Coagulogic risk factors of heart disease in the adult population of Tomsk

Abstract

The following paper presents an analysis of fibrinogen and D-dimer levels and global index characterizing the anticoagulant function of protein C (TromboPas). 1104 people (25–64 years of age) of Tomsk adult unorganized population were examined within the framework of ECCE-RF-2012 (Epidemiology of cardiovascular diseases and their risk factors in the Russian Federation) project. The relationships of these parameters with the main demographic and clinical characteristics were analyzed. The presence of at least one of the markers of hypercoagulability, which include fibrinogen level higher than 3,7 g/l D-dimer – 500 ng / ml, and the index of inhibition of thrombin formation in the TromboPas (PICI%) test, that islower or equal to 84%, was found in 55,44% of the patients. At the same time, in 2,72% of the surveyed population a combination of all three hypercoagulation markers was observed, whereas a combination of at least one of the mentioned markers and / or risk factors such as arterial hypertension (AH) and obesity (BMI≥30 kg/m2) was observed in 36,87% of patients. Hypercoagulation markers, hypertension and obesity were absent only in 19,47% of patients. Thus, the results suggest a high risk of thrombotic complications of cardiovascular disease (CVD) in the studied population and justify the feasibility of developing adequate methods to prevent them.

Full Text

Введение Тромбозы являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения развитых стран. В России на их долю приходится до 57% всех смертей взрослого населения [1, 2]. Врожденные тромбофилии в большей степени повышают риск венозных, чем артериальных, тромбозов и выявляются чаще у лиц, перенесших тромботические осложнения в молодом возрасте. Наиболее опасными тромбофилиями являются дефициты антитромбина или протеинов С и S, носительство которых связано с 10–20-кратным увеличением риска венозных и 5–10-кратным увеличением риска артериальных тромбозов [3–5]. К счастью, в популяции тромбофилии высокого риска встречаются достаточно редко, ≈0,02%. Такие тромбофилии, как полиморфизм генов фактора V (G1691A), протромбина (G20210A), ингибитора активаторов плазминогена типа 1 (4G/5G) и метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т), частота встречаемости которых в популяции варьирует от 2 до 50%, ассоциируются с увеличением риска венозных тромбозов в 1,5–5 раз, и артериальных – только в 1,06–1,3 раза [7, 8]. Это свидетельствует в пользу того, что в большинстве случаев тромбозы у лиц средней и старшей возрастных групп развиваются как следствие основного заболевания (атеросклероз, рак, инфекции, травмы и т.д.). В то же время классические факторы риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) посредством множественных механизмов могут приводить к гиперкоагуляционным изменениям системы гемостаза [9, 10]. Очевидно, что их изучение необходимо для разработки эффективных методов лечения и профилактики тромботических осложнений ССЗ. Данная работа является фрагментом многоцентрового наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология Сердечно-Сосудистых заболеваний в рЕгионах Российской Федерации). Ее целью было изучение распространенности протромботических изменений в системе гемостаза и их взаимосвязей с классическими ФР ССЗ в популяции взрослого населения среднеурбанизированного города Западной Сибири. В качестве показателей, исследование которых представлялось целесообразным выполнить в первую очередь, были выбраны фибриноген, D-димер и ТромбоПас. Значимость фибриногена и D-димера как ФР и маркеров ССЗ показана во многих сравнительных и проспективных исследованиях, которые в развитых странах мира стартовали еще в середине 1970-х годов [11] и продолжаются до настоящего времени [12, 13]. В России подобные исследования не проводились. ТромбоПас – это наименование теста, первоначально разрабатывавшегося как метод выявления тромбофилий, приводящих к снижению антикоагулянтной функции протеина С. В их число входят дефицит протеинов С и S, антифосфолипидный синдром и резистентность фактора V (G1691A) к расщеплению активированным протеином С [14]. Однако исследования, выполненные в последние годы, показали, что ТромбоПас позволяет также выявлять гиперкоагуляционные изменения в этой системе, вызываемые такими ФР ССЗ, как нарушения метаболизма углеводов и липидов [15], повышение уровня медиаторов воспалительных реакций [16]. Эти данные послужили основанием для включения теста ТромбоПас в число исследуемых показателей. Материалы и методы Объектом исследования явилась случайная популяционная выборка мужского и женского неорганизованного населения в возрасте 25–64 лет г. Томска. Детали формирования выборки и обследования по программе кардиологического скрининга представлены в статье И.Е.Чазовой и соавт. [17]. Определение коагулогических показателей было выполнено у 1104 из 1600 лиц, включенных в исследование. Забор крови осуществлялся по стандартной методике с использованием вакутейнеров, содержащих 1/10 объема 0,109 М цитрата натрия. В пределах 1 ч от момента забора кровь центрифугировали при комнатной температуре в течение 10 мин при 3000 об/мин. Из среднего слоя плазмы отбирали 2 аликвоты объемом 0,5 мл в пробирки Эппендорфа, которые замораживали и хранили при -18°С до пересылки в центральную лабораторию. Плазму транспортировали в пенопластовых контейнерах, заполненных сухим льдом. Для определения коагулогических показателей были произвольным образом отобраны 1125 образцов плазмы из имеющихся 1600. Непосредственно перед проведением анализа пробы размораживались в твердотельном термостате при 37°С в течение 10 мин. После размораживания и перемешивания проводилась визуальная оценка образца. Пробы, в которых обнаруживались сгустки или осадок, были выбракованы (n=21), а имеющие высокую мутность или признаки гемолиза в анализ включались, но в базе помечались как подозрительные. Фибриноген определяли по методу Клауса на автоматическом анализаторе STA-compact с использованием набора реактивов STA-Fg производства Diagnostica Stago (Франция). D-димер определяли ручным иммуноферментным методом с использованием набора реактивов Asserachrom D-Di производства Diagnostica Stago (Франция). Измерения проводили на планшетном фотометре Multiscan Go производства ThermoFisher (Финляндия). Определение показателя ТромбоПас проводили с использованием набора реактивов ThromboPath на автоматическом анализаторе ACL TOP 500 производства Instrumentation Laboratory (США). Этот показатель характеризует величину ингибирования начальной скорости образования тромбина, вызванного активацией протеина С исследуемой плазмы ферментом Protac. Результат теста представляется в виде PICI% (аббревиатура английского наименования Protac-Induced Coagulation Inhibition percentage), которые вычисляются по формуле: PICI% = На момент выполнения анализов персонал лаборатории данными по обследованию пациентов не располагал. Результаты анализов пересылались организаторам исследования в виде электронной таблицы Microsoft Excel для внесения в информационно-аналитическую базу данных (EsseMain.mdb), структура которой была разработана специалистами ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины (Москва). Математическая и статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакетов прикладных программ статистической обработки медицинской информации SPSS, версия 11,5 и STATISTICA, версия 7,0. Для коагулогических показателей приведены как среднее (M) и его стандартное отклонение (SD), так и медиана и интерквартильный размах (IQR). Характер распределения количественных признаков определяли методом визуальной оценки гистограмм распределения, при необходимости использовали критерий Шапиро–Уилка. Сравнение выборочных средних в двух группах осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента для равных или неравных дисперсий или проводили сравнение распределений с помощью непараметрического U-критерия Манна–Уитни. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р<0,05. Результаты исследования Распределение уровня коагулогических показателей во всей обследованной выборке и в зависимости от основных демографических и клинических характеристик представлено на рисунке и в табл. 1. Из исследованных показателей только для фибриногена наблюдалось нормальное распределение и значение среднего и медианы были очень близкими как во всей популяции, так и в группах больных с артериальной гипертонией (АГ) или ожирением. Наибольшей асимметрией со скосом в сторону высоких значений характеризовалось распределение уровней D-димера. Уровни D-димера и фибриногена у женщин оказались достоверно выше, а индекс PICI% теста ТромбоПас ниже, чем у мужчин (см. табл. 1). Более высокие значения фибриногена и D-димера выявлялись также у больных АГ и ожирением. Одной из причин такого гиперкоагуляционного смещения могло быть то, что средний возраст женщин в обследованной выборке был достоверно выше, чем у мужчин, и пациенты с АГ или ожирением были старше лиц без этих заболеваний. Действительно, как можно видеть из табл. 2, уровни D-димера и фибриногена положительно коррелировали с возрастом. Значимые положительные корреляции наблюдались также между фибриногеном и D-димером и отрицательная между D-димером и индексом PICI% теста ТромбоПас. Важно подчеркнуть, что уровни фибриногена и D-димера коррелировали также с такими клиническими показателями, как индекс массы тела (ИМТ) и артериальное давление.Наличие множественных корреляций исследованных показателей гемостаза как между собой, так и с такими классическими ФР ССЗ, как АГ и ожирение, определило целесообразность проведения анализа частоты сочетания неблагоприятных признаков в обследованной популяции. Для первоначального анализа к гиперкоагуляционным мы отнесли значения фибриногена больше 3,7 г/л, D-димера – больше 500 нг/мл, а индекса PICI%≤84%, соответствующие с точностью до округления 4-му квартилю распределения первых двух показателей и 1-му квартилю индекса PICI%. Как можно видеть из данных, представленных в табл. 3, только у 19,47% обследованных не выявлено ни одного из 5 анализируемых ФР ССЗ. У 18,57% обследованных c отсутствием АГ и ожирения выявлялся хотя бы один из маркеров гиперкоагуляции. Их сочетание с АГ (без ожирения) отмечалось у 15,58%, а с ожирением (без АГ) – у 5,62% обследованных. Сочетание хотя бы одного из маркеров гиперкоагуляции с двумя классическими ФР (АГ и ожирение) выявлено у 15,67% обследованных. Отметим, что только у 3 из 30 (2,72%) обследованных, у которых результаты всех трех коагулогических тестов свидетельствовали о гиперкоагуляции, не выявлены такие ФР, как АГ и ожирение, а сочетание АГ и ожирения наблюдалось у 16 человек. Обсуждение Еще в первом проспективном популяционном исследовании, посвященном изучению прогностической значимости компонентов системы гемостаза в риске развития ССЗ, было показано, что с повышением уровня фибриногена увеличивается риск сердечно-сосудистой смерти, и кроме того, у умерших за период наблюдения сочетание повышенного уровня двух факторов системы свертывания выявлялось в 3 раза чаще, чем у выживших [11]. Роль фибриногена в развитии сердечно-сосудистых осложнений может быть обусловлена тем, что он в значительной степени определяет вязкость плазмы, участвует в адгезии клеток, агрегации тромбоцитов, проникает в атеросклеротические бляшки, где превращается в фибрин, связывающий тромбин и стимулирующий миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и моноцитов [18]. Значимость фибриногена как ФР ССЗ была подтверждена в более чем 20 проспективных исследованиях, выполненных за последние 30 лет. Хотя во многих работах, как и в нашей, выявлялась связь уровня фибриногена с традиционными ФР, в большинстве исследований фибриноген проявлялся как независимый предиктор ССЗ, значимость которого увеличивалась при сочетании с гиперлипидемией или гипертонией [19–21]. Недавно выполненный метаанализ, объединивший результаты наблюдения за 185 892 пациентами, показал, что добавление данных по фибриногену к таким показателям, как возраст, пол, курение, общий холестерин и холестерин липопротеинов высокой плотности, артериальное давление и диабет, повышает точность прогноза риска ССЗ [22]. Средние уровни фибриногена у включенных в этот метаанализ пациентов (~2/3 из Западной Европы, ~1/3 из Северной Америки) и в обследованной нами популяции г. Томска оказались очень близкими – 3,15±0,74 и 3,2±0,80 г/л соответственно. Однако следует отметить, что наша выборка была в среднем на 10 лет моложе – 59,3±8,4 и 48±11,3 года соответственно. Опережающее повышение уровня фибриногена у жителей г. Томска (среднеурбанизированного города Западной Сибири) по сравнению с западной популяцией может быть следствием как более тяжелых климатических и/или социально-экономических условий, так и большей распространенности заболеваний, вызывающих повышение фибриногена (см. табл. 1). Учитывая явную связь уровня фибриногена с такими показателями, как артериальное давление и ИМТ (см. табл. 2), а также то, что у лиц среднего возраста величина сезонных изменений находится в пределах всего ~2% [23], последнее представляется более вероятным. Однако насколько это соответствует действительности, покажут результаты анализа уровня фибриногена в других регионах РФ. D-димер является маркером образования и расщепления фибрина. Его значимость как ФР ССЗ и маркера тромбозов показана во многих сравнительных и проспективных исследованиях [12, 13, 24–26]. Наиболее часто определение D-димера применяется для исключения венозных тромбозов, так как при высокой чувствительности ~95–98% его специфичность в диагностике венозных тромбозов составляет всего ~40–50% [27]. Сравнительно низкая специфичность (положительная предикторная значимость) обусловлена тем, что повышение активации свертывания крови наблюдается при многих заболеваниях и в действительности предшествует клиническим проявлениям, которые развиваются тогда, когда тромботическая окклюзия сосуда достигает критического уровня. Для показателя, характеризующегося таким ненормальным распределением (см. рисунок) и выраженной зависимостью от возраста (см. табл. 2) и других факторов, установить границы нормы достаточно сложно. В проспективных исследованиях в зависимости от того, что анализировалось в качестве конечной точки, риск осложнений либо нарастал пропорционально уровню D-димера (исследования Caerphilly и Fletcher, риск ишемической болезни сердца) [28, 29], либо характеризовался наличием 2 фаз (исследование MOLI-SANI, риск смерти от любых заболеваний) с выраженной зависимостью числа событий от концентрации D-димера в пределах 4-го квартиля [12]. В завершение подчеркнем, что у 25% обследованных лиц уровень D-димера превысил 500 нг/мл, значение, которое часто называют верхней границей нормы, но в действительности для использованного нами реактива оно является «отрезной точкой» в алгоритме диагностики венозных тромбозов. Выводы 1. У 25% лиц обследованной популяции уровень фибриногена превышал 3,7 г/л, D-димера – был больше 500 нг/мл, а PICI%<84%. 2. Выявлены взаимосвязи концентрации фибриногена и D-димера с возрастом, уровнем артериального давления и величиной ИМТ. 4. У 15,67% обследованной популяции выявлено сочетание признаков гиперкоагуляции с АГ и ожирением. Заключение Широкая распространенность гиперкоагуляционных изменений в популяции взрослого населения г. Томска и высокая частота неблагоприятного сочетания коагулогических ФР с АГ и ожирением свидетельствуют о высоком риске развития тромботических осложнений, которые на сегодняшний день остаются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения развитых стран. Это определяет необходимость разработки адекватных методов их профилактики.
×

References

  1. Трубачева И.А., Перминова О.А. Информированность и артериальная гипертония у взрослого населения г. Томска (популяционное выборочное исследование). Сиб. мед. журн. (Томск). 2004; 19 (4): 86–93.
  2. Трубачева И.А., Перминова О.А., Шатров С.В. и др. Изучение особенностей распределения уровней артериального давления и распространенности артериальной гипертонии у взрослого населения г. Томска. Кардиология. 2003; 11: 27–31.
  3. Kenet G, Lutkhoff L.K et al. Impact of Thrombophilia on Risk of Arterial Ischemic Stroke or Cerebral Sinovenous Thrombosis in Neonates and Children A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Circulation 2010; 121: 1838–47.
  4. Mahmoodi B.K, Brouwer J-L.P, Veeger N.J.G.M, van der Meer J. Hereditary Deficiency of Protein C or Protein S Confers Increased Risk of Arterial Thromboembolic Events at a Young Age. Results From a Large Family Cohort Study. Circulation 2008; 118: 1659–67.
  5. Lijfering W.M, Brouwer J-L.P, Veeger N.J.G.M et al. Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis: results from a retrospective family cohort study on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives. Blood 2009; 113: 5314–22.
  6. Gohil R, Peck G, Sharma P. The genetics of venous thromboembolism. A meta - analysis involving ~120,000 cases and 180,000 controls. Thromb Haemost 2009; 102: 360–70.
  7. Kim R.J, Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta - analysis of published studies. Am Heart J 2003; 146 (6): 948–57.
  8. Ye Z, Liu E.H, Higgins J.P et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta - analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet 2006; 367: 651–8.
  9. Viles-Gonzalez J.F, Fuster V, Badimon J.J. Atherothrombosis: A widespread disease with unpredictable and life - threatening consequences. Eur Heart J 2004; 25: 1197–207.
  10. Lemkes B.A, Hermanides J, De Vries J.H et al. Hyperglycemia: a prothrombotic factor? J Thromb Haemost 2010; 8: 1663–9.
  11. Meade T.W, North W.R, Chakrabarti R et al. Haemostatic function and cardiovascular death: early results of a prospective study. Lancet 1980; 1 (8177): 1050–4.
  12. Di Castelnuovo A, de Curtis A, Costanzo S et al. on behalf of the MOLI-SANI Project Investigators. Association of D-dimer levels with all - cause mortality in a healthy adult population: findings from the MOLI-SANI study. Haematologica 2013; 98 (9): 1476–80.
  13. Willeit P, Thompson A, Aspelund T et al. Hemostatic Factors and Risk of Coronary Heart Disease in General Populations: New Prospective Study and Updated Meta-Analyses. PLoS ONE 2013; 8 (2): e55175. doi: 10.1371/journal.pone.0055175
  14. Toulon P, Smirnov M, Triscott M et al. A new chromogenic assay (HemosIL ThromboPath) is sensitive to major prothrombotic risk factors affecting the protein C pathway. Results of a multicenter study. Thromb Res 2009; 124: 137–43.
  15. Ferroni P, Della-Morte D, Pileggi A et al. Impact of Statins on the Coagulation Status of Type 2 Diabetes Patients Evaluated by a Novel Thrombin-Generation Assay. Cardiovasc Drugs Ther 2012; 26: 301–9.
  16. Ferroni P, Riondino S, Portarena I et al. Association between increased tumor necrosis factor alpha levels and acquired activated protein C resistance in patients with metastatic colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2012: doi: 10.1007/s00384-012-1493-8
  17. Чазова И.Е., Трубачева И.А., Жернакова Ю.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии как фактора риска сердечно - сосудистых заболеваний в крупном городе сибирского федерального округа. Этот выпуск.
  18. Koenig W. Fibrin (ogen) in cardiovascular disease: an update. Thromb Haemost 2003; 89: 601–9.
  19. Stone M.C, Thorp J.M. Plasma fibrinogen – a major coronary risk factor. J R Coll Gen Pract 1985; 35 (281): 565–9.
  20. Assmann G, Cullen P, Schulte H. The Münster Heart Study (PROCAM). Results of follow - up at 8 years. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. A): A2-11.
  21. Thompson S.G, Kienast J, Pyke S.D et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. N Engl J Med 1995; 332 (10): 635–41.
  22. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Pennells L. The Emerging Risk Factors Collaboration. C-Reactive Protein, Fibrinogen, and Cardiovascular Disease Prediction. N Engl J Med 2012; 367 (14): 1310–20.
  23. Rudnicka A.R, Rumley A, Lowe G.D.O, Strachan D.P. Diurnal, Seasonal, and Blood-Processing Patterns in Levels of Circulating Fibrinogen, Fibrin D-Dimer, C-Reactive Protein, Tissue Plasminogen Activator, and von Willebrand Factor in a 45-Year-Old Population. Circulation 2007; 115: 996–1003.
  24. Pandey A.K, Pandey S, Blaha M et al. Family history of coronary heart disease and markers of subclinical cardiovascular disease: Where do we stand? Atherosclerosis 2013; 228: 285e294.
  25. Komarov A.L, Panchenko E.P, Dobrovolsky A.B et al. D-dimer and platelet aggregability are related to thrombotic events in patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur Heart J 2002; 23: 1309–16.
  26. Воробьева Н.М., Панченко Е.П., Добровольский А.Б. и др. Повышение Д-димера у больных сердечно - сосудистыми заболеваниями без тромбоэмболических осложнений: с чем это связано и что делать? Ангиология и сосудистая хирургия. 2010; 16 (4): 34–42.
  27. Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes A.W.S et al. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2007; 5: 296–304.
  28. Lowe G.D.O, Rumley A, Sweetnam P.M et al. Fibrin D-dimer, Markers of Coagulation Activation and the Risk of Major Ischaemic Heart Disease in the Caerphilly Study. Thromb Haemost 2001; 85: 822–7.
  29. Woodward M, Rumley A, Welsh P et al. A comparison of the associations between seven hemostatic or inflammatory variables and coronary heart disease. J Thromb Haemost 2007; 5: 1795–800.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69133 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63970
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies