Lercanidipine as a calcium antagonist of the third generation: a review of effectiveness in the hypertension treatment


Cite item

Full Text

Abstract

The data from clinical trials that have examined the efficacy and safety of modern third generation calcium antagonist-lercanidipine is presented herein. Results of the following studies demonstrate that treatment with lercanidipine leads to a marked reduction in systolic and diastolic blood pressure without a significant impact on heart rate. Unique pharmacokinetic characteristics of the drug provide its high efficacy and safety, tolerability, convenience, acceptance and high adherence of the said CA in AH patients. Additional lercanidipine properties allow us to recommend the use of this CA in associated pathology cases.

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в силу большой распространенности и огромной значимости в прогностическом плане привлекают большое внимание врачей разных специальностей. К числу наиболее часто встречающихся ССЗ относятся артериальная гипертензия (АГ) и различные формы ишемической болезни сердца. Повышенное артериальное давление (АД) – значимый фактор риска развития ССЗ. У лиц в возрасте от 40 до 70 лет риск развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта или болезни почек удваивается при повышении систолического/диастолического АД (САД/ДАД) на каждые 10/20 мм рт. ст. Однако несмотря на это, АД адекватно контролируется менее чем у 30% пациентов. Согласно данным клинических исследований ALLHAT, CAPARES, COHORT, ELSA, PRAISE, PREVENT, TOMHS, VALUE антагонисты кальция (АК) особенно эффективны в лечении АГ [1–3]. АК – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с 1960-х годов и к настоящему времени приобрели столь широкую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения ССЗ. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью АК, с другой – относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим числом вызываемых ими побочных эффектов. Среди АК особое место занимает лерканидипин («Леркамен», компания «Берлин-Хеми/А.Менарини»), высоколипофильный дигидропиридиновый антагонист кальциевых каналов ІІІ поколения, обладающий наиболее продолжительным действием как антигипертензивным, так и антиишемическим и успешно прошедший всестороннее изучение во многих клинических исследованиях [1, 4]. Лерканидипин конкурентно связывается с дигидропиридиновыми локусами кальциевых каналов L-типа в гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах сосудов, ингибируя трансмембранный ток ионов кальция, приводя к расслаблению гладкой мускулатуры. Как и у других дигидропиридинов, используемых в виде рацемической смеси, антигипертензивная активность лерканидипина главным образом объясняется наличием таковой у S-энантиомера, аффинность которого к кальциевым каналам L-типа в 100–200 раз выше, чем у R-энантиомера. Благодаря высокой липофильности лерканидипин хорошо растворяется в мембранных структурах и способен накапливаться внутри гидрофобного компартмента двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран. Как было показано в экспериментальных моделях на собаках, антигипертензивный эффект лерканидипина является следствием периферической вазодилатации и снижения общего периферического сопротивления сосудов. Лерканидипин медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами. Этим объясняется постепенное начало его антигипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10–15 раз выше, чем у амлодипина. Несмотря на относительно короткий период полужизни в плазме крови (2–5 ч), у лерканидипина длительное антигипертензивное действие, что обуловлено медленным его вымыванием из липидного бислоя. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что лерканидипин в отличие от других дигидропиридиновых АК характеризуется более высокой селективностью по отношению к гладкой мускулатуре сосудов, которая преобладает над сродством к другим типам гладкой мускулатуры. Релаксирующая активность лерканидипина по отношению к гладкой мускулатуре аорты крыс была в 177 раз выше, чем к таковой в мочевом пузыре, и в 8,5 раза выше, чем в кишечнике животных (для сравнения: нитрендипин имеет одинаковую активность в отношении трех разных типов тестируемых тканей). При этом соотношение концентрации, необходимой для ингибирования сократимости на 50%, в кардиальной/сосудистой ткани было выше у лерканидипина (730:1), чем у лацидипина (193:1), амлодипина (95:1), фелодипина (6:1) и нитрендипина (3:1). Кроме того, в отличие от других АК, лерканидипин оказывает очень незначительное отрицательное инотропное действие. В опытах с изолированным сердцем показано, что его отрицательное инотропное действие в 857 раз менее выражено, чем у фелодипина, и в 667 раз слабее по сравнению с нитрендипином [4]. Благодаря высокой вазоселективности и минимальному кардиодепрессивному действию лерканидипин можно считать одним из самых хорошо переносимых из доступных АК для лечения АГ или стенокардии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Классификация АК Исходя из химической структуры, обычно АК подразделяют на следующие группы: 1) фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.); 2) дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, лерканидипин и др.); 3) бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем и др.); 4) дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин); 5) диариламинопропиламины (бепридил) [4]. Наиболее широко используется классификация АК, предложенная T.Toyo-Oka и W.Nayler [4] (см. таблицу). Эффективность лерканидипина в терапии АГ Основной областью клинического применения лерканидипина, как и других АК, является длительное лечение АГ. При лечении этого заболевания важное клиническое значение имеют такие плейотропные эффекты, как антиишемический, вазопротективный, ренопротективный и антиатерогенный [1, 5–7]. Лерканидипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. В дозе 10–20 мг/сут он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает лерканидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка менее 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина. Для лерканидипина, как и для других АК III поколения, характерно постепенное проявление антигипертензивного действия. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 2–4 нед терапии, поэтому начальную дозу лерканидипина (10 мг/сут) не следует удваивать ранее чем через 2 нед после начала терапии [4, 5, 8–11]. После 4 нед терапии в дозе 10–20 мг/сут лерканидипин снижает САД в среднем на 10–20 мм рт. ст. и ДАД – на 10–25 мм рт. ст. В длительных исследованиях лерканидипин вызывал значительное снижение ДАД у 50–86% больных или его нормализацию более чем у 30–63% больных АГ 1–2-й степени [1, 5, 7]. В исследовании ELYPSE (n=9059) у пациентов с АГ 1–3-й степени на фоне приема лерканидипина в дозе 10–20 мг/сут в течение 12 нед было продемонстрировано снижение САД на 19 мм рт. ст. и ДАД – на 13 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями (р<0,001 как для САД, так и ДАД). После 4 и 12 нед лечения в исследовании ELYPSE, соответственно, 50 и 64% пациентов ответили на терапию, при этом у 32% к моменту завершения лечения отмечалась нормализация уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.). У пациентов с сахарным диабетом типа 2 и АГ 1–2-й степени, получавших лерканидипин в дозе 10 и 20 мг/сут, к 4-й неделе лечения нормализация АД отмечалась у 55 и 50% пациентов в каждой группе. В подгруппе больных СД типа 2 (n=1269) у 16,4% пациентов адекватный контроль АД был достигнут после 3 мес терапии лерканидипином в дозе 10 мг/сут. В исследовании ZANYCAL (n=1208) пациенты с эссенциальной АГ получали лерканидипин (дозировка не сообщается) в течение 6 мес в комбинации с эналаприлом в дозе 20 мг/сут. Последний назначали дополнительно при отсутствии адекватного контроля АД спустя 1 мес лечения (38% пациентов). В целом в группе средние значения САД и ДАД снизились на 25 и 13 мм рт. ст. после 6 мес терапии, при этом число пациентов, достигших контроля АД, было выше у больных, получавших монотерапию лерканидипином, по сравнению с теми, кто получал комбинированную терапию: 72% vs 61% (контроль АД не указан и о достоверности различий не сообщается). В исследовании LEAD, в котором было выявлено, что у 250 пациентов с АГ 1–2-й степени АК фелодипин, нифедипин GITS и лерканидипин оказывают эквивалентное антигипертензивное действие, однако наименьшее число побочных эффектов, в том числе отеков голени, регистрировалось при приеме лерканидипина [12]. В исследовании ELLE была продемонстрирована высокая безопасность лерканидипина в сравнении с нифедипином GITS и лацидипином у 324 больных старше 65 лет, страдающих АГ. Было показано, что лерканидипин не уступает по антигипертензивному действию нифедипину GITS и превосходит лацидипин, являясь при этом наиболее хорошо переносимым препаратом среди дигидропиридиновых антагонистов кальция. При лечении лерканидипином было зарегистрировано наименьшее число побочных эффектов, в том числе отеков ног [2]. В клинических исследованиях, продолжавшихся от 8 нед до 24 мес, было установлено, что у пожилых пациентов (в возрасте старше 60 лет) с АГ 1–2-й степени или изолированной систолической АГ при приеме лерканидипина в дозе 5–30 мг/сут АД снижается без какого-либо влияния на частоту сердечных сокращений. Снижение средних значений АД при приеме лерканидипина было более выраженным, чем при плацебо, и сопоставимым с таковым при использовании амлодипина в дозе 5–10 мг/сут, нифедипина GITS в дозе 30–60 мг/сут и лацидипина в дозе 2–4 мг/сут после 24–26 нед терапии [2, 7, 8]. Эффективность терапии лерканидипином была также подтверждена в ходе двух несравнительных исследований, каждое из которых включало около 300 пациентов пожилого возраста с АГ 1–2-й степени. После 2 и 6 мес лечения лерканидипином средние значения САД и ДАД снизились на 26–28 и 13–14 мм рт. ст. соответственно (р<0,001 по сравнению с исходными показателями). В более крупном исследовании COHORT (n=828) число пациентов, у которых нормализовалось АД после 6 мес терапии лерканидипином (51%, включая пациентов, остающихся на дозе 10 мг/сут, и тех, у кого дозу титровали до 20 мг/сут), было сопоставимым с таковым после терапии амлодипином в дозе 5–10 мг/сут (56%) или лацидипином в дозе 2–4 мг/сут (54%). Было показано, что прием лерканидипина в дозе 10–20 мг/сут приводит к снижению средних значений САД/ДАД на 20/10 мм рт. ст. после 4 нед лечения и на 30/14 мм рт. ст. после 6 мес терапии. Более того, антигипертензивный эффект лерканидипина сохраняется свыше 24 ч [3]. Эффективность лерканидипина у пациентов с выраженной АГ (ДАД>110 мм рт. ст.) была оценена только в одном небольшом рандомизированном исследовании (n=50), не являвшемся слепым, другие исследования включали пациентов данной категории, но в них не были представлены отдельные результаты по этой подгруппе больных. Прием лерканидипина в дозе 20–40 мг/сут приводил к достоверному снижению среднего ДАД примерно на 22 и 29 мм рт. ст. у пациентов с выраженной эссенциальной АГ после 30 и 60 дней терапии соответственно, р<0,001 для каждого периода (в настоящее время для использования одобрен только лерканидипин в дозах 10 и 20 мг/сут). Почти все пациенты, получавшие лерканидипин в дозе 20–40 мг/сут 1 раз в сутки (91%) или как разделенную дозу (96%), отвечали на терапию в течение 3 мес лечения (включая 52 и 68% тех, которые принимали лерканидипин в дозе 20 мг/сут) [10]. Лерканидипин в дозе 10–30 мг/сут эффективен в составе комбинированной терапии у пациентов с АГ, не отвечающих на лечение другими антигипертензивными средствами. При назначении в качестве вспомогательной терапии в течение 12 нед у 80 пациентов, не отвечавших на терапию атенололом в дозе 50–100 мг/сут, эналаприлом в дозе 10–20 мг/сут или гидрохлоротиазидом/амилоридом 25–50/2,5–5 мг/сут, лерканидипин в дозе 10–30 мг/сут продемонстрировал такую же эффективность, как и нитрендипин в дозе 10–30 мг/сут. После 4 нед комбинированной терапии АД нормализовалось (ДАД≤90 мм рт. ст.) у 76% пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10 мг/сут, и у 65% больных, принимавших нитрендипин в дозе 10 мг/сут. Эти показатели повысились до 89 и 91% пациентов соответственно после 12 нед лечения (дозы титровали до 20 или 30 мг/сут у пациентов, не отвечавших на терапию после 4 или 8 нед). Во втором исследовании было показано, что прием лерканидипина в дозе 10 мг/сут приводит к достоверному снижению ДАД, измеренного в положении сидя, по сравнению с плацебо (8 мм рт. ст. vs 5,9 мм рт. ст.; р=0,025) у 214 пациентов с недостаточно контролируемой АГ (ДАД, измеренное в положении сидя, – 95–114 мм рт. ст.) после 4 нед терапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг/сут [2, 7–9, 12]. В двойном слепом исследовании M.Bargballo и соавт. показали, что у пожилых больных с изолированной систолической АГ лерканидипин в дозе 10–20 мг/сут снизил САД в среднем на 32,4 мм рт. ст. и ДАД – на 6,0 мм рт. ст. При назначении плацебо САД снизилось в среднем на 9,6 мм рт. ст., а ДАД практически не изменилось. Через 8 нед терапии различия между группами больных в средних уровнях САД и ДАД были достоверными (р<0,001 в каждом случае) [6]. Лерканидипин при приеме 1 раз в сутки обеспечивает значительное и равномерное снижение АД на протяжении 24 ч. Лерканидипин может считаться препаратом выбора для длительной терапии АГ у больных, которые не хотят или забывают принимать антигипертензивные препараты более 1 раза в сутки. Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что отношение остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50%. По мнению P.Meredith, в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100%, тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что при назначении лерканидипина в дозах 10 и 20 мг/сут средние значения его отношения ОЭ/НЭ для ДАД колеблются от 60 до 82%, превышая в среднем около 80%. При длительной терапии лерканидипином наибольшее снижение АД наблюдается через 5–7 ч после приема препарата внутрь. По антигипертензивной эффективности лерканидипин сравним с другими АК (амлодипин, нифедипин ретард, нитрендипин), а также с диуретиками (гидрохлоротиазид), b-адреноблокаторами (атенолол), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.). В дозе 20 мг/сут лерканидипин по антигипертензивной эффективности сравним с 10 мг/сут амлодипина и 40 мг/сут нифедипина ретард. В дозе 10 мг/сут лерканидипин столь же эффективен, как и блокатор ангиотензиновых рецепторов кандесартан (16 мг/сут), и более эффективен, чем ирбесартан (150 мг/сут) [2, 7–11]. Таким образом, монотерапия лерканидипином в суточной дозе 10–20 мг эффективна у большинства больных мягкой и умеренной АГ; при АГ 3-й степени, а также при резистентной АГ иногда требуются более высокие дозы препарата: до 30–40 мг/сут. Заключение Лерканидипин в суточной дозе 10–20 мг/сут позволяет обеспечить 24-часовой контроль АД у большинства больных АГ. Антигипертензивная эффективность лерканидипина сопоставима с действием таких широко используемых препаратов, как амлодипин, нифедипин GITS, атенолол, гидрохлоротиазид, каптоприл, эналаприл. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и не сопровождается активацией симпатоадреналовой системы. У пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца, принимающих лерканидипин, не наблюдаются рефлекторная тахикардия, повышение плазменных уровней норадреналина. Дополнительные свойства лерканидипина позволяют рекомендовать применение данного АК при сочетанной патологии.
×

References

  1. Bang L, Chapman T, Goa K. Lercanidipine – a review of its efficacy in management of hypertension. Drugs 2003; 22: 2449–72.
  2. Cherubini A, Fabris F, Ferrari E et al. Comparative effects of lercanidipine, lacidipine and nifidepine GITS on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study. Arch Gerontol Geriatr 2003; 3: 203–12.
  3. Zanchetti A. Emerging data on calcium - channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol 2003; 26 (Suppl. 2): II 17–20.
  4. Toyo-Oka T, Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers. Blood Pressure 1996; 5: 206–8.
  5. Acanfora D, Trojano L, Gheorghiade M et al. A randomized, double - blind comparison of 10 and 20 mg lercanidipine in patients with stable effort angina: effects on myocardial ischemia and heart rate variability. Am J Ther 2002; 9 (5): 444–53.
  6. Barbagallo M, Sangiorgi G.B. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging Clin Exp Res 2000; 12 (5): 375–9.
  7. Borghi С, Prandin M.G, Dormi A et al. The use of lercanidipine can improve the individual tolerability in dihydropyridine calcium blockers in hypertensive patients. J Hypertenmsion 2000; 18 (Suppl. 2): S155–S156.
  8. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A et al. Differential effects of lercanidipine and nifedipine GITS on plasma norepinephrine in chronic treatment of hypertension. Am J Hypertens 2003; 16 (7): 596–9.
  9. Morisco C, Trimarco B. Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparison and in combination with atenolol in patients with mild to moderate hypertension in double - blind controlled study. J Cardiovascul Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S26–S30.
  10. Paterna S, Licata A, Arnone S et al. Lercanidipine in two different dosage regimens as a sole treatment for severe essential hypertension. J Cardiovascul Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S50–S53.
  11. Policicchio D, Magliocca R, Malliani A. Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparison and in combination with atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension: a comparative study with slow - release nifedipine. J Cardiovascul Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S31–S35.
  12. Romito R, Pansini M, Perticone F et al. Comparative effect of lercanidipine, felodipine and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: The Lercanidipine in Adults (LEAD) Study. J Clin Hyprtens 2003; 5 (4): 249–53.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies