Modern approaches to combined therapy of arterial hypertension


Cite item

Full Text

Abstract

The article discusses some of the changes in the 2013 European Guidelines in comparison with the previous revision with an emphasis on practical activities of cardiologists and therapists as well as the combined therapy of high blood pressure. Also, special attention is paid to one of the preferred combinations of antihypertensives – a combination of ACE inhibitor and calcium antagonist and, in particular perindopril and amlodipine.

Full Text

Подавляющему большинству пациентов с артериальной гипертензией (АГ) вследствие высоких цифр артериального давления (АД) либо из-за повышенного сердечно-сосудистого риска требуется проведение комбинированной антигипертензивной терапии. Однако обсуждение современных принципов антигипертензивной терапии невозможно без понимания целей, задач и тенденций, принятых кардиологическим сообществом. В этой связи в данной публикации мы коснемся целого ряда аспектов обновленных Европейских рекомендаций 2013 г. по диагностике и лечению АГ [1]. Оценка сердечно-сосудистого риска Решение о комбинированной терапии принимается во многом на основании оценки сердечно-сосудистого риска. Это может быть шкала Systematic Cоronary Risk Evaluation (SCORE) либо шкала оценки дополнительного сердечно-сосудистого риска, разработанная экспертами Европейского общества кардиологов. Мы приводим ее в табл. 1 в последней модификации. Появилось несколько отличий от предыдущих рекомендаций. Во-первых, пациентам с нормальным уровнем АД не присваивается никаких категорий дополнительного риска, и этот столбец был удален. В этом случае оценку их риска можно проводить при помощи таблиц SCORE. Во-вторых, общая строчка «3 и более факторов риска, поражение органов-мишеней и сахарный диабет (СД)» распалась на две: «3 и более факторов риска» и прогностически более неблагоприятная дефиниция «поражение органов-мишеней, хроническая болезнь почек (ХБП) III стадии или СД». Наличие диабета, таким образом, даже без поражения органов-мишеней наделяет пациентов даже с 1-й степенью повышения АД высоким сердечно-сосудистым риском. И, как следовало ожидать, пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, ХБП IV–V стадии, а также СД в сочетании с поражением органов-мишеней или факторами риска автоматически становятся пациентами очень высокого риска. Когда начинать антигипертензивную терапию Обновленные рекомендации по начальной антигипертензивной терапии у пациентов с повышенным АД представлены в табл. 2, 3. Целевые уровни АД С точки зрения целевых значений АД, рекомендации последнего пересмотра существенно упростились. Теперь для всех без исключения пациентов целевым уровнем является достижение цифр менее 140/90 мм рт. ст., включая пациентов с СД и ХБП. У пациентов с СД рекомендуется чуть более жесткий контроль диастолического АД – ДАД (<85 мм рт. ст.), но в целом указанное связано с выводом из пересчета данных крупных исследований о том, что снижение АД ниже уровня 130/80 мм рт. ст. не сопровождается снижением заболеваемости и смертности, а в ряде исследований связано даже с тенденцией к их нарастанию. У пожилых пациентов старше 80 лет АД рекомендуется начинать снижать при уровне систолического АД – САД≥160 мм рт. ст. с целевым значением 140–150 мм рт. ст. У лиц 65–79 лет можно достигать принятых для всех целевых значений АД (<140/90 мм рт. ст.) при хорошей переносимости лечения. Монотерапия vs комбинированная терапия Вопрос о важности комбинированной антигипертензивной терапии не стоит сегодня на повестке дня. Дискуссия разворачивается по поводу целесообразности монотерапии в преддверии потенциального перехода на комбинацию препаратов и случаев, когда лечение необходимо начинать сразу с комбинированной терапии. Метаанализ более чем 40 исследований показал, что комбинация антигипертензивных препаратов двух разных классов приводит к большему снижению АД, чем наращивание дозы при исходно недостаточно эффективной монотерапии [2]. Еще в одном исследовании было продемонстрировано, что пациенты на комбинированной терапии дольше остаются приверженными лечению по сравнению с пациентами на монотерапии [3]. Кроме того, не следует забывать о разных механизмах действия разных классов антигипертензивных средств, что приводит к синергическому и порой потенцирующему антигипертензивному действию. Побочные эффекты препаратов также возникают реже при использовании низких доз препаратов, взятых для комбинации. Европейские рекомендации предлагают несколько модифицированную по сравнению с предыдущим пересмотром схему назначения моно- или комбинированной терапии, которую мы приводим на рис. 1. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов Среди большого числа рандомизированных клинических исследований по антигипертензивной терапии только в трех комбинированный подход осуществлялся с самого начала лечения как минимум у одной из групп пациентов: это исследование ADVANCE (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ + диуретик vs плацебо; с оговоркой, что терапия назначалась дополнительно к исходно проводившейся терапии) [4], FEVER (антагонист кальция + диуретик vs диуретик + плацебо) [5] и ACCOMPLISH [ИАПФ + диуретик vs ИАПФ (тот же самый) + антагонист кальция] [6]. Во всех других исследованиях лечение начиналось с монотерапии, а впоследствии дополнительно назначались 1–2 антигипертензивных препарата. При сравнении разных схем антигипертензивной терапии все комбинации приводили приблизительно к сопоставимым результатам как в отношении снижения АД, так и профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [7–15]. Исключение составили два исследования, в которых комбинации «блокатор рецепторов к ангиотензину II + диуретик» и «ИАПФ + антагонист кальция» превзошли комбинацию «b-адреноблокатор + диуретик» по профилактике сердечно-сосудистых событий [16, 17]. Следует отметить, что комбинация «b-адреноблокатор + диуретик» продемонстрировала сопоставимую эффективность с другими комбинациями в ряде других исследований [9, 10, 14, 18] и превосходство в сравнении с плацебо в 3 исследованиях [19–21]. Тем не менее на фоне комбинации «b-адреноблокатор + диуретик» возникает достоверно большее число новых случаев СД у предрасположенных к нарушению углеводного обмена лиц по сравнению с другими комбинациями антигипертензивных препаратов [22]. В настоящее время единственным исследованием, в котором проводилось прямое сравнение двух комбинаций препаратов, стало исследование ACCOMPLISH [6], в рамках которого было показано, что при отсутствии разницы в степени снижения АД в обеих группах комбинация «ИАПФ + антагонист кальция» превзошла комбинацию «ИАПФ + диуретик» по числу сердечно-сосудистых событий. Это отчасти можно объяснить более эффективным снижением центрального АД при использовании комбинации блокатора ренин-ангиотензиновой системы и антагониста кальция [23–25]. Именно об одной из таких комбинаций (периндоприл + амлодипин) далее мы поговорим подробнее. Комбинация «амлодипин + периндоприл» Ключевые аспекты, лежащие в основе совместного влияния антагониста кальция амлодипина и ИАПФ периндоприла, представлены на рис. 2. Результаты исследования ASCOT-BPLA [16] у пациентов с АГ, имеющих 3 и более факторов сердечно-сосудистого риска, подтвердили большую эффективность комбинации «амлодипин + периндоприл» по сравнению с уже несколько устаревшей комбинацией «b-адреноблокатор + диуретик». Синергическое действие периндоприла и амлодипина у пациентов с АГ ASCOT-BPLA было многоцентровым проспективным рандомизированным контролируемым исследованием, в которое были включены 19 257 пациентов с АГ (возраст 40–79 лет), имевших три и более факторов сердечно-сосудистого риска. Пациенты получали амлодипин 5–10 мг в комбинации с периндоприлом 4–8 мг (n=9639) либо атенолол 50–100 мг в комбинации с бендрофлуметиазидом 1,25–2,5 мг и препаратами калия по потребности (n=9618). Первичной конечной точкой в исследовании были нефатальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт) и фатальное осложнение ишемической болезни сердца (ИБС). Исследование было досрочно остановлено через 5,5 года. В группе амлодипин + периндоприл была отмечена достоверно меньшая общая и сердечно-сосудистая смертность на 11 и 24% соответственно (p<0,05 для обоих показателей), чем в группе атенолол + тиазидный диуретик. Частота фатального и нефатального инсульта в группе, получавшей ИАПФ и антагонист кальция, также достоверно снизилась на 23% (p=0,0003), а общее число коронарных событий – на 13%. По завершении исследования оказалось, что подавляющее число (78%) пациентов получали комбинированную терапию, а не монотерапию амлодипином. Еще раз необходимо отметить, что данные различия по исходам были выявлены при отсутствии достоверной разницы в степени снижения АД «периндоприл + амлодипин» и «атенолол + бендрофлуметиазид» (разница составила 2,7/1,9 мм рт. ст.). Результаты исследования ASCOT-BPLA показали, что у пациентов с АГ, имеющих умеренный риск развития сердечно-сосудистых событий, терапия амлодипин + периндоприл превосходит лечение комбинацией атенолол + бендрофлуметиазид в отношении снижения всех сердечно-сосудистых событий, общей смертности, а также степени риска развития новых случаев СД. В настоящее время комбинация ИАПФ + антагонист кальция рассматривается как одна из приоритетных при необходимости назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Синергическое действие комбинации периндоприла с антагонистами кальция при вторичной профилактике у пациентов со стабильным течением ИБС Эти данные были получены на основании анализа в подгруппах, проведенного по исследованию EUROPA [27]. В данном исследовании часть пациентов получали комбинацию периндоприла с антагонистами кальция, другие – не получали антагонистов кальция либо получали вместо периндоприла плацебо. Оказалось, что на фоне комбинированной терапии периндоприлом и антагонистами кальция отмечалась меньшая частота достижения первичной конечной точки по сравнению с пациентами, получавшими только антагонисты кальция или находившимися без антигипертензивной терапии. Пациенты, которым предпочтительно назначение комбинации ИАПФ + амлодипин с позиций Европейских рекомендаций 2013 г.: • с СД (предпочтительно); • с метаболическим синдромом (предпочтительно); • с диабетической и недиабетической нефропатией (предпочтительно); • с перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (предпочтительно); • с ИБС (предпочтительно); • с атеросклерозом и заболеваниями периферических сосудов (предпочтительно); • пожилые пациенты (начинать с антагонистов кальция); • с гипертрофией левого желудочка (начинать с ИАПФ). Новая комбинация амлодипин + периндоприл в России Недавно на российский рынок вышел препарат Дальнева – новая фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина производства компании КРКА. Примечательно, что Дальнева является первой генерической комбинацией периндоприла и амлодипина в нашей стране. Еще одной важной особенностью препарата является тот факт, что в его состав входит эрбуминовая соль периндоприла, на которой в свое время проводились все наиболее значимые международные исследования по периндоприлу и его комбинации с амлодипином (ASCOT, STRONG и др.). Дальнева принимается внутрь, по 1 таблетке 1 раз в день, предпочтительно утром перед приемом пищи. Препарат выпускается в удобной блистерной упаковке, которая может способствовать формированию приверженности назначенной терапии. Дальнева выпускается в следующих дозировках: 4 мг периндоприла + 5 мг амлодипина, 4 мг периндоприла + 10 мг амлодипина, 8 мг периндоприла + 5 мг амлодипина и 8 мг периндоприла + 10 мг амлодипина. Минимальная дозировка (периндоприл 4 мг + амлодипин 5 мг) может подойти в качестве начальной комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с 1-й степенью повышения САД, но имеющих высокий или очень высокий риск, а также у всех больных с повышением АД свыше 160/100 мм рт. ст. При наличии сопутствующей ИБС и необходимости усилить антиангинальную терапию можно перейти на дозу периндоприл 4 мг + амлодипин 10 мг. Эта же фиксированная доза может рассматриваться в качестве приоритетной при развитии сухого кашля на прием максимально назначенной ранее дозы Дальневы (8 мг периндоприла + 10 мг амлодипина). Дозировка перин-доприл 8 мг + амлодипин 5 мг может применяться у пациентов с АГ, имеющих множественные факторы риска, сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет или метаболический синдром), а максимальная фиксированная комбинация периндоприл 8 мг + амлодипин 10 мг – при АГ 3-й степени и как компонент лечения рефрактерной (резистентной к терапии) АГ. Схематический подход к выбору доз представлен на рис. 1.Таким образом, широкий спектр дозировок позволяет индивидуально подойти к каждому пациенту, который нуждается в терапии периндоприлом и амлодипином. Очевидно, что в арсенале медикаментозных средств лечения пациентов с АГ и ИБС комбинация амлодипина и периндоприла может занять достойное место.
×

About the authors

D A Napalkov

A V Zhilenko

References

  1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2013 doi: 10.1093/eurheartj/eht151
  2. Wald D.S, Law M, Morris J.K et al. Combination therapy vs. monotherapy in reducing blood pressure: meta - analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: 290–300.
  3. Corrao G, Parodi A, Zambon A et al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two - drug combination as first step. Evidence from daily life practice. J Hypertens 2010; 28: 1584–90.
  4. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829–40.
  5. Liu L, Zhang Y, Liu G et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long - term placebo - controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005; 23: 2157–72.
  6. Jamerson K, Weber M.A, Bakris G.L et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high - risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417–28.
  7. Zanchetti A, Bond M.G, Hennig M et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double - blind, long - term trial. Circulation 2002; 106: 2422–7.
  8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Do men and women respond differently to blood pressure - lowering treatment? Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Eur Heart J 2008; 29: 2669–80.
  9. ALLHAT officers and co - ordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high - risk hypertensive patients randomized to angiotensin - converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
  10. Hansson L, Lindholm L.H, Niskanen L et al. Effect of angiotensin - converting - enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611–6.
  11. Julius S, Kjeldsen S.E, Weber M et al. VALUE trial group. Outcomes inhypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
  12. Black H.R, Elliott W.J, Grandits G et al. CONVINCE Trial group. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289: 2073–82.
  13. Pepine C.J, Handberg E.M, Cooper-De Hoff R.M et al. INVEST investigators. A calcium antagonist vs a non - calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–16.
  14. Hansson L, Lindholm L.H, Ekbom T et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751–6.
  15. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and b - blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359–65.
  16. Dalhof B, Sever P.S, Poulter N.R et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required vs. atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) a multicentrerandomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
  17. Dahlof B, Devereux R.B, Kjeldsen S.E et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
  18. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and b - blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359–65.
  19. SHEP Co - operative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255–64.
  20. Coope J, Warrender T.S. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. BMJ 1986; 293: 1145–51.
  21. Dahlof B, Lindholm L.H, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281–5.
  22. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New - onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24: 3–10.
  23. Williams B, Lacy P.S, Thom S.M et al. Differential impact of blood pressure - lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213–25.
  24. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S. Amlodipine - valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine - atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension 2010; 55: 1314–22.
  25. Matsui Y, Eguchi K, O’Rourke M.F et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension 2009; 54: 716–23.
  26. Scheen A.J, Krzesinski G.M. Combinaison fixe perindopril - amlodipine (Coveram) dans le traitement de l’hypertensionarterielleet de l’insuffisancecoronaire. Rev Med Liege 2009; 64 (4): 223–7.
  27. Fox K.M. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double - blind, placebo - controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782–8.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies