Efficacy and safety of Mertenil (rosuvastatin) 40 mg in patients with familial hypercholesterolemia


Cite item

Abstract

Familial hypercholesterolemia (FH) is an inherited disease that results in high levels of total cholesterol, causing the risk of early ischemic heart disease (IHD). Rosuvastatin is the high-potency hypolipidemic agent of HMG-CoA reductase inhibitors which is approved for clinical use.The goal of our research is to study efficacy, safety Mertenil (rosuvastatin) acceptability of maximal course dose of 40 mg in patients with phenotypic FH. Materials and methods. The 16-week open study was prospective. The study included 40 men and women at the age of 18 years and older with phenotypic FH. 18 patients had the Arg3500Gln mutation in APOB100 gene. Men accounted for 40% of total number of patients. The average age of patients was 55,9 years and average LDL cholesterol (LDL-c) level was 7,2 (1,2) mmol/l. Patients did not accept statins before the inclusion in this study (for a period no less than 3 months).Results. Rosuvastatin40 mg monotherapy 16 weeks study contributed to decrease LDL-c by 50% (p<0,001) and ApoB-100 by 45,1% (p<0,001), TG by 20,1% (p<0,01). Aspartate aminotransferase, alanintransferase and creatinekinase activity were not statistically significant from the base values and were not exceed 1,5 superior normal limit after 16-weeks study. Through 16 weeks of therapy the identified reduction of hsCRP and uric acid were observed (p<0,05). Side-effects were not observed throughout the period of treatment.Conclusion. Therapy of Mertenil (rosuvastatin) 40 mgis available and effective in treatment of heterozygous FH.

Full Text

С емейная гиперхолестеринемия (СГХС) или ауто- сомно-доминантная гиперхолестеринемия (ГХС) - это заболевание, обусловленное генети- ческими нарушениями, приводящими к значительному повышению концентрации холестерина (ХС) в крови и как следствие - повышенному риску раннего развития ишемической болезни сердца (ИБС). У пациентов с СГХС, не получающих терапии, риск развития ИБС примерно в 20 раз выше, а риск развития острого инфаркта миокарда у мужчин до 40 лет в 24 раза выше, чем в общей популя- ции [1]. При отсутствии терапии мужчины с СГХС имеют 50% риск возникновения коронарного события (фаталь- ного и нефатального) до 50 лет, женщины - 30% риск до 60 лет. Средний возраст возникновения ИБС при СГХС у мужчин - 40-45 лет, у женщин - на 10 лет позже [2]. По данным отечественных авторов, частота ИБС среди пациентов с нелеченой гетерозиготной СГХС в возрасте 24 лет и старше составила 61,5%, а продолжительность жизни была существенно снижена, особенно у мужчин (медиана - 53 года при 95% доверительном интервале 49,2-56,8) [3, 4]. С учетом того, что гетерозиготная СГХС встречается у 1 из 300-500 человек, а в некоторых популяциях распро- страненность может достигать 1:100 (евреи-ашкенази, французские канадцы в Квебеке и др.), это заболевание является одним из наиболее распространенных врож- денных метаболических нарушений [2]. Считается, что ежегодно в мире около 200 тыс. боль- ных с СГХС погибают от сердечных приступов [5]. Со- гласно международным и национальным рекомендациям [2, 6-8]: все пациенты с СГХС относятся к группе высокого рис- ка сердечно-сосудистых заболеваний - ССЗ (стандарт- ные шкалы для оценки сердечно-сосудистого риска у этой категории пациентов неприменимы); медикаментозное лечение СГХС у взрослых пациентов надо начинать ингибиторами гидроксиметилглюта- рил-коэнзи-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) как мож- но раньше после постановки диагноза, в максимально переносимых дозах; при этом следует добиваться снижения уровня ХС ли- попротеинов низкой плотности (ЛПНП) до 50% и более от исходного значения или целевого уровня ХС ЛПНП. Статины являются основным классом лекарственных средств, которые применяются для лечения пациентов с ГХС и атеросклерозом. По результатам многочисленных рандомизированных исследований было показано досто- верное снижение сердечно-сосудистой и общей смертно- сти независимо от пола, возраста, исходного уровня ХС у разных категорий больных (класс 1, уровень А) [9]. Рандомизированных исследований, в которых бы результаты гиполипидемической терапии у больных с СГХС оценивались по конечным точкам, не существует, однако были проведены клинические исследования, в которых результаты терапии оценивались по суррогатным точкам, таким как динамика атеросклероза в коронарных арте- риях, толщина комплекса интима-медиа в сонных арте- риях, проба с реактивной гиперемией [10-19]. Все эти ис- следования продемонстрировали несомненную эффек- тивность назначения статинов больным с СГХС (класс 1, уровень С). Розувастатин является наиболее мощным ингибито- ром ГМГ-КоА-редуктазы, разрешенным к клиническому применению в Российской Федерации. По данным конт- ролируемых клинических исследований программы GA- LAXY, включившей более 170 тыс. пациентов, уровень ХС ЛПНП при приеме розувастатина в дозах 10-40 мг/сут снижается на 45-57% от исходных значений. Следова- тельно, розувастатин может быть препаратом выбора при лечении пациентов с СГХС [20]. Цель нашего исследования - изучить эффективность, безопасность и переносимость терапии Мертенилом (розувастатин) 40 мг/сут у пациентов с СГХС. Материалы и методы Систематический скрининг гетерозиготной СГХС был проведен у пациентов с диагнозом «гиперлипопротеине- мия типа IIa», направленных для консультации в ФГБУ Российский кардиологический научно-производствен- ный комплекс. Клинический диагноз гетерозиготной формы СГХС основывался на международных критериях MED-PED (Make Early Diagnosis - Prevent Early Death), ко- торые учитывают данные анамнеза пациента, семейного анамнеза, результаты медицинского осмотра и уровень ХС ЛПНП плазмы [21]. В дальнейшем у пациентов с уста- новленным фенотипическим диагнозом СГХС была про- ведена молекулярная диагностика мутации Arg3500Gln гена APOB100. Таким образом, в исследование были включены паци- енты с гетерозиготной СГХС - мужчины и женщины в возрасте от 18 лет и старше. Критериями исключения из исследования являлись активные заболевания печени, а также острый инфаркт миокарда, операция аортокоро- нарного шунтирования/транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики и нестабильная стенокардия в течение 3 мес до скрининга. Критериями исключения были и иные, кроме перечисленных, заболевания или со- стояния больного, которые, по мнению исследователя, могли внести затруднения в интерпретацию результатов исследования. Дизайн исследования Исследование было проспективным открытым. Фаза активной терапии длилась 16 нед. После проведения клинико-лабораторных методов об- следований пациенты, отвечающие критериям включе- ния и давшие устное информированное согласие на уча- стие в программе, были включены в исследование. Про- межуточный визит 2 (для титрования дозы препарата с 20 до 40 мг) был проведен через 4 нед от исходного визи- та. В ходе второго визита были оценены безопасность и переносимость терапии розувастатином, даны рекомен- дации по увеличению дозы исследуемого препарата до 40 мг/сут. На заключительном визите 3, проведенном че- рез 16 нед от исходного, были оценены эффективность и безопасность терапии Мертенилом 40 мг/сут. Клиническая характеристика пациентов В исследование были включены 40 больных (мужчин и женщин) с гетерозиготной СГХС, причем у 18 пациентов была обнаружена мутация Arg35000Gln гена APOB100. Мужчины составляли 40% общего числа пациентов. Сред- ний возраст больных составил 55,9 года. Пациенты не принимали ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы до включе- ния в исследование (в течение не менее чем 3 мес). При- мерно у 1/3 (31%) пациентов был установлен диагноз ИБС, и у 17,5% пациентов установлен диагноз компенсирован- ного сахарного диабета 2-го типа. Индекс массы тела был в среднем 26,1 кг/м2, что соответствует избыточной массе тела. Атеросклероз брахиоцефальных артерий (по дан- ным УЗДГ) был выявлен у всех пациентов без исключения. Диагноз артериальной гипертензии был установлен при- мерно у 1/2 включенных больных. Примерно 1/4 (27,5%) пациентов курили при включении в исследование. Исход- ные биохимические показатели пациентов представлены в табл. 1. Биохимические методы исследования Взятие крови для лабораторных анализов проводилось из локтевой вены в интервале между 09:00 и 11:00 ч утра натощак. Определение уровня общего ХС (ОХС), тригли- церидов (ТГ) и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) определяли стандартными ферментативными методами. Содержание ХС ЛПНП было вычислено по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП=ОХС-(ТГ/2,2+ХС ЛПВП), где ТГ/2,2=ХС ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Детекция мутации R3500Q гена APOB100 была проведена с помощью аллель-специфической полиме- разной цепной реакции. Статистические методы обработки результатов В исследовании использовались следующие методы статистического анализа: определение необходимых объемов выборок при планировании исследования, проверка правильности распределения количествен- ных признаков. Различия в изучаемой группе оценива- лись непараметрическим критерием Вилкоксона. Вы- борочные параметры, приводимые в таблицах, имеют следующие обозначения: М - среднее, s -стандартное отклонение, Ме - медиана; (1q; uq) - интерквартиль- ный размах; n - объем анализируемой подгруппы; р - достигнутый уровень значимости. Критическое значение уровня значимости принималось равным 0,05. Доля пропущенных значений составила 0,5%. Ана- лиз данных проводился с помощью программы Statisti- ca 6.0 (StatSoft, USА). Результаты Динамика показателей липидного профиля и уровня апобелков плазмы при терапии розувастатином 40 мг/сут (0-16 нед) Изменение уровней липидов у пациентов с СГХС как следствие «агрессивной» терапии розувастатином 40 мг/сут в течение 3 мес показано в табл. 2, на рис. 1. Мо- нотерапия розувастатином в течение 16 нед исследова- ния оказала выраженное достоверное влияние на уро- Таблица 1. Исходные биохимические показатели пациентов, включенных в исследование (n=40) Показатель Значение М (SD) Возраст, лет 55,9 (9,9) Мужской пол, n (%) 16 (40) ОХС, ммоль/л 9 (1,3) ХС ЛПНП, ммоль/л 7,2 (1,2) ХС ЛПВП, ммоль/л 1,3 (0,2) ТГ, ммоль/л 1,2 (0,2) АпоА-1, мг/дл 135 (18,3) АпоВ, мг/дл 159 (29) Вч-СРБ, мг/дл 0,34 (0,03; 0,62)* АСТ, Ед/л 33 (19; 36) АЛТ, Ед/л 23 (15; 52) КК, Ед/л 170,6 (100,3) Глюкоза, ммоль/л 5,13 (0,91) *Значение представлено Ме (lq; hq). Показатель Значение М (SD) Значение М (SD) Статистическая значимость, p Исходно 16 нед терапии ОХС,ммоль/л 9 (1,3) 4,9 (0,68) <0,001 ХС ЛПНП,ммоль/л 7,2 (1,2) 3,24(0,7) <0,001 ХС ЛПВП,ммоль/л 1,3 (0,2) 1,2(0,2) нд ТГ, ммоль/л 1,2 (0,2) 0,94(0,07) <0,01 АпоА-1,мг/дл 135 (18,3) 132,5 (17) нд АпоВ, мг/дл 159 (29) 89,3 (17,5) <0,001 Таблица 2. Эффект монотерапии розувастатином 40 мг/сут на уровни липидов и апобелков плазмы в течение 16 нед. Средние значения (n=40) вень ОХС и ХС ЛПНП (-45,3 и -55,1% соответственно). Статистически достоверное снижение уровня ТГ соста- вило -20,1%, уровень ХС ЛПВП почти не изменился: -1,5% (недостоверно - нд). Динамика уровней АpоА-1 и АpоВ-100 в группе пациен- тов на терапии розувастатином 40 мг/сут в течение 16 нед представлена на рис. 2. Безопасность и переносимость терапии розувастатином 40 мг/сут в течение 16 нед Показатели активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) в монотерапии ро- зувастатином 20 мг/сут через 4 нед и 40 мг/сут через 16 нед терапии достоверно не отличались от исходных значений и не превышали 1,5 верхнего предела нормы (табл. 3) Ак- тивность креатининкиназы (КК), измеренная в ходе за- ключительного визита, была повышена в двух случаях (у пациентов с исходно повышенным показателем), одна- ко значения не превышали двух верхних пределов нормы. Аналогично за 16 нед терапии розувастатином не отмече- но достоверных изменений в средних значениях билиру- бина, глюкозы и креатинина. Через 16 нед терапии было выявлено статистически значимое снижение уровня высо- кочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) и моче- вой кислоты от исходных значений (см. табл. 3). Побочных явлений в течение периода терапии отмечено не было. Обсуждение Основной целью нашего исследования была оценка ги- полипидемической эффективности препарата Мертенил (розувастатин) в максимальной дозе 40 мг/сут у пациен- тов с гетерозиготной СГХС. У пациентов с гетерозиготной СГХС, не принимающих лечения, уровень ХС ЛПНП плазмы, как правило, составляет 5-12 ммоль/л. У пациентов, включенных в наше исследова- ние, средний уровень ХС ЛПНП был 7,2 (1,2) ммоль/л. При- мерно у 1/2 пациентов была обнаружена мутация Arg35000Gln гена APOB100. Мутация ApоВ-100 - один их двух наиболее распространенных вариантов мутаций, спо- собных формировать фенотип, соответствующий СГХС, в англоязычной литературе упоминается как «семейный де- фект лиганда ApoB» (FDB) [22, 23]. У носителей мутаций ге- на APOB100 отмечается более низкий уровень ХС ЛПНП, чем при типичной СГХС, вызванной мутациями рецептора к ЛПНП [24, 25]. Однако считается, что клиническое разгра- ничение этих двух вариантов мутаций при СГХС невозмож- но, поскольку они имеют большое сходство [26]. Терапия розувастатином 40 мг/сут в течение 16 нед способствовала снижению уровня ХС ЛПНП на 55,1%. Со- ответственно, в нашем исследовании динамика показате- лей липидного профиля при терапии розувастатином 40 мг/сут была подобна таковой в крупных рандомизиро- ванных исследованиях как у пациентов с высоким рис- ком ССЗ (программа GALAXY), так и у пациентов с гетеро- зиготной СГХС [27-29]. По данным статистического анализа, у пациентов, включенных в исследование, средний исходный уровень АpоА-1 (впрочем, как и уровень ХС ЛПВП) был в пределах нормы 135 (18,3) мг/дл, тогда как средний уровень АpоВ-100, напротив, значительно превышал нормальные значения для этой категории пациентов 159 (29) мг/дл при рекомендуемом уровне 80 мг/дл и меньше. Через 16 нед терапии уровень АpоВ-100 подобно уров- ню ХС ЛПНП достоверно снизился на 45,1% (р<0,001). С учетом того, что препарат розувастатин, как было показано ранее, является наиболее эффективным на се- годняшний день гиполипидемическим средством, в хо- де исследования тщательно контролировались показа- тели безопасности терапии статинами. Однако так же, как и в широкомасштабных рандомизированных иссле- дованиях с использованием максимальной разрешен- ной к применению дозы розувастатина 40 мг/сут, пере- носимость и безопасность этого статина у пациентов с Рис. 1. Динамика (%) уровней липидов (ммоль/л) при монотерапии розувастатином 20 и 40 мг/сут в течение 16 нед. Рис. 2. Динамика (%) уровней АpоА-1 и АpоВ-100 (мг/дл) при терапии розувастатином 20 мг/сут (4 нед) и 40 мг/сут в течение 16 нед. *Различия с исходными значениями достоверны при р<0,05; **р<0,01; **р<0,001. **Различия с исходными значениями достоверны при р<0,01; ***р<0,001. СГХС была удовлетворительной. В течение всего 16-не- дельного периода терапии побочных явлений отмечено не было. Показатели активности АСТ, АЛТ, КК и средние значения уровня билирубина, глюкозы и креатинина в монотерапии розувастатином 40 мг/сут через 16 нед те- рапии достоверно не отличались от исходных значе- ний. При этом в ходе заключительного визита было вы- явлено значимое снижение уровня нелипидного биохи- мического маркера риска вч-СРБ от исходных значений. При этом уровень снижения вч-СРБ при терапии Мерте- нилом был подобен таковому при терапии оригиналь- ным розувастатином (результаты исследований JUPITER и ANDROMEDA [30, 31]. Отмеченное через 16 нед терапии розувастатином 40 мг значимое снижение уровня мочевой кислоты как одного из факторов риска ССЗ также может способствовать дополнительному снижению кардиоваскулярного риска у этой категории пациентов [32]. Заключение Снижение риска ССЗ - основная цель терапии боль- ных с СГХС. Учитывая, что СГХС является одним из наи- более распространенных врожденных метаболических нарушений с повышенным риском раннего развития ССЗ, такие пациенты часто встречаются в практике те- рапевтов, кардиологов, ревматологов и дерматологов. В условиях практического здравоохранения все без ис- ключения пациенты с выявленной ГХС должны быть оценены на наличие диагностических критериев гете- розиготной СГХС (если уровень ОХС>7,5 ммоль/л или уровень ХС ЛПНП>4,9 ммоль/л). В случае установления клинического диагноза необходимо направить пациен- Таблица 3. Влияние терапии Мертенилом (40 мг/сут) на показатели безопасности терапии статинами и уровни вч-СРБ в течение 16 нед (n=40). Средние значения М (s) Показатели 0 нед 16 нед Статистическая значимость, p АЛТ, Ед/л 23 (15; 52) 29 (25; 32) нд АСТ, Ед/л 33 (19; 36) 27 (26; 32) нд КК*, Ед/л 170,6 (100,3) 161,4 (72,8) нд Глюкоза*, ммоль/л 5,13 (0,91) 5,0 (0,6) нд вч-СРБ, мг/дл 0,34 (0,03; 0,62) 0,13 (0,05; 0,19) 0,029 Креатинин, мкмоль/л 71,5 (8,3) 69,9 (5,6) нд Мочевая кислота*, мкмоль/л 307,8 (81,5) 267,8 (76,26) 0,03 *Значения представлены Me (lq; hq). та на консультацию липидолога и как можно раньше на- чинать терапию статинами в максимально переноси- мых дозах с целью снижения уровня ХС ЛПНП≥50% от исходного значения или достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Важно отметить, что несмотря на распространенность этого заболевания, СГХС остается недостаточно диагно- стированной и изученной, особенно у детей [33]. Так, по некоторым оценкам, СГХС диагностируется примерно у 20% пациентов, и лишь небольшая часть из них получает адекватную терапию. У большинства людей СГХС не ди- агностируется или выявляется только после возникнове- ния первого коронарного события. Притом, что для уста- новления диагноза СГХС не требуется проведения слож- ных инструментальных исследований. Генетическое ис- следование обычно не требуется для постановки диагно- за, его проведение целесообразно, если диагноз сомни- телен. Следует отметить, что отрицательный генетиче- ский тест не исключает наличия СГХС, поскольку при- мерно у 20% пациентов с СГХС не обнаруживается мута- ций даже при исчерпывающем применении современ- ных методов. Ненадлежащая диагностика ведет к тому, что данных из контролируемых исследований по эффективности дол- говременной терапии статинами у пациентов с СГХС не- достатoчно. Результаты когортных наблюдательных ис- следований у пациентов с СГХС в Европе показали, что постоянная терапия статинами способствует снижению многократно повышенного риска ССЗ до его уровня в по- пуляции. Кроме того, в метаанализе 14 рандомизирован- ных плацебо-контролируемых исследований с примене- нием статинов (n=90 тыс.) было выявлено, что относи- тельный риск ССЗ снижался на 23% как у пациентов с ис- ходным уровнем ХС ЛПНП>4,5 ммоль/л, так и у пациен- тов с уровнем ХС ЛПНП<4,5 ммоль/л [34]. Последующий метаанализ, в который было включено 12 дополнитель- ных исследований, показал, что высокие дозы статинов снижают риск ССЗ эффективнее, чем средние дозы, неза- висимо от исходного уровня ХС ЛПНП [35]. В нашем исследовании розувастатин (Мертенил) при- менялся в максимальной разрешенной к клиническому использованию дозе 40 мг/сут. В результате через 16 нед пациенты с гетерозиготной СГХС достигли рекомендо- ванной цели лечения - снижения исходного уровня ХС ЛПНП≥50%. Терапия Мертенилом (розувастатином), по данным отечественных и зарубежных исследователей, в высоких дозах хорошо переносится больными, и побоч- ные эффекты в виде повышения уровня печеночных ферментов и КК наблюдаются редко. Необходимо указать также, что розувастатин не метаболизируется через изо- форму CYP3А4 цитохрома P-450 и обладает гидрофиль- ными свойствами. Такие свойства дают розувастатину преимущества при необходимости назначения препара- та в высоких дозах у пациентов с коморбидной патологи- ей и необходимостью приема комплексной медикамен- тозной терапии. Отметим, что в нашем исследовании у пациентов с СГХС побочных эффектов не наблюдалось. На основании всего изложенного можно сделать вывод, что терапия Мертенилом 40 мг/сут является доступным и эффективным методом лечения гетерозиготной СГХС.
×

References

  1. Wiesbauer F, Blessberger H, Azar D et al. Familial - combined hyperlipidaemia in very young myocardial infarction survivors. Eur Heart J 2009; 30: 1073-9.
  2. Wierzbicki A.S, Humphries S.E, Minhas R on behalf of the Guideline Development G. Familial hypercholesterolaemia: summary of NICE guidance. BMJ 2008; 337: a1095.
  3. Малышев П.П., Рожкова Т.А., Соловьева Е.Ю. и др. Развитие ишемической болезни сердца при гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2006; 5 (5): 5-13.
  4. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхолестеринемия в России: генетическая и фенотипическая характеристика. Терапевт. арх. 2009; 9: 23-8.
  5. Civeira F. International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004; 173:55-68.
  6. Hopkins P.N, Toth P.P, Ballantyne C.M, Rader D.J. National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2011; 5: S9-17.
  7. Watts G.F, Sullivan D.R, van Bockxmeer F.M et al. A model of care for familial hypercholesterolaemia: key role for clinical biochemistry. Clin Biochem Rev 2012; 33: 25-31.
  8. Nordestgaard B.G, Chapman M.J, Humphries S.E et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90.
  9. Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА). Российское кардиологическое общество (РКО). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации,V пересмотр. М., 2012.
  10. Smilde T.J, Wissen S, Wollersheim H et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double - blind trial. Lancet 2001; 357: 577-81.
  11. Jongh S, Ose L, Szamosi T et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized, double - blind, placebo - controlled trial with simvastatin. Circulation 2002; 106: 2231-7.
  12. Avis H.J, Hutten B.A, Gagne C et al. Efficacy and safety of rosuvastatin therapy for children with familial hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1121-6.
  13. Avis H.J, Vissers M.N, Stein E.A et al. A systematic review and meta - analysis of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1803-10.
  14. Versmissen J, Oosterveer D.M, Yazdanpanah M et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ 2008; 337: a2423.
  15. Neil A, Cooper J, Betteridge J et al. Reductions in all - cause, cancer, and coronary mortality in statin - treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008; 29: 2625-33.
  16. Kastelein J.J, Akdim F, Stroes E.S et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: 1431-43.
  17. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Atherosclerosis 1999; 142: 105-12.
  18. Mohrschladt M.F, Westendorp R.G, Gevers Leuven J.A, Smelt A.H. Cardiovascular disease and mortality in statin - treated patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004; 172: 329-35.
  19. Neil H.A, Hammond T, Mant D, Humphries S.E. Effect of statin treatment for familial hypercholesterolaemia on life insurance: results of consecutive surveys in 1990 and 2002. BMJ 2004; 328: 500-1.
  20. Fabbri G, Maggioni A. Cardiovascular risk reduction: what do recent trials with rosuvastatin tell us? Adv Ther 2009; 26 (5): 469-87.
  21. Williams R.R, Hunt S.C, Schumacher M.C et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993; 72: 171-6.
  22. Innerarity T.L, Mahley R.W, Weisgraber K.H et al. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation of apolipoprotein B that causes hypercholesterolemia. J Lipid Res 1990; 31: 1337-49.
  23. Whitfield A.J, Barrett P.H, van Bockxmeer F.M, Burnett J.R. Lipid disorders and mutations in the APOB gene. Clin Chem 2004; 50: 1725-32.
  24. Ejarque I, Real J.T, Martinez-Hervas S et al. Evaluation of clinical diagnosis criteria of familial ligand defective apoB 100 and lipoprotein phenotype comparison between LDL receptor gene mutations affecting ligand - binding domain and the R3500Q mutation of the apoB gene in patients from a South European population. Transl Res 2008; 151: 162-7.
  25. Малышев П.П., Мешков А.Н., Котова Л.А., Кухарчук В.В.Семейный дефект аполипопротеина В-100: молекулярная основа заболевания и клинико - биохимические особенности пациентов. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2007; 6 (6):40-5.
  26. Myant N.B. Familial defective apolipoprotein B-100: a review, including some comparisons with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1993; 104: 1-18.
  27. Pitt B, Loscalzo J, Monyak J et al. Comparison of lipid - modifying efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome (from the LUNAR study). Am J Cardiol 2012; 109 (9): 1239-46.
  28. Leiter L.A, Rosenson R.S, Stein E et al. POLARIS study investigators. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in high - risk patients with hypercholesterolemia: results of the POLARIS study. Atherosclerosis 2007; 194 (2): e154-64.
  29. CRESTOR: Product monograph. http://www.cma.ca/crestor_product%20monographpdf.pdf.
  30. Ridker P.M, Danielson E, Fonseca F.A.H et al for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-207.
  31. Betteridge D.J, Gibson M. Effect of rosuvastatin on LDL-C and CRP levels in patients with type 2 diabetes: results of ANDROMEDA study. Atheroscler (Suppl.) 2004; 5: 107-8.
  32. Alderman M.H. Serum Uric Acid As a Cardiovascular Risk Factor for Heart Disease. Curr Hypertens Rep 2001; 3: 184-9.
  33. Goldberg A.C, Hopkins P.N, Toth P.P et al. Familial Hypercholesterolemia: Screening, Diagnosis and Management of Pediatric and Adult Patients. Clinical Guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2011; 5 (35): S1-S8.
  34. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol - lowering treatment: prospective meta - analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.
  35. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta - analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376:1670-81.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies