Rational pharmacotherapy of hypertension. Urapidil potential


Cite item

Full Text

Abstract

Optimizing pharmacotherapy of arterial hypertension (AH) and varied selection of medicines remains an urgent problem for practitioners. However, despite the large variety of effective antihypertensive drugs, the control of blood pressure levels remains inadequate. Most patients require combined therapy with two or more agents to achieve target blood pressure levels, so the choice of second-line therapy is of particular importance. As adjunctive therapy in patients with uncontrolled hypertension a-blockerscan be used, which, in addition to the antihypertensive effect, have a number of other benefits including improved lipid profile and glucose metabolism, as well as reducing the symptoms of benign prostatic hyperplasia. Urapidil provides a-blocking effect and additionally exhibits the central sympatholytic effect which is mediated by stimulation of serotonin 5HT1A-receptor in the central nervous system. The evidence base suggests that the drug has antihypertensive effect in combination with a favorable metabolic profile, and has a good safety profile as well, and has no disadvantages inherent to a-blockers, in particular, the development of reflex tachycardia.

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) на протяжении длительного времени остается важнейшей медико-социальной проблемой в силу большой распространенности, тяжести осложнений, морального и материального ущерба, наносимого обществу. Именно с этим заболеванием чаще всего приходится сталкиваться практикующим врачам, и от правильно выбранной тактики ведения пациентов с АГ во многом зависит прогноз заболевания, так как неадекватный контроль артериального давления (АД) признан основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах [1]. Это делает чрезвычайно важной проблему оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сердечно-сосудистого риска, а поиск индивидуального подхода к ведению больных АГ и дифференцированный выбор лекарственных средств остаются актуальной проблемой для практикующего врача. Сегодня в арсенале врача имеется широкий выбор эффективных фармакологических средств для лечения АГ. Однако контроль над уровнем АД часто остается неадекватным, и число людей с неконтролируемым АД постоянно увеличивается [2]. В России принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных АГ, но эффективно лечатся лишь 21,5% пациентов [3]. Неадекватное снижение АД является проблемой у всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает у людей с высоким риском развития осложнений. На Европейском конгрессе кардиологов в сентябре 2013 г. в Амстердаме были утверждены новые рекомендации по лечению АГ, которые на основании большой доказательной базы позволили сформулировать наиболее рациональные подходы к ведению больных АГ [4]. Общие, основные подходы к фармакотерапии АГ состоят в том, что она должна быть долгосрочной, патогенетически обоснованной, опираться на результаты доказательной медицины и приводить к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Главная долгосрочная цель лечения больных АГ – максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Достижение этой цели возможно путем коррекции модифицируемых факторов риска, лечения ассоциированных клинических состояний, а также, что чрезвычайно важно, коррекции уровня АД и достижения целевых значений АД (табл. 1). Стратификация риска и выбор тактики антигипертензивной терапии Одной из ключевых позиций новых рекомендаций является оценка суммарного риска ССО. Это необходимо для каждого пациента с целью определения индивидуальной тактики ведения и решения вопроса о необходимости антигипертензивной терапии. В зависимости от степени повышения АД и наличия факторов, влияющих на прогноз, риск определяют как низкий, умеренный, высокий и очень высокий (табл. 2). Большое внимание в новых рекомендациях уделяется значимости немедикаментозных методов коррекции АД (класс рекомендаций А, уровень доказательности I). Всем пациентам с АГ независимо от степени повышения АД и риска ССО следует рекомендовать мероприятия по изменению образа жизни, которые предполагают: • сокращение потребления соли до 5–6 г/сут; • сокращение потребления алкоголя (для мужчин не более 20–30 г/сут этанола, для женщин – не более 10–20 г); • увеличение потребления фруктов и овощей, а также продуктов с низким содержанием жира; • коррекцию массы тела (индекс массы тела до 25 кг/м2 и объем талии для мужчин менее 102 см, для женщин – менее 88 см); • регулярные занятия физическими тренировками до 5–7 раз в неделю по 30 мин; • отказ от курения. Мероприятия по изменению образа жизни без лекарственной терапии могут быть рекомендованы: • больным молодого возраста с изолированной систолической АГ (IIIA); • больным с высоким нормальным АД (IIIA). Антигипертензивная терапия и одновременная коррекция образа жизни рекомендованы: • больным АГ 2 и 3-й степени независимо от уровня риска ССО (IA); • больным АГ 1-й степени, имеющим поражение органов-мишеней или с установленными ассоциированными клиническими заболеваниями: ишемическая болезнь сердца – ИБС, хроническая болезнь почек – ХБП, сахарный диабет – СД (IВ); • больным АГ 1-й степени, имеющим низкий или умеренный риск ССО, если мероприятия по изменению образа жизни не привели к нормализации АД (IIа В); • больным пожилого возраста, если систолическое АД более 160 мм рт. ст. (IA); • больным пожилого возраста с АГ 1–2-й степени при условии хорошей переносимости лечения (IIв С). Выбор фармакотерапии Для начальной фармакотерапии больных АГ рекомендованы следующие основные группы антигипертензивных препаратов (IА): • диуретики (тиазиды, индапамид и хлорталидон); • b-адреноблокаторы; • антагонисты кальция; • ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; • блокаторы рецепторов ангиотензина II. Результаты метаанализа показали, что основные группы антигипертензивных препаратов по степени снижения АД и влиянию на риск ССО сравнимо одинаковы между собой [5]. Перечисленные группы препаратов могут назначаться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. В составе комбинированной терапии также возможно применять антигипертензивные препараты других дополнительных групп: • a-адреноблокаторы; • агонисты имидазолиновых рецепторов; • ингибиторы ренина; • антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Большой арсенал имеющихся лекарственных средств делает чрезвычайно важной и одновременно сложной задачу выбора конкретных препаратов, а дифференцированный выбор лекарственных средств остается актуальной проблемой для практикующих врачей. Особенно это касается больных, имеющих дополнительные факторы риска и сопутствующие заболевания, которые, с одной стороны, ухудшают прогноз при АГ, с другой – ограничивают применение ряда антигипертензивных лекарственных средств. Большое внимание в новых рекомендациях уделено и обоснованию комбинированной антигипертензивной терапии. В связи с важностью достижения быстрого и стойкого контроля АД большинству больных АГ, особенно при наличии дополнительных факторов риска, для достижения целевого АД требуется именно комбинированная терапия. Выбор между моно- и комбинированной терапией зависит от индивидуальных особенностей больного, в том числе от степени повышения АД, риска развития ССО. Комбинации из 2 и более гипотензивных препаратов рекомендуется назначать пациентам уже на этапе стартовой терапии, в первую очередь больным с высоким сердечно-сосудистым риском, т.е. больным АГ 2 или 3-й степени и/или с наличием 3 и более факторов риска, с субклиническим поражением органов-мишеней, имеющим СД или метаболический синдром, а также тем, у кого уже есть ассоциированные клинические состояния (см. рисунок). Проведение комбинированной терапии больным АГ представляется оправданным и обоснованным также и в силу того, что по механизмам развития и становления данное заболевание является многофакторным, и сочетание лекарственных средств с разным механизмом действия, взаимодополняющих друг друга, позволяет оптимально воздействовать на патогенетические механизмы АГ. Рациональная комбинация лекарственных средств подразумевает использование препаратов из разных классов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и снижения риска развития нежелательных явлений. Сочетание препаратов с разным механизмом действия также может уменьшить изменения в тканях, по-разному влияя на механизмы повреждения органов-мишеней: сердца, сосудов и почек. Учитывая тот факт, что многие пациенты с АГ нуждаются в комбинировании 2 и более средств для достижения целевых значений АД, выбор препаратов 2 и 3-й линии терапии имеет особое значение. a-Адреноблокаторы a-Адреноблокаторы, как было отмечено, относятся к антигипертензивным лекарственным средствам 2-й линии, которые рекомендуют использовать в составе комбинированной терапии [4]. Блокада постсинаптических a1-адренорецепторов имеет важное клиническое значение в лечении больных АГ. В основе антигипертензивного действия a-адреноблокаторов лежит способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. Блокаторы a-адренергических рецепторов представляют собой довольно большую группу лекарственных препаратов, которые с 1960-х годов используются в лечении разных форм АГ. Селективные a-адреноблокаторы помимо антигипертензивной эффективности, сравнимой с другими антигипертензивными средствами, обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они особенно полезны при лечении АГ у больных с доброкачественной гиперплазией (аденомой) предстательной железы, атерогенной дислипидемией и СД. a-Адреноблокаторы обладают выраженным гипотензивным эффектом, и, как было показано в ряде исследований, их назначение в качестве дополнительной терапии приводило к эффективному снижению АД у пациентов с неадекватно контролируемой гипертензией. Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a-адреноблокаторов. Установлено, что селективные блокаторы a1-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина (ОХС) за счет его атерогенной фракции – ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и одновременно повышают уровни антиатерогенных ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Содержание триглицеридов (ТГ) также снижается при лечении a1-адреноблокаторами. Влияние доксазозина и других a1-адреноблокаторов на липидный состав крови более выражено у больных с дислипидемиями [6, 7]. Эти эффекты могут иметь особое значение для многих пациентов, особенно в пожилом возрасте. В последние годы перспективным считается использование антигипертензивных препаратов с многофакторным действием, воздействующих на разные патогенетические механизмы становления и прогрессирования АГ и способных нейтрализовать активацию контррегуляторных механизмов. Одним из таких препаратов является урапидил, который сочетает в себе свойства постсинаптического a1-адреноблокатора и стимулятора серотониновых 1А-рецепторов сосудодвигательного центра продолговатого мозга [8]. Будучи одним из a-адреноблокаторов, урапидил также обладает селективной аффинностью к серотониновым 1А-рецепторам. При этом выявлена корреляция между аффинностью урапидила к серотониновым 1А-рецепторам и их центральной гипотензивной активностью [9–13]. Центральное действие урапидила дополняет периферическую блокаду a1-адренорецепторов, но также является главной причиной отсутствия рефлекторной тахикардии, которая считается неизбежной при вазодилатации. Урапидил выпускается под торговым названием Эбрантил в двух лекарственных формах – в виде капсул пролонгированного действия для перорального приема, предназначенных для долгосрочной фармакотерапии АГ, как правило, в составе комбинированной терапии, а также в виде раствора для внутривенных инъекций для купирования гипертонических кризов, при тяжелой или резистентной к лечению гипертензии, периоперационной и постоперационной гипертензии и преэклампсии. К настоящему времени накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой антигипертензивной эффективности урапидила у разных категорий больных АГ. Так, во многих исследованиях показаны возможности урапидила в качестве дополнительного средства при проведении комбинированной терапии АГ пациентам с наличием сопутствующих заболеваний, в частности с СД типа 2 и/или гиперлипидемией [14–17]. Лечение урапидилом (Эбрантилом) приводит к достоверному снижению тощакового уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c), ОХС, ХС ЛПНП и ТГ, а также к достоверному увеличению содержания ХС ЛПВП. Наблюдаемый гиполипидемический эффект является дозозависимым, с достоверно большим снижением уровня ТГ у пациентов, получавших большую дозу препарата. Ретроспективный анализ шести клинических исследований также показал, что лечение урапидилом в дозе 120 мг/сут в течение 3 мес приводило к достоверному снижению ОХС (n=427, -5,9%; p<0,0001) и ТГ (n=64, -18,2%; p<0,0001) [18]. Имеется также много работ, свидетельствующих о возможностях купирования гипертонических кризов с помощью этого препарата [19–21]. Помимо использования урапидила для долгосрочной фармакотерапии АГ в ряде клинических ситуаций используется его внутривенное введение. Так, препарат может быть полезен при купировании гипертонических кризов, так как внутривенное его введение приводит к развитию быстрого антигипертензивного эффекта (в течение 2 мин) без рефлекторной тахикардии [19–21]. Внутривенное введение урапидила используется также при развитии периоперационной гипертензии у пациентов, подвергающихся разнообразным хирургическим вмешательствам, в частности, при операциях на коронарных артериях [22, 23], на брюшной аорте [24], во время нейрохирургических вмешательств [25], а также для предотвращения эпизодов гипертензии у пациентов, готовящихся к операции по поводу феохромоцитомы [26]. В некоторых Европейских странах внутривенная форма препарата урапидил применяется у женщин с преэклампсией. Чрезвычайно важным является тот факт, что длительное применение урапидила не вызывает привыкания. Об этом свидетельствует ряд многолетних (до 3 лет) наблюдений. С течением времени эффект урапидила, который пациенты принимали в дозе 30–120 мг/сут не ослабевал без развития феномена привыкания в течение 3 лет наблюдения [27–29]. По результатам большого количества наблюдений урапидил обладает хорошим профилем безопасности и переносимости как при монотерапии, так и при комбинировании с другими средствами. Побочные эффекты, о которых говорится в клинических исследованиях, были легкими и временными, в основном возникали в первую неделю терапии и исчезали при продолжении лечения, к ним относятся головокружение, тошнота, головные боли, утомляемость и ортостатические расстройства. В целом при лечении урапидилом частота развития побочных эффектов сравнима с таковой при назначении других антигипертензивных средств [30]. Преимуществами урапидила является меньшая частота тахикардии и ортостатической гипертензии по сравнению с другими a-адреноблокаторами вследствие двойного механизма действия [31]. Таким образом, данные литературы и опыт клинического применения урапидила свидетельствуют о том, что препарат обладает выраженным антигипертензивным эффектом в сочетании с хорошим метаболическим профилем, имеет хороший профиль безопасности и лишен недостатков, свойственных a-адреноблокаторам, в частности развития рефлекторной тахикардии.
×

References

  1. Ezzati M, Lopez A, Rodgers A et al. Comparative Quantification of Health Risks: Global and Regional Burden of Disease Attributable to Selected Major Risk Factors. Geneva: World Health Organization, 2004.
  2. Chobanian A.V. Shattuck Lecture. The hypertension paradox – more uncontrolled disease despite improved therapy. N Engl J Med 2009; 361: 878–87.
  3. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. РКЖ. 2006; 4: 45–50.
  4. ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. doi: 10.1093/eurheartj/eht151. http://www.esh2013.org/wordpress/wp content/uploads/2013/06/ESC-ESH-Guidelines-2013.pdf
  5. Law M.R, Morris J.K, Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta - analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338. doi: 10.1136/bmj.b1665
  6. Zusman R.M. The role of a1-blockers in combination therapy for hypertension. Int J Clin Pract 2000; 54: 36–40.
  7. Heran B.S, Galm B.P, Wright J.M. Blood pressure lowering efficacy of alpha blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD004643.
  8. Van Zwieten P.A, Blauw G.J, van Brummelen P. Pharmacological profile of antihypertensive drugs with serotonin receptor and a - adrenoceptor activity. Drugs 1990; 40 (Suppl. 4): 1–8.
  9. Fozard J.R, Mir A.K. Are 5HT-receptors involved in the antihypertensive effects of urapidil. Brit J Pharmacol 1987; 90: 24P.
  10. Gross G, Hanft G, Kolassa N. Urapidil and some analogues with hypotensive properties show high affinities for 5-hydroxytryptamine (5HT) binding sites of the 5HT1A-subtype and for a1-adrenoceptor binding sites. Naunyn-Schmiedeberg. Arch Pharmacol 1987; 336: 597–601.
  11. Giilis R.A, Kellar K.J, Quest J.A et al. Experimental studies on the neurocardiovascular effects of urapidil. Drugs 1988; 35 (Suppl. 6): 20–33.
  12. Kolassa N, Beller K.D, Sanders K.H. Involvement of brain 5HT1A-receptors in the hypotensive response to urapidil. Am J Cardiol 1989; 64: 7D–10D.
  13. Sanders K.H, Beller K.D, Eltze M et al. Urapidil and some anaglogs with high affinities for serotonin-1A and a1-adrenoceptor binding sites show potent hypotensive activity upon central administration. Current Оpinion Cardiol 1989; 4 (Suppl. 4): S49–S55.
  14. Fariello R, Boni E, Corda L et al. Influence of a new multifactorial antihypertensive on blood pressure and metabolic profile in essential hypertension associated with non - insulin - dependent diabetes mellitus. Eur Heart J 1992; 13 (Suppl. A): 65–9.
  15. Oren S, Turkot S, Paran E et al. Efficacy and tolerability of slow release urapidil (ebrantil) in hypertensive patients with non - insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM). J Hum Hypertens 1996; 10: 123–7.
  16. Goto Y. Effects of sustained - release urapidil on essential hypertension and hyperlipidaemia: a multicenter clinical trial. Curr Ther Res 1992; 51: 870–6.
  17. Ferrara L.A, Leonetti G, Fogari R et al. Urapidil in hypercholesterolemic hypertensive patients. Blood Press (Suppl.) 1994; 4: 39–44.
  18. Pattenier J.W, von Heusinger F.C. Effect of urapidil treatment on lipid metabolism in patients with hypertension. Royal Soc Med Int Congr Symp 1992: 196: 61–7.
  19. Alijotas-Reig J, Bove-Farre I, De Cabo-Frances F et al. Effectiveness and safety of prehospital urapidil for hypertensive emergencies. Am J Emerg Med 2001; 19: 130–3.
  20. Cherney D, Strans Sh. Management of patients with hypertensive urgencies and emergencies. J Gen Intern Med 2002; 17: 937–94.
  21. Rosei E.A, Salvetti M, Farsang C. Лечение осложненных и неосложненных гипертонических кризов. Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2007; 2: 66–8.
  22. Olmos M, Vidarte M.A, Ballester J.A et al. Efficacy of a single dose of urapidil for preventing arterial hypertension during the pre - bypass period in coronary surgery. Rev Esp Anestesiol Reanim 2000; 47: 337–42.
  23. Hess W. Urapidil versus clonidine. Acute haemodynamic effects during control of intraoperative hypertensive episodes. Drugs 1990; 40 (Suppl. 4): 77–9. CrossRef.
  24. Van Hemelrijck J, Waets P, Aken H van et al. Blood pressure management during aortic surgery – Urapidil compared to isosorbide dinitrate. J Cardiothorac Vasc Anesth 1993; 7: 273–78. CrossRef.
  25. Zander J, Puchstein C, Aken H van, Lawin P. Urapidil as a supplement to neuroleptanalgesia during neuroanaesthesia. Br J Anaesth 1984; 56: 1304–5.
  26. Gosse P, Tauzin-Fin P, Sesay M.B et al. Preparation for surgery of phaeochromocytoma by blockade of a - adrenergic receptors with urapidil: what dose? J Hum Hypertens 2009; 23: 605–9. CrossRef.
  27. Liebau H, Wurst W, Harder I, Solleder P. Metabolically neutral therapy of hypertension. An open, multicenter, prospective long - term study of the tolerance, safety and effectiveness of urapidil. Fortschr Med 1988; 106: 651–4.
  28. Liebau H, Solleder P, Harder I, Wurst W. Long - term antihypertensive therapy with urapidil. A 3-year open, multicenter trial of tolerance, safety and effectiveness. Fortschr Med 1990; 108: 325–8.
  29. Haerlin R. Treatment of primary and secondary hypertension. Long - term use of urapidil (Ebrantil®). Clin Trials J 1985; 22: 215–25.
  30. Dooley M, Goa K.L. Urapidil. A reappraisal of its use in the management of hypertension. Drugs 1998; 56: 929–55.
  31. Zanchetti A. Addition of urapidil or metoprolol to the treatment of hypertensive non - responders to nifedipine monotherapy: efficacy and metabolic effects. Italian Urapidil Study Group. Blood Press (Suppl.) 1995; 3: 38–46.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69133 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63970
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies