: а) все положения гуморальной и клеточной патологии XIX в. [5]; б) достижения патологии в XX в. [6]; в) все положения физической химии и г) новые методологические подходы общей биологии [7]. Мы предлагаем разобраться в общности и различии этиологии и патогенеза распространенных в популяции XX и XXI в. заболеваний, в частности, эссенциальной АГ, частота которой в популяции развитых стран превышает 20–25%. Любое биологическое исследование оправдано лишь в том случае, если оно имеет эволюционный выход [8]. Становление патофизиологии и патологии, формирование патогенеза «метаболических пандемий» происходили на разных ступенях филогенеза одновременно (параллельно) с физиологичным развитием и совершенствованием каждой из биологических функций и биологических реакций. Формирование их в филогенезе происходило далеко не одновременно. Между становлением на ступенях филогенеза биологической функции трофологии (питание) и биологической функции локомоции (движение за счет поперечнополосатых мышц) – дистанция в сотни миллионов лет. Если онтогенез – это анамнез особи, то филогенез – это единый анамнез последовательного становления на разных ступенях филогенеза физиологии, биохимии и патологии вида Homo sapiens [9]. Методологическими приемами общей биологии являются: 1) единение структуры и функции; 2) единение основных этапов филои онтогенеза; 3) единая технология становлении в филогенезе функциональных систем и 4) использование системного подхода для объяснения происходящего in vivo [10]. Мы предлагаем дополнить это еще 2 методологическими приемами: 5) преемственность становления в филогенезе биологических функций и биологических реакций; 6) прием биологической субординации. Становление биологических функций и биологических реакций в филогенезе происходило главным образом не путем частого формирования чего-то принципиально нового, что характерно для мутаций, а путем длительного, последовательного совершенствования того, что сформировано на более ранних ступенях. Согласно же приему биологической «субординации» новый уровень регуляция in vivo органично надстраивается над ранее существующими, функционально с ними взаимодействует, но изменить регуляторное действие филогенетически более ранних гуморальных медиаторов он не может. Мы полагаем, если частота заболевания в популяции человека превышает 5–7%, то основу его патогенеза составляет нарушение биологических функций и биологических реакций и для каждого из них патогенез, да и методы профилактики, рационально выстраивать в аспекте филогенеза. В основу филогенетической теории патологии – алгоритма становления патогенеза заболевания – мы заложили сформированные нами: • теорию биологических функций и биологических реакций in vivo; • регуляцию биологических функций и биологических реакций, процессов метаболизма на 3 филогенетически разных уровнях: а) аутокринном – на уровне клетки; б) паракринном – на уровне клеточного сообщества; в) в целостном организме; • представления о параллельном, одновременном формировании физиологичных и афизиологичных процессов (заболеваний «цивилизации») на разных ступенях филогенеза [11]. Теория биологических функций и биологических реакций В течение сотен миллионов лет на ступенях филогенеза далеко не одновременно сформировались: 1) биологическая функция трофологии – функция питания; 2) биологическая функция гомеостаза – в межклеточной среде для каждой из клеток всегда всего должно быть достаточно; 3) биологическая функция эндоэкологии – поддержание «чистоты» межклеточной среды; 4) биологическая функция адаптации – приспособляемость к изменениям условий внешней среды; 5) биологическая функция продолжения вида; 6) биологическая функция локомоции – движения; 7) биологическая функция интеллекта. Между становлением отдельных функций в филогенезе порой проходили миллионы лет. Все болезни по классификации Всемирной организации здравоохранения мы предлагаем рассматривать как нарушения биологических функций и биологических реакций. Это позволяет понять, почему столь часто при разных по этиологии заболеваниях мы выявляем одни и те же симптомы, количественные изменения одних и тех же физико-химических и биохимических параметров (аналитов) и сходные нарушения метаболизма [12]. Биологические функции гомеостаза и трофологии Биологическая функция гомеостаза, как мы полагаем, реализует одну цель: в межклеточной среде in vivo для каждой из клеток всегда всего должно быть достаточно. Функция гомеостаза призвана не допускать снижения концентрации субстратов или физико-химических параметров в межклеточной среде ниже нижней границы физиологичного уровня. Реализуют функцию гомеостаза десятки специфичных физико-химических и биохимических реакций. Они поддерживают концентрацию аналитов (вода, электролиты и протоны, микроэлементы, субстраты, метаболиты, витамины и т.д.) выше нижней границы физиологичного интервала. Длительная реализация биологической функции гомеостаза невозможна без нормальной биологической функции трофологии, функции питания. Существенные различия возникают при реализации биологической реакции экзотрофии – при приеме пищи и метаболических превращениях в клетках экзогенных субстратов и во время биологической реакции эндотрофии – при отсутствии приема пищи. В этот период снабжение клеток субстратами происходит за счет запасенных ранее in vivo жирных кислот в форме триглицеридов и локально депонированной в цитозоле клеток глюкозы. Биологическая функция эндоэкологии Эта функция, мы полагаем, призвана в физиологичных условиях не допускать превышения верхнего предела физиологичного уровня ни одним из аналитов и физико-химических параметров. Функция эндоэкологии рассматривает каждое превышение как нарушение «чистоты» межклеточной среды, «замусоривание» ее. Любой из аналитов, содержание которого превышает верхний предел физиологичного интервала, in vivo расценивают как биологический «мусор». И если биологическую функцию гомеостаза реализуют десятки специфичных реакций, то биологическую функцию эндоэкологии реализуют всего 2 неспецифичные реакции: биологическая реакция экскреции и биологическая реакция воспаления [13]. Если молекулярная масса биологического «мусора» в межклеточной среде не выше 70 кДа (молекулярная масса альбумина), удаление его происходит при реализации биологической реакции экскреции в гломеруле нефрона путем выведения с мочой. Если же молекулярная масса эндогенных флогогенов (инициаторов воспаления) или экзогенных, инфекционных патогенов превышает эту величину, утилизация биологического «мусора» происходит in situ при реализации биологической реакции воспаления. Единственным условием активации in vivo биологической реакции воспаления является накопление в межклеточной среде разнообразного по этиологии биологического «мусора» (эндогенных протеинов и иммунных комплексов, экзогенных бактерий, вирусов и ксенобиотиков), молекулярная масса которых превышает 70 кДа. Эта величина определена размером отверстий в гломерулярной мембране между ножками подоцитов, клеточная мембрана которых имеет отрицательный заряд [14]. Со времени И.И.Мечникова неспецифичный фагоцитоз и утилизацию чего-либо функциональными фагоцитами (оседлыми макрофагами, циркулирующими нейтрофилами и моноцитами) мы расцениваем как биологическую реакцию воспаления. Формально в качестве биологического «мусора» в межклеточной среде сенсорные системы воспринимают избыток воды, электролитов, глюкозы, гормонов, цитозольных ферментов, иммунных комплексов, фрагментов плазматических мембран, бактерий и вирусов, да и самих клеток при гибели их как по типу апоптоза, так и некроза. Независимо от этиологии, если в межклеточной среде накапливается большой по молекулярной массе «мусор», для утилизации его in vivo толл-подобные рецепторы иммунокомпетентных клеток инициируют биологическую реакцию воспаления. Ее в клетках интерстициальной рыхлой соединительной ткани (РСТ) осуществляют оседлые (резидентные) макрофаги и те, которые образуются из мигрировавших из кровотока моноцитов. Тест на микроальбуминурию отражает «замусоривание» межклеточной среды малым биологическим «мусором», а повышение содержания в плазме крови членов семейства интерлейкинов, активация окисления белков активными формами О2 и повышение концентрации С-реактивного белка отражают «замусоривание» межклеточной среды большим биологическим «мусором». Если повышение содержания С-реактивного белка в плазме крови происходит при определении его только высокочувствительным методом, в интервале 0,3–10 мг/л, межклеточная среда «замусорена» эндогенными флогогенами (инициаторами воспаления). Биологическими реакциями, которые также задействованы в реализации in vivo биологической функции эндоэкологии, являются: а) биологическая реакция гидродинамического (гидравлического) артериального давления (АД); б) биологическая реакция физиологичной денатурации эндогенных протеинов активными формами О2; в) биологическая реакция трансцитоза; г) биологическая реакция гипертермии; д) реакция апоптоза [15]; ж) биологическая реакция врожденного и з) приобретенного иммунитета [16]. Для активации биологической реакции экскреции, удаления из межклеточной среды малого биологического «мусора» в нефроне необходимо увеличить гидравлическое давление над базальной мембраной гломерул. В силу этого накопление в межклеточной среде малого биологического «мусора» всегда инициирует повышение АД [17]. Когда не сформировавшие апоВ-100 лиганд липопротеины низкой плотности (ЛПНП) становятся в крови большим «мусором», они подлежат утилизации оседлыми макрофагами в локальном пуле интерстициальной РСТ. Эта ткань для внутрисосудистого пула межклеточной среды располагается в интиме артерий эластического типа. Однако чтобы толл-рецепторы на мембране макрофагов признали безлигандные ЛПНП «не своими», их надо сначала физиологично денатурировать. Эту функцию in vivo исполняют циркулирующие нейтрофилы в физико-химической реакции «респираторного взрыва» [18]. Клетки образуют и секретируют в межклеточную среду активные формы О2, которые на поверхности цитозольных белков и апоВ-100 (ЛПНП) в крови формируют афизиологичные, антигенные эпитоты, которые в свою очередь инициируют систему комплемента [19]. Это один из фрагментов биологической реакции воспаления, синдрома системного воспалительного ответа. Активация функции нейтрофилов и секреция активных форм О2 всегда вторичны и зависят от количества «мусора» (субстрата) в межклеточной среде, который надо физиологично денатурировать. В интиму артерий из кровотока безлигандные ЛПНП переносят клетки монослоя эндотелия при реализации биологической реакции трансцитоза [20]. Данная реакция стала функционировать на поздних ступенях филогенеза, после формировании замкнутой системы кровообращения, путем объединения более ранних реакций эндои экзоцитоза на аутокринном уровне. Активация биологической реакции трансцитоза происходит пропорционально количеству в межклеточной среде эндогенных флогогенов или экзогенных патогенов [21]. Активирует филогенетически позднюю реакцию трансцитоза столь же поздняя биологическая реакция АД. Чем больше биологического «мусора» надо вывести из сосудистого русла в интиму, в пул РСТ, тем больше повышается АД в пределах физиологичных значений и выше. Ранее не было упоминаний о такой биологической функции, как эндоэкология [22], однако можно полагать, что сходное понятие положено К.Рокитанским в основу гуморальной теории патологии [23]. Согласно этому причиной многих болезней является нарушение состава крови – дискразия; патоморфологические изменения же являются результатом сосредоточения дискразий в органах и тканях. Дискразии образовывали вторичный патологический очаг – «местную» болезнь, которая и определяла все клинические проявления. «Место сосредоточения кразы зависит от особенностей ее отношения к известным органам и тканям, при содействии со стороны нервной системы: форма, в которой сосредотачивается краза – есть гиперемия и застой…» [24]. Мы полагаем, что «кразами» могут быть разные по этиологии эндогенные флогогены и инфекционные патогены, которые из межклеточной среды собирают и утилизируют пулы интерстициальной РСТ в разных органах, в том числе и в интиме артерий эластического типа. Вероятно, со времени дискразий в клинику вошел термин «дизрегуляция» [25, 26]. Биологическая функция адаптации Реализуют эту функцию биологическая реакция стресса, биологическая реакция компенсации и биологическая реакция врожденного и приобретенного иммунитета. Филогенетически раннюю биологическую реакцию стресса гуморально регулировали клетки на аутокринном уровне. Биологические реакции компенсации in vivo многообразны и реализованы как на уровне клеток, так и организма [27]. В реализации биологической функции адаптации задействован и синдром компенсаторной противовоспалительной защиты [28], который in vivo контролирует соответствие биологической реакции воспаления степени действия инициирующих факторов – эндогенных флогогенов или экзогенных патогенов. Биологической реакцией является и синтез клетками семейства белков теплового шока, белков-шаперонов, с целью сохранения третичной (и четвертичной) структуры физиологично наиболее важных протеинов при биологической реакции стресса. После каждой реакции даже эмоционального стресса остается шлейф белков-шаперонов большой молекулярной массы, которые клетки РСТ утилизируют путем биологической реакции воспаления. И это не могло не быть принято во внимание при формировании почти 100 лет назад Г.Ф.Лангом нейрогенной теории АГ [29]. Биологическая реакция врожденного иммунитета задействована в реализации как биологической функции эндоэкологии, так и адаптации. Связывание липополисахаридов – токсинов грамотрицательных бактерий с липополисахаридсвязующим белком есть реакция врожденного иммунитета, но далее удаление из межклеточной среды образованного биологического «мусора» осуществляют биологические реакции биологической функции эндоэкологии. Биологическая реакция патологической компенсации составляет, мы полагаем, основу патогенеза атеросклероза [30]. При алиментарном дефиците эссенциальных полиеновых жирных кислот или при блокаде биодоступности их для РСТ клетки начинают компенсаторный синтез in vivo эйкозаноидов не из физиологичных эйкозапентаеновой и арахидоновой эссенциальных полиеновых жирных кислот, а из эндогенной ненасыщенной дигомо-g-линоленовой жирной кислоты [31]. Такие простациклины, тромбоксаны и лейко-триены 1-го типа являются афизиологичными; эта биологическая реакция патологической компенсации нарушает регуляцию каждой из клеток in vivo; это и есть атеросклероз с его многообразными клиническими проявлениями. Основным симптомом атеросклероза является формирование атероматоза интимы артерий эластического типа [32]. Биологическая функция локомоции и филогенез артериального русла Сформировалась эта функция далеко не на ранних ступенях филогенеза, а тогда, когда гуморальная регуляция метаболизма в основном была завершена. В ходе становления функции локомоции сформировалась: а) замкнутая система кровообращения, сердце и артерии эластического типа; б) скелетные поперечнополосатые миоциты; в) специализированные адипоциты; г) система ИНС. Биологическая роль ИНС – обеспечение энергией биологической функции локомоции. ИНС, действуя только на уровне организма, органично надстроился над аутокринной и паракринной регуляцией, тесно с ними взаимодействует, но повлиять на процессы регуляции, которые сформировались на более ранних ступенях филогенеза, ИНС не может. ИНС стал: а) активировать синтез и запасать субстраты для наработки клетками энергии (синтеза аденозинтрифосфата); б) блокировать пассивное поглощение клетками неэтерифицированных жирных кислот из ассоциатов с альбумином в межклеточной среде [33]; в) активировать синтез гликогена; г) усиливать ферментные реакции липогенеза. Одновременно ИНС блокирует липолиз, гидролиз триглицеридов с освобождением неэтерифицированных жирных кислот и b-окисление их в митохондриях. Несмотря на многостороннее действие, ИНС обеспечивает энергией биологическую функцию локомоции. При этом эссенциальная АГ, ожирение, резистентность к ИНС, метаболический синдром, атеросклероз и неалкогольная жировая болезнь печени, по большому счету, это нарушения одной биологической функции – функции локомоции. Паракринные сообщества клеток и уровни регуляции метаболизма В раннем филогенезе при развитии многоклеточных в начале своей функциональной специализации клеток in vivo стало происходить формирование ассоциатов клеток как паракринных локально, самостоятельно, гуморально регулируемых сообществ. Как только сформировался пул межклеточной жидкости, появились следующие вопросы: как клеткам реализовать биологическую функцию трофологии и биологическую реакцию экзо-трофии; как поддерживать «чистоту» межклеточной среды и как организовать циркуляцию межклеточной среды – локальную гидродинамику [34]. Согласно целлюлярной теории патологии Р.Вирхова все, что происходит in vivo, мы рассматриваем как функцию клеток. Регуляция каждой клетки происходит на аутокринном уровне; каждая даже специализированная клетка in vivo сохранила все функции, которые она реализовала, будучи одноклеточной [35]. В теории патологии Р.Вирхова о паракринных сообществах упоминания нет, хотя и указано, что между клетками и органами существуют структуры, «которые также составлены из клеточных элементов и представляют собой, опять-таки, множественные единицы» [36]. Этими элементами, структурными и функциональными единицами каждого из органов, мы полагаем, и являются филогенетически ранние паракринные саморегулируемые сообщества клеток. Паракринное сообщество, в нашем представлении, это функциональные ассоциаты 3 видов клеток: специализированные клетки, которые определяют специфичную функцию сообщества; клетки локального перистальтического насоса (эндотелий + гладкомышечные клетки), которые обеспечивают локальную гидро-, лимфо-, гемолимфои гемодинамику; клетки РСТ, которые реализуют биологическую функцию эндоэкологии и регулируют процессы метаболизма на паракринном уровне. Субстраты для биологической функции трофологии и гомеостаза клетки сообщества поглощают из межклеточной среды. Ранними гуморальными медиаторами паракринных сообществ стали производные w-3 C 20:5 эйкозапентаеновой эссенциальной полиеновой жирной кислоты – простаноиды: простациклины, тромбоксаны и лейко-триены типа 3; они же регулируют и функцию локальных перистальтических насосов, инициируя синтез оксида азота (NO) как вазодилататора и феномен поляризации клеток. Функциональные потребности паракринных сообществ составили основу гуморальной регуляции и параметров перфузии раздельно в каждом сообществе. Паракринные сообщества не были отделены друг от друга и, чтобы гуморальные медиаторы проявляли активность в пределах одного сообщества, время их действия ограничено долями секунды [37]. In vivo нет ни одного гуморального медиатора, ни одного гормона, кроме ИНС, действие которого не было бы отработано на уровне паракринных сообществ. Так, после аутокринной регуляции in vivo произошло формирование второго уровня регуляции метаболизма – уровня паракринных сообществ и позже органов. Примером паракринного сообщества является нефрон – функциональное единение 3 видов клеток: функционально дифференцированного эпителия капилляра нефрона, афферентной и эфферентной артериол – локального перистальтического насоса и паратубулярной РСТ. Клетки юкстагломерулярного аппарата и macula densa – филогенетически более поздние элементы нефрона. Из паракринных сообществ состоят все органы in vivo; при этом принципы гуморальной, локальной регуляции гемодинамики во всех сообществах in vivo одинаковы. Миллионы лет паракринные сообщества функционировали в условиях незамкнутого кровообращения в едином пуле межклеточной среды; перфузию и реализацию функций обеспечивали локальные перистальтические насосы – артериолы мышечного типа. Они не имели интимы, и их функцию регулировали гуморально сами паракринные сообщества. Это продолжалось, пока не началось формирование биологической функции локомоции – функции движения. В биологической функции локомоции произошло формирование замкнутой системы кровообращения –сердечно-сосудистой системы. Произошло это путем объединения миллионов локальных перистальтических насосов, артериол мышечного типа, при формировании артерий эластического типа и центрального насоса замкнутой системы – сердца [38]. Если быть внимательным, сердце – многокамерный, клапанный, циклический, конструктивно совершенный и саморегулирующийся насос. В принципе, это до неузнаваемости в филогенезе измененная, но все-таки артериола мышечного типа. При этом артериальное русло стало состоять из 2 функционально разных частей: филогенетически позднего проксимального отдела – сердца и артерий эластического типа и филогенетически раннего дистального отдела – артериол мышечного типа, которые не имеют интимы. Функцию проксимального отдела регулируют ядра сосудодвигательного центра продолговатого мозга; тестом оценки его функции является величина АД. Филогенетически ранний дистальный отдел регулируют гуморальные медиаторы паракринных сообществ; тестом его функции является величина эндотелий(NO)-зависимой (потокзависимой) вазодилатации. Пул интерстициальной РСТ для замкнутого внутрисосудистого пула межклеточной среды оказался локализован в интиме артерий эластического типа. В замкнутой системе большой «мусор» из сосудистого русла в интиму артерий эластического типа переносят клетки монослоя эндотелия путем биологической реакции трансцитоза, фагоцитируют же и утилизируют «мусор» оседлые макрофаги интимы. Филогенетически ранний дистальный и поздний проксимальный отделы артериального русла; единый патогенез эссенциальной АГ Вне реализации биологической функции локомоции (в покое) сердце в проксимальном отделе артериального русла, артериях эластического типа призвано докачать кровь до дистального отдела – артериол мышечного типа. Далее паракринные сообщества in vivo, локальные перистальтические насосы сами осуществят перераспределение кровотока (перфузии) между отдельными тканями и органами, сформируют объем артериального русла и величину периферического сопротивления кровотоку. Согласно описанному нами методологическому приему биологической «субординации» филогенетически более позднее сердце и сосудодвигательный центр не могут оказать гуморальное дифференцированное влияние на функцию дистального отдела артериального русла – функцию локальных перистальтических насосов. В каждый момент состояние дистального отдела артериального русла отражает функциональную активность органов и тканей, оптимальную величину перфузии, включая физиологичную динамичную величину периферического сопротивления кровотоку. В дистальном отделе артериального русла, в паракринных сообществах клеток, физиологичным для перистальтических насосов состоянием является сокращение, которое инициирует локальный гуморальный вазоконстриктор эндотелин. Его постоянно синтезируют и секретируют клетки эндотелия независимо от секреции NO; между секрецией монослоем эндотелия вазоконстриктора эндотелина и вазодилататора NO существуют реципрокные взаимоотношения. По этой причине полный объем дистального отдела артериального русла, равный примерно 20 л, удается заполнить в 3–4 раза меньшим объемом крови. При этом объем проксимального отдела только в малой степени может повлиять на объем всего сосудистого русла [39]. При реализации биологической функции локомоции, функции интенсивного движения доминирует проксимальный отдел артериального русла и сердца. В этих условиях артерии и артериолы мышечного типа функционируют синхронно с сокращениями миокарда. Когда пульсовая волна достигает дистального отдела – артериол мышечного типа, срабатывают механизмы паракринной регуляции кровообращения, механизмы потокзависимой вазодилатации [40]. Используя реакцию сдвига на эндотелии, инициированную пульсовой волной, клетки эндотелия формируют волну вазодилатации [41], усиления синтеза NO, которая опережает пульсовую волну и сопровождает ударный объем крови, доводя его до малых по диаметру артериол и обменных капилляров. Вне физической активности, согласно методологическому приему биологической субординации филогенетической теории патологии, параметры гемодинамики и АД в проксимальном отделе артериального русла определяет функция дистального отдела артериального русла, т.е. состояние кровотока в паракринных сообществах. Именно они формируют такие параметры, как объем сосудистого русла и величина периферического сопротивления кровотоку. При формировании локальных патологических процессов на уровне отдельных паракринных сообществ клеток функциональные взаимоотношения регуляции в дистальном и проксимальном отделах артериального русла становятся не столь безоблачными. При разных по этиологии локальных нарушениях биологических функций трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и адаптации в паракринных сообществах и органах формирование локальной биологической реакции воспаления меняет параметры дистального отдела артериального русла. Активация продукции клетками РСТ активных форм О2 в очаге воспаления in situ блокирует доступность NO для гладкомышечных клеток, локально превращая NO в ионы нитрозила, и ингибирует реакцию эндотелийзависимой вазодилатации. Как следствие этого, увеличивается периферическое сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла. Для того чтобы перфузия клеток и в «воспаленных» сообществах клеток оставалась на физиологичном уровне, сердцу приходится увеличивать АД в проксимальном отделе артериального русла; происходит это пропорционально нарушению реакции эндотелийзависимой вазодилатации в дистальном отделе артериального русла. Это можно расценивать как реакцию компенсации, биологическую функцию адаптации. И если биологическая реакция воспаления в каких-то паракринных сообществах или органе длится долго, компенсация центральным насосом нарушенной функции периферических насосов становится постоянной. Стабильным становится и повышение уровня АД с развитием разных форм симптоматической АГ [42]. Однако реальна и иная возможность, когда в нескольких паракринных сообществах, далеко не первых по функциональному значению in vivo, при действии разных этиологических факторов произошло нарушение перфузии, биологической функции гомеостаза и клетки испытывают дефицит, например, О2 или глюкозы. При этом, можно полагать, на уровне организма интероцептивная эфферентная сигнализация по волокнам вегетативной нервной системы достигает ядер продолговатого мозга и сосудодвигательного центра. В ответ симпатическая афферентная иннервация из ядер продолговатого мозга достигает сердца, инициирует увеличение ударного объема и частоту сердечных сокращений, повышая АД в пределах физиологичных величин в проксимальном и далее дистальном отделах артериального русла. Увеличение перфузии, активация биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации, «устраняет» нарушение биологических функций трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и адаптации. Однако если системная компенсация нарушенной перфузии в единичных паракринных сообществах – увеличение АД в проксимальном отделе артериального русла продолжается длительно, это нарушает: локальную гидродинамику в физиологично функционирующих паракринных сообществах почек, в нефроне, в сообществах клеток головного мозга и функциональных сообществах клеток легких. Нарушение функции происходит в тех паракринных сообществах и органах, которые имеют собственные локальные системы гидродинамики. В филогенезе эти системы сформировались на многие миллионы лет раньше замкнутой системы гидродинамики. Они и становятся органами-мишенями, поражение которых можно наблюдать в клинике у пациентов с АГ. Почему же и как происходит поражение органов-мишеней? Повышение АД в афферентной артериоле нефрона над базальной мембраной может увеличить фильтрацию в такой степени, что она превысит возможности пассивной реабсорбции субстратов из локального пула первичной мочи в проксимальных канальцах нефрона. В конечном итоге это может привести к потере части локального пула первичной мочи и единого пула межклеточной среды. Диагностическим тестом превышения активной гломерулярной фильтрации над пассивной реабсорбцией субстратов в проксимальных канальцах нефрона является микроальбуминурия. Это тест не патологии, а нарушения физиологии функционально сопряженных процессов. Чтобы этого далее не происходило, на уровне регуляции нефрона как паракринного сообщества происходит активация филогенетически ранней гуморальной тубуло-гломерулярной обратной связи. Реализует это обратную связь в нефроне конечный продукт каскада реакций протеолиза: ренин→ангиотензиноген→ангиотензинпревращающий фермент→ангиотензин I→ангиотензин II. Последний, будучи активным вазоконстриктором и действуя на паракринном уровне, понижает гидродинамическое давление над базальной мембраной гломерул путем спазмирования локального перистальтического насоса нефрона – афферентной артериолы. Действие ангиотензина II нормализует гломерулярную фильтрацию, локальную гидродинамику и функцию нефрона. Однако при этом происходит увеличение периферического сопротивления кровотоку, и сердце в большей мере повышает АД в проксимальном и далее в дистальном отделах артериального русла. Так формируется прочный круг, который может существовать долго, но в конце концов происходят склероз афферентных артериол, гломерул (гломерулосклероз) и гибель нефронов. В течение длительной и выраженной микрольбуминурии (содержание в моче альбумина в интервале 20–150 мг/л) проксимальные канальцы реабсорбируют увеличенное количество альбумина, который в кровоток не возвращается. В то же время лизосомы эпителия проксимальных канальцев реализуют функцию жизнеобеспечения эпителия, а не производственную функцию, не протеолиз реабсорбированных протеинов. Поэтому поглощенный из первичной мочи белок клетки эпителия проксимальных канальцев, используя биологическую реакцию трансцитоза, выводят за базолатеральную мембрану, в пул РСТ паракринного сообщества нефрона. В нем альбумин поглощают функциональные фагоциты, оседлые макрофаги и, осуществляя протеолиз, формируют биологическую реакцию воспаления и тубулоинтерстициальный нефроз. Чем больше белка реабсорбируют клетки эпителия из проксимальных канальцев, тем в большей мере развивается тубулоинтерстициальное воспаление. Несогласованность регуляторных процессов на уровне паракринных сообществ нефрона и в проксимальном отделе артериального русла на уровне организма и является причиной гломерулосклероза и интерстициального нефрита [17]. При эссенциальной АГ в отличие от симптоматической АГ необратимое поражение нефрона происходит не первично, что характерно для симптоматической почечной гипертонии, а вторично – как следствие повышения гидродинамического давления в проксимальном отделе артериального русла, реализации биологической реакции гидродинамического давления, АД. Подобное же несоответствие механизмов регуляции АД на уровне организма и в филогенетически ранних паракринных сообществах происходит и в легких. Повышение АД в проксимальном отделе артериального русла и далее в дистальном увеличивает скорость кровотока в артериолах и обменных капиллярах паракринных сообществ клеток в легких, в стенке альвеол. Однако параллельно с увеличением скорости кровотока снижается диффузия газов О2 и СО2 через бислой клеток «эндотелий-пневмоциты» с развитием гипоксии и гиперкапнии. И опять-таки, используя приемы единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, механизмы обратной связи на уровне паракринных сообществ легких, используя тот же гуморальный медиатор ангиотензин II, спазмируют легочные артериолы мышечного типа (локальные перистальтические насосы), восстанавливая собственную гидродинамику, нормализуют в крови легочных вен парциальное давление О2 и СО2. Однако при этом происходят повышение периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе и ожидаемая реакция сердца и проксимального отдела артериального русла. В организме реализация биологической реакции АД происходит с целью компенсации первичного патологического процесса на периферии in situ, а в конце концов развивается нарушение функции иного органа – органа-мишени. Так постепенно развивается легочная гипертония. Сходные патофизиологичные изменения происходят и в паракринных сообществах головного мозга в ответ на увеличение АД в проксимальном отделе артериального русла. Повышение АД в артериолах мышечного типа паракринных сообществ нейронов приведет к повышению давления спинномозговой жидкости. Паракринные сообщества нейронов будут этому усиленно противостоять, сокращая гладкомышечные клетки локальных перистальтических насосов – артериол мышечного типа. При этом происходит формирование синдрома Кушинга, согласно которому повышение АД в проксимальном отделе артериального русла вызывает падение скорости кровотока в артериолах мозга [43]. Этот феномен известен с 1903 г. Р. Вирхов также писал, что «в количественном и качественном отношении питание является результатом деятельности клетки, причем, разумеется, она находится в зависимости от количества и качества достижимого для нее питательного материала. Но при этом она нисколько не принуждена принимать в себя все, что бы и сколько бы к ней не притекало». Афизиологичное влияние биологической реакции системного гидродинамического АД Еще Р.Вирхов обратил внимание на то, «что увеличение притока крови или повышение давления крови в сосуде не только не приводит к улучшению питания, но, напротив, может вызвать его глубокие расстройства» [36]. Этими словами в плане активного и пассивного поглощения клетками разных субстратов выражена реализация разных биологических функций: биологической функции трофологии, функции гомеостаза и эндоэкологии. Согласно методологическому принципу единой технологии становления в филогенезе функциональных систем механизмы регуляции перфузии во всех паракринных сообществах in vivo одни и те же: это каскад реакции протеолиза ренин→ангиотензин II. К какому же разделу диагностики в клинической медицине относится рассмотрение величины биологической реакции гидродинамического АД? На основании того, что АД является одной из основных в реализации биологических функций гомеостаза, эндоэкологии и адаптации, повышение АД в проксимальном отделе сосудистого русла относится ко всем без исключения разделам клинической медицины, но измеряют АД чаще кардиологи; поэтому АД относят к кардиологии. Вместе с тем биологическая реакция АД в первую очередь является тестом нарушенного метаболизма; АД – это та биологическая реакция, которая призвана компенсировать разные нарушения метаболизма путем усиления перфузии [44]. Раздельная регуляция функций 2 отделов артериального русла: филогенетически раннего дистального – артериол мышечного типа, миллионов локальных перистальтических насосов, и более позднего проксимального отдела, сердца и артерий эластического типа, – явилась основой того, что их несогласованность, сформированная на разных ступенях филогенеза, стала проявляться в форме функциональных нарушений в паракринных сообществах. На уровне организма мало способов оказать влияние на функцию паракринных сообществ клеток. Их всего 2: биологическая реакция АД и биологическая реакция гипертермии [45]. И если нарушения метаболизма в паракринных сообществах можно нормализовать путем использования биологической реакции АД, на уровне организма это всегда будет сделано. Основу патогенеза эссенциальной АГ составляют нарушения in vivo биологических функций гомеостаза, экзотрофии, эндоэкологии, адаптации и функции продолжения вида. Именно поэтому столь велика частота эссенциальной АГ во всех развитых странах мира [46]. При эссенциальной АГ первичные нарушения формируются на уровне паракринных сообществ органов в дистальном отделе артериального русла, но не в органах-мишенях. И только позже, когда в порядке компенсации происходит активация биологической функции АД и формируется несоответствие регуляции на уровне паракринных сообществ и организма, в процесс вторично вовлекаются органы-мишени; ими являются почки, легкие, головной мозг и сердце [47]. Миокард, который призван компенсаторно реализовать биологическую реакцию гидродинамического АД, вынужден работать «на износ». Сердце является 4-м органом-мишенью, поражение которого формируется при эссенциальной АГ. Филогенетически обоснованное несоответствие регуляции метаболизма в паракринных сообществах клеток и на уровне организма есть основа патогенеза «метаболической пандемии» как эссенциальная АГ. Филогенетические основы диагностики и профилактики эссенциальной АГ После формирования биологической реакции локомоции и когнитивной функции (интеллекта) стало ясно, что возможностей филогенетически поздней регуляции метаболизма на уровне организма, которые не сформированы ранее в паракринных сообществах, не столь уж много [48]. Это главным образом не химические и биохимические, а физико-химические факторы, которыми являются: 1) системное повышение гидродинамического АД; 2) температура тела и гипертермия; 3) электрическое проведение сигнала по нервным волокнам вегетативной нервной системы; 4) активация трансцитоза – способа взаимодействия между локальными пулами межклеточной среды. Возможно, существуют еще и иные физические способы регуляции, о которых мы пока только догадываемся. Физиологичный уровень биологической реакции АД означает, что: а) in vivo нет клеток в состоянии гипоксии и нарушенного метаболизма; б) в межклеточной среде не происходит накопление малого и большого биологического «мусора» (эндогенных флогогенов и экзогенных инфекционных патогенов); в) нет усиления гломерулярной фильтрации; г) нет активации биологической реакции воспаления; д) нет нарушения проницаемости бислойных структур клеток на границе локальных пулов межклеточной среды (эндотелий-подоциты, эндотелий-астроциты, эндотелий-пневмоциты, эндотелий-трофобласты и эндотелий-матрикс-интимы); ж) нет гиперсекреции филогенетически более ранних, чем ИНС, гормональных медиаторов в паракринных сообществах клеток и на уровне организма. Часто можно прочесть о соматических органах, которые регулируют АД, в частности о функции почек [49]. С позиций филогенетической теории патологии, биологическую реакцию АД на уровне организма инициирует нарушение биологических функций трофологии, гомеостаза, эндоэкологии, адаптации, и не более. Не первично сморщенная почка регулирует АД, а компенсаторные процессы на уровне организма, используя биологическую реакцию АД, пытаются восстановить процесс фильтрации в гломерулах, чтобы помочь почке хотя бы минимально восстановить реализацию биологической функции эндоэкологии, биологической реакции экскреции и понизить в крови содержание токсичного биологического «мусора» малой молекулярной массы – катаболитов белков и уремических токсинов. Это состояние патологической компенсации, с одной стороны, приводит к гипертрофии миокарда и последующей сердечной недостаточности, с другой – к прогрессированию гломерулосклероза, тубулоинтерстициального нефроза и хронической почечной недостаточности [50]. Начальным проявлением эссенциальной АГ является активация тубуло-гломерулярной обратной связи в условиях микроальбуминурии [51], которую реализует каскад протеолиза ренин→ангиотензин II или ренин→ангиотензин II→альдостерон. Второй вариант регуляции полагает, что если фильтрация в клубочках превысит уровень пассивной реабсорбции в проксимальных канальцах и начнется потеря с мочой воды из единого пула межклеточной среды, в реакцию компенсации будут вовлечены и филогенетически ранние дистальные канальцы [52]. Однако мало вероятности, что филогенетически более поздние проксимальные канальцы регулируют функцию филогенетически более ранних дистальных канальцев и активность альдостерона. Гормон регулирует в дистальных канальцах нефрона реабсорбцию ионов Na+, но сенсоры секреции альдостерона расположены не в почках, а в едином пуле межклеточной среды [53]. Биологическая роль альдостерона – не допустить in vivo уменьшения объема единого пула межклеточной среды. Именно альдостерон позволяет всем животным жить на суше, а всем клеткам, как и сотни миллионов лет ранее, жить в водной среде [54]. Каковы же ближайшие перспективы в совершенствовании диагностики эссенциальной АГ и замене многочисленных вариантов симптоматической терапии на патогенетически обоснованную? Сложность состоит в выявлении конкретных этиологических факторов, патологических процессов, которые развиваются с уровня паракринных сообществ и компенсация которых in vivo на уровне организма происходит путем активации биологической реакции гидродинамического АД. Пытаться выявлять какие-то различия в клинических проявлениях заболевания у пациентов с начальными стадиями АГ, даже при использовании всех методов функциональной диагностики, с малой вероятностью будет успешным. Генетические основы столь широко распространенного заболевании также маловероятны [55, 56]. Из филогенетической теории патологии следует, что биологическая реакция АД, реализуемая in vivo на уровне организма, предназначена для компенсации нарушения биологических функций трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и адаптации. Поэтому целесообразно, как мы полагаем, используя современные методы протеомики, метаболомики и липидомики [57], составить достоверные диагностические кластеры тестов нарушенного метаболизма, которые позволят пул пациентов с начальными формами АГ дифференцировать на 4 группы в зависимости от преобладания нарушения биологической функции трофологии, гомеостаза, эндоэкологии или адаптации. После такого деления на основе нарушения метаболизма попытаться уяснить функциональные и клинические различия и хотя бы на шаг приблизиться к обоснованию патогенетической терапии [58, 59], когда лечение первичной патологии приведет в снижению АД без блокады системы ренин→ангиотензин II, когда не нужным окажется блокада физиологичных компенсаторных реакций во имя здоровья. Это нелегкая работа, но ее надо начинать и совместно с иными институтами отрабатывать как скрининг-процедуру. Поскольку только так можно, формируя новые возможности диагностики и широкой профилактики, снизить заболеваемость эссенциальной АГ, которая одинаково высока в популяции всех развитых стран мира.

About the authors

V N Titov

Email: vn_titov@mail.ru

References

  1. Титов В.Н. Синтез насыщенных, моноеновых, ненасыщенных и полиеновых жирных кислот в филогенезе, эволюционные аспекты атеросклероза. Успехи соврем. биологии. 2012; 132 (2): 181–99.
  2. Царегородский Г.И. Методологические проблемы этиологии. Вестн. РАМН. 2003; 3: 36–9.
  3. Quehenberger O, Dennis E.A. The human plasma lipidome. N Engl J Med 2011; 365: 1812–23.
  4. Парахонский А.П. Теория современной патологии в аспекте учения В.И.Вернадского о ноосфере. Успехи соврем. естествознания. 2006; 9: 85–7.
  5. Повзун С.А., Мальков П.Г., Франк Г.А. Целлюлярная патология и революция научной медицины (к 190-летию со дня рождения Рудольфа Вирхова). Арх. патологии. 2010; 1: 6–11.
  6. Давыдовский И.В. Вопросы локализации и органопатологии в свете учения Сеченова – Павлова – Введенского. М.: Медгиз, 1954; с. 5–36.
  7. Титов В.Н. Теория биологических функций и ее применение при выяснении патогенеза распространенных заболеваний человека. Успехи соврем. биологии. 2008; 128 (5): 435–52.
  8. Тимофеев-Ресовский Н.В., Воронцов Н.Н., Яблоков А.В. Краткий очерк теории эволюции. М.: Наука, 1977.
  9. Карпин В.В. Основания теории патологии: философско - методологические аспекты. Автореф. дис. … д - ра филос. наук. Новосибирск, 2009.
  10. Kitano H. Systems biology: a brief overview. Science 2002; 295: 1662–4.
  11. Климов С.В. Пути адаптации растений к низким температурам. Успехи соврем. биологии. 2001; 121 (1): 3–22.
  12. Loscalzo J, Kohane I, Barabasi A.L. Human disease classification in the postgenomic era: a complex systems approach to human pathobiology. Mol Syst Biol 2007; 3: 124–32.
  13. Robins H.J, Longo W. Whole body hyperthermia: simple complexities. Intensive Care Med 1999; 25: 898–900.
  14. Титов В.Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий - зависимой вазодилатации, оксид азота и эндотелин. Артериолы мышечного типа как перистальтические насосы. Успехи соврем. биологии. 2010; 130 (4): 360–80.
  15. Moley K.H, Mueckler M.M. Glucose transport and apoptosis. Apoptosis 2000; 5: 99–105.
  16. Zak D.E, Aderem A. Systems biology of innate immunity. Immunol Rev 2009; 227 (1): 264–82.
  17. Gupta V, Sachgeva S, Khan A.S, Hague S.F. Endothelial dysfunction and inflammation in different stages of essential hypertension. Saudi J Kidney Dis Transpl 2011; 22 (1): 97–103.
  18. Dmitriev L.F, Titov V.N. Lipid peroxidation in relation to ageing and role of endogenous aldehydes in diabetes and other age related diseases. Ageing Res Rev 2010; 9 (2): 200–10.
  19. Кашкин К.П., Дмитриева Л.Н. Белки системы комплемента; свойства и биологическая активность. Клин. лаб. диагностика. 2000; 7: 25–32.
  20. Muller-Marschhausen K, Waschke J, Drenckhahn D. Physiological hydrostatic pressure protects endothelial monolayer integrity. Am J Physiol Cel Physiol 2008; 34: 324–32.
  21. Finlay D, Cantrell D.A. Metabolism, migration and memory in cytotoxic T - cells. Nat Rev Immunol 2011; 11: 109–17.
  22. Розенберг Г.С. О путях построения теоретической экологии. Успехи соврем. биологии. 2005; 125 (1): 14–27.
  23. Сточик А.М., Пальцев М.А., Затравкин С.Н., Сточик А.А. Опровержение традиционных представлений о болезни и возникновение естественно - научных основ патологии (XVII–XIX века). Вестн. РАМН. 2011; 2: 40–52.
  24. Рокитанский К. Руководство к общей патологической анатомии. М.: Медгиз, 1949.
  25. Чазов Е.И. История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляции. Терапевт. арх. 1998; 9: 9–16.
  26. Бокарев И.Н., Шубина О.И. Дизметаболическая симптоматическая артериальная гипертония и дизметаболическая болезнь. Клин. медицина. 2009; 8: 67–71.
  27. Avery S.V, Lloyd D, Hawood J.L. Temperature - dependent changes in plasma - membrane lipid order and the phagocytotic activity of the amoeba acanthamoeda castellanil are closely correlated. Biochem J 1995; 312: 811–6.
  28. Marks A.R. Physiological systems under pressure. J Clin Invest 2008; 118 (2): 41–413.
  29. Исторические заметки. А.Л.Мясников и Г.Ф.Ланг (по воспоминаниям А.Л.Мясникова). Вестн. кардиол. центра. 2006; 25: 3–6.
  30. Титов В.Н. Атеросклероз – проблема общей биологии: нарушение биологических функций питания и эндоэкологии. Успехи соврем. биологии. 2009; 129 (2): 124–43.
  31. Ramsey S.A, Gold E, Aderem A. A systems biology approach to understanding atherosclerosis. EMBO Mol Med 2010; 2 (3): 79–89.
  32. Жданов В.С. Роль гиперплазии интимы артерий в атерогенезе у человека. Арх. патологии. 1998; 6: 3–8.
  33. Steinberg H.O, Tarshoby M, Monestel R et al. Elevated circulating free fatty acid levels impair endothelium - dependent vasodilation. J Clin Invest 1997; 100: 1230–9.
  34. Титов В.Н. Теория «периферического сердца» и становления в филогенезе сердечно - сосудистой (сосудисто - сердечной) системы. Вестн. Санкт - Петербургского университета. 2010; 11 (2): 5–22.
  35. Porta A, Eletto A, Torok Z et al. Changes in membrane fluid state and heat shock response cause attenuation of virulence. J Bacteriol 2010; 192: (7): 1999–2005.
  36. Вирхов Р. Целлюлярная патология как учение, основанное на физиологической и патологической гистологии. Спб., 1871.
  37. Вельков В.В. Новые представления о молекулярных механизмах эволюции: стресс повышает генетическое разнообразие. Молекулярная биология. 2002; 36 (2): 1–9.
  38. Яновский М.В. О функциональной способности артериального периферического сердца. Научная медицина. 1923; 1: 126–33.
  39. Титов В.Н. Филогенетические, структурные и патогенетические основы классификации форм артериальной гипертонии. Артериальная гипертензия. 2009;15 (3): 389–400.
  40. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В., Рогоза А.Н., Никольский В.П. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия. Физиол. журн. 1993; 79 (8): 1–13.
  41. Мелькумянц А.М., Балашов С.А. Механочувствительность артериального эндотелия. Тверь: Триада, 2005.
  42. Титов В.Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий - зависимой вазодилатации, оксид азота и эндотелин. Артериолы мышечного типа как перистальтические насосы. Успехи соврем. биологии. 2010; 130 (3): 237–57.
  43. Dickinson J. Тhe resistance of small cerebral arteries in patients with essential hypertension. J Hypertens 2009; 27: 1923–5.
  44. Титов В.Н. Биологическая реакция артериального давления и патогенез «запрограммированной» (?) формы артериальной гипертонии. Артериальная гипертензия. 2011; 17 (6): 538–49.
  45. Bartfai T, Conti B. Fever. Sci World J 2010; 10: 490–503.
  46. Шляхто Е.В. Роль барорефлекторных механизмов в регуляции кровообращения при гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Артериальная гипертензия. 2001; 7 (1): 7–9.
  47. Johnson R.J, Feig D.I, Nakagawa T et al. Pathogenesis of essential hypertension: historical paradigms and modern insights. J Hypertens 2008; 26 (3): 381–91.
  48. Гогин Е.Е., Мартынов И.В. Артериальная гипертония или гипертоническая болезнь: аргументы в пользу нозологического диагноза. Терапевт. арх. 2000; 4: 5–8.
  49. Carretero O.A, Oparil S. Essential hypertension. Part I: definition and etiology. Circulation 2000; 101: 329–35.
  50. Engstrom G, Janzon L, Berglund G et al. Blood pressure increase and incidence of hypertension in relation to inflammation - sensitive plasma proteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 2054–8.
  51. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 581–90.
  52. Paul M, Mehr A.P, Kreutz R. Physiology of local rennin - angiotensin systems. Physiol Rev 2006; 86: 747–803.
  53. Jansen P.M, Danser A, Imholz B.P, Meiracker A.H. Aldosterone - receptor antagonism in hypertension. J Hypertens 2009; 27: 680–91.
  54. Титов В.Н. Биологические функции (экзотрофия, гомеостаз, эндоэкология), биологические реакции (экскреция, воспаление, трансцитоз) и патогенез артериальной гипертонии. М. – Тверь: Триада, 2009.
  55. Маркель А.Л. Генетика артериальной гипертонии. Вестн. РАМН. 2008; 78 (3): 235–46.
  56. Mei H, Rice T.K, Gu D et al. Genetic correlation of blood pressure responses to dietary sodium and potassium intervention and cold pressor test in Chinese population. J Human Hupertens 2011; 25: 500–8.
  57. Титов В.Н., Дугин С.Ф., Крылин В.В. Протеомика, метаболомика и будущее клинической лабораторной диагностики (лекция). Клин. лаб. диагностика. 2007; 1: 23–34.
  58. Скворцова В.И., Боцина А.Ю., Кольцова К.В. и др. Артериальная гипертония и головной мозг. Журн. неврологии и психиатрии. 2006; 10: 68–78.
  59. Oparil S, Zaman M.A, Calhoun D.A. Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med 2003; 139: 761–76.

Statistics

Views

Abstract - 98

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies