Angiotensin II receptor blockers in the treatment of arterial hypertension in patients with concomitant pathology: focus on candesartan


Cite item

Abstract

The results of numerous foreign and russian researches allow us to consider Candesartan as an important component of an effective therapy for patients with arterial hypertension, including the elderly, as well as with concomitant chronic heart failure, diabetes mellitus and other disorders in practice cardiologist and doctor of first contact (the therapist and general practitioner).

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре неинфекционной па- тологии взрослого населения в большинстве эко- номически развитых стран, являясь основной причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти. В Российской Федерации в 2013 г., по данным Росста- та [1], смертность, обусловленная сердечно-сосудистой патологией, составила порядка 55% от общего числа умерших (более 0,5 млн человек). В данной категории ли- дируют ишемическая болезнь сердца - ИБС (29%) и це- реброваскулярные заболевания (17%). Основные факто- ры столь впечатляющей статистики смертности от сер- дечно-сосудистых проблем - артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз. Только 40% смертельных случаев, связанных с нарушениями в работе органов кровообра- щения, соотносятся с возрастными особенностями. В 60% случаев из-за подобных нарушений умирают люди, у которых сосуды и сердце по идее должны быть крепки- ми и неизношенными [1, 2]. В РФ АГ (88% случаев) и ИБС (59% случаев) относятся к основным причинам развития хронической сердечной не- достаточности (ХСН) [3]. Распространенность в популяции ХСН I-IV функционального класса (ФК) составляет 7% слу- чаев (7,9 млн человек). Клинически выраженная ХСН (II-IV ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн человек). Распространенность терминальной ХСН (III-IV ФК) до- стигает 2,1% случаев (2,4 млн человек) [3]. Декомпенсация ХСН является причиной госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а ХСН фигурирует в диагнозе у 92% госпитализированных в такие стационары [4, 5]. АГ в РФ, несмотря на усилия врачей, ученых и органов управления здравоохранением, остается одной из наибо- лее значимых медико-социальных проблем. По материа- лам обследования, проведенного в рамках федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артери- альной гипертонии в Российской Федерации», распро- страненность АГ в динамике даже несколько увеличилась с 39,5% до 40,8% [6, 7]. Выросла осведомленность больных АГ о наличии забо- левания с 77,9% до 83,9-87,1%, несколько увеличилось и число пациентов, принимающих антигипертензивные препараты (АГП) с 59,4% до 69,5%. Однако, контролируют артериальное давление (АД) на целевом уровне лишь 23,2% пациентов [6, 7]. АГ является многоуровневой проблемой кардиологии и современной медицины в целом. С одной стороны, АГ является одним из основных факторов риска развития ССЗ и их осложнений, с другой - самостоятельным забо- леванием [2, 8]. В патогенезе ССЗ важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин-ангио- тензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадренало- вой (САС). Процесс активации запускается действием ряда небла- гоприятных факторов, к которым относятся снижение сердечного выброса, ишемия жизненно важного органа, потеря натрия и воды, значимое изменение рH и др. В от- вет происходит образование биологически активного ве- щества - ангиотензина II (АТ II), являющегося мощным вазоконстриктором, стимулирующим выброс альдосте- рона, а также повышающим активность САС посредством выброса норадреналина, активирующим РААС, что сти- мулирует синтез ренина. В результате повышения актив- ности этих систем происходит сужение сосудов, увеличе- ние частоты сердечных сокращений и сердечного вы- броса, что позволяет поддерживать функцию кровообра- щения на оптимальном уровне и сохранять гомеостаз ор- ганизма. В норме активация прессорных систем организ- ма (РААС и САС) противодействует депрессорной (кал- ликреин-кининовой) системе, вызывающей системную вазодилатацию (ключевое звено - брадикинин). При длительном действии различных патологических факторов нарушается нормальная регуляция и начинают пре- обладать эффекты прессорных систем [2, 8]. Блокатор рецепторов анготензина (БРА) нейтрализует влияние активации РААС на прогрессирование патологи- ческих процессов путем блокады рецепторов ангиотензи- на 1-го типа (АТ1-рецепторов) и при этом дублирует основные позитивные эффекты ИАПФ: на сосуды и сердце (антипролиферативное действие на миоциты и матрикс, антиапоптотическое действие), почечную фильтрацию и кровоток, эндотелиальную дисфункцию и ряд других. Терапия БРА, сохраняя уровень циркулирующего АТ II, способствует меньшей частоте эффекта «ускользания» с ослаблением действия АГП с течением времени, харак- терным для длительной терапии ингибиторами ангио- тензинпревращающего фермента (ИАПФ), в связи со вто- ричным повышением уровня ренина и циркулирующего АТ II. БРА также могут нейтрализовать действие АТ II, об- разующегося локально химазозависимыми путями, кото- рые не контролируются ИАПФ. Рекомендации Европейского общества кардиологов/Ев- ропейского общества артериальной гипертензии (ESH/ESC) 2013 г. по лечению АГ [9], как и предшествующие международные и российские рекомендации [10], под- тверждают, что препараты 5 групп: диуретики, b-адрено- блокаторы, антагонисты кальция, ИАПФ и БРА - подходят для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии, как в виде монотерапии, так и в виде определен- ных комбинаций (см. рисунок). Из этих 5 основных групп препаратов БРА хотя и по- следняя по времени появления, но отнюдь не «пятое ко- лесо в телеге». БРА появились на фармацевтическом рын- ке в начале 90-х годов прошлого века и поначалу относи- лись к резервным препаратам, «дублерам» ИАПФ при их непереносимости, прежде всего из-за развития кашля. В настоящее время БРА является наиболее динамично развивающейся группой АГП. По мере накопления дока- зательной базы БРА сменили свой статус резервного пре- парата для лечения АГ и стали одним из основных клас- сов лекарственных средств в современной кардиологии, доказавших свою эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложне- ний у пациентов с АГ, ХСН, фибрилляцией предсердий, хронической болезнью почек, после инфаркта миокар- да. Это позволило расширить показания для предпочти- тельного применения БРА [9, 10], в частности, к ним от- носятся АГ у пациентов: 1) с признаками гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ); 2) в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ; 3) в сочетании с микроальбуминурией (диабетического и недиабетиче- ского генеза); 4) с нарушением функции почек (сниже- ние клиренса креатинина менее 60 мл/мин); 5) с постин- фарктным кардиосклерозом; 6) с метаболическим син- дромом и сахарным диабетом (СД); 7) с пароксизмами фибрилляции предсердий; 8) с ХСН при непереносимо- сти ИАПФ (кашель). Одним из наиболее изученных препаратов из группы БРА является кандесартан. Кандесартана цилексетил - бифениловое производное тетразола - является высоко- селективным и сильным БРА длительного действия. Кан- десартана цилексетил в отличие от большинства других БРА является пролекарством. После приема внутрь канде- сартана цилексетил в крови практически не определяет- ся, поскольку во время всасывания в желудочно-кишеч- ном тракте в результате деэстерификации он почти пол- ностью превращается в активный БРА кандесартан. Для кандесартана характерен ряд свойств, которые определяют его особенности. Кандесартан имеет очень высокий показатель селективности к АТ1-рецепторам, ко- торый составляет более 10 000:1, что существенно выше, чем у лозартана (1000:1), телмисартана (3000:1) и ирбе- сартана (более 1000:1) [11-14]. Кандесартан прочно свя- зывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. По способности вытеснять АТ II из связи с АТ1-рецеп- торами человека кандесартан превосходит другие БРА. Сила вытеснения АТ II у разных БРА убывает в следующей последовательности: кандесартан - активный метаболит лозартана (ЕХР-3174) - ирбесартан - лозартан [14, 15]. Избыток АТ II не вытесняет кандесартан из связи с АТ1-ре- цепторами. Это дает основание предполагать, что канде- сартан, как и некоторые другие БРА (валсартан и ирбе- сартан), вызывает необратимую (непреодолимую) блока- ду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесарта- на из связи с рецепторами определяет его накопление в среде и повторное связывание с АТ1-рецепторами. Другим характерным свойством кандесартана является его высокая липофильность, позволяющая легко прони- кать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркулирующих, но и локальных (тканевых) компонен- тов РААС. Вследствие высокой липофильности и прочно- сти связи с АТ1-рецепторами кандесартан элиминирует из сосудистой стенки медленнее, чем из плазмы крови. Все эти особенности в итоге определяют и детермини- руют клинические эффекты кандесартана, в частности его выраженное и длительное антигипертензивное дей- ствие [13, 16]. Кандесартан при АГ Антигипертензивная эффективность кандесартана подтверждена в большом числе плацебо-контролируе- мых исследований. В этих исследованиях суточные дозы кандесартана колебались от 2 до 32 мг, что позволило на- глядно продемонстрировать выраженный дозозависи- мый антигипертензивный эффект кандесартана и отсут- ствие гипотензии первой дозы [17-19]. Антигипертензив- ный эффект кандесартана в исследованиях наблюдался уже в течение первых 2 нед от начала терапии, а в полном объеме его реализация наступала через 4 нед. Антигипер- тензивный эффект кандесартана был аналогичен у жен- щин и мужчин, а также у пациентов моложе и старше 65 лет. Кандесартан был эффективен в снижении АД неза- висимо от этнической принадлежности и расы [17, 18, 20]. Кандесартан успешно применялся для лечения АГ у па- циентов с различной сопутствующей патологией. В одно- годичном рандомизированном исследовании ALPINE [21] у пациентов с дислипидемией целевой уровень АД был достигнут у 65% пациентов в режиме монотерапии канде- сартаном, при этом частота возникновения СД была в 8 раз ниже в сравнении с группой пациентов, получавших низкие дозы гидрохлоротиазида. В исследовании CALM [22, 23] у пациентов с АГ и диабе- тической нефропатией была показана не только эффек- тивность кандесартана в лечении АГ как в виде монотера- пии, так и в комбинации с лизиноприлом, но и нефро- протективный эффект препарата. При прямом сравнении с лозартаном в исследованиях CARLOS [24], CLAIM II [25] и CANDLE [26] кандесартан ока- зался эффективнее в снижении диастолического (ДАД) и систолического АД (САД). В другом многоцентровом исследовании сравнивали эффективность различных препаратов из группы БРА [27]. В начале исследования больные получали лечение среднетерапевтическими дозами лозартана и других БРА, а затем признаками гипертрофии ЛЖ было отмечено, что канде- сартан в большей степени вызывает регрессию гипертро- фии ЛЖ в сравнении с эналаприлом. Антигипертензив- ный эффект кандесартана в дозе 8-16 мг/сут у больных с АГ 1-2-й степени превосходил эналаприл и гидрохлоро- тиазид в суточных дозах 10-20 мг и 12,5-25 мг соответ- ственно в плане снижения ДАД и САД [30]. В сравнительном рандомизированном двойном сле- пом исследовании эффективности и переносимости те- рапии кандесартаном в дозах 8-16 мг и амлодипином в дозах 5-10 мг оба препарата показали сопоставимую ан- тигипертензивную эффективность, но в группе амлоди- пина были выявлено достоверно большее количество по- бочных эффектов и случаев отмены терапии из-за разви- тия побочных эффектов [31]. Важным преимуществом кандесаратана в лечении АГ является сверхдлительность его действия - свыше 24 ч, что в клинической практике проявляется в большей эф- фективности кандесартана в снижении АД в ранние ут- ренние часы в сравнении с амлодипином и другими БРА [27, 32]. Сверхдлительность антигипертензивного дей- ствия кандесартана актуальна и в случаях пропуска прие- ма очередной дозы препарата. В такой клинической си- туации терапия кандесартаном позволяет сохранить нормальный уровень АД [33]. Еще одним плюсом кандесартана является благопри- ятное влияние препарата на САС, которое было проде- монстрировано в исследовании CROSS [34], в котором на фоне терапии кандесартаном в суточной дозе 8 мг было отмечено снижение плазменной концентрации норадреналина и адреналина в сочетании со снижени- ем симпатической активности нервов, иннервирую- щих мышцы. Кандесартан при ХСН В национальных [4, 5] и международных рекоменда- циях по ХСН особо отмечается «фирменная» особен- ность БРА - прекрасная переносимость при минимуме побочных эффектов. Кроме того, БРА крайне редко вызы- вают кашель и стандартно рекомендуются для лечения ХСН при непереносимости ИАПФ. Из группы БРА препа- ратом выбора является кандесартан, поскольку главной доказательной базой БРА являются результаты трех ис- следований, вошедших в программу CHARM: CHARM- Alternative [35], CHARM-Added [36], CHARM-Preserved [37], в которых изучалась эффективность и безопасность при- менения кандесартана у пациентов с ХСН и сниженной или сохранной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ [38]. Рекомендуемые комбинации АГП в соответствии с клиническими рекомендациями ESH/ESC 2013 г. Зеленые сплошные линии - предпочтительные комбинации, зеленые пунктирные линии - целесообразные комбинации (с некоторыми ограничениями), черные пунктирные линии - возможные, но менее изученные комбинации, красная сплошная линия - нерекомендуемая комбинация. ТД проводилась их замена на кандесартан в дозе 8 мг/сут. После смены терапии было отмечено дополнительное снижение офисного АД соответственно для ДАД и САД [27]. В метаанализе, включавшем результаты 12 рандомизи- рованных клинических исследований, отмечено, что кандесартан не только превосходит лозартан в снижении ДАД и САД, но и частота положительного ответа на лече- ние и достижения эффективного контроля при лечении кандесартаном выше в сравнении с лозартаном. Серьез- ные нежелательные явления при лечении кандесартаном встречались реже, чем при терапии лозартаном [28]. В исследовании CATCH [29] на фоне антигипертензив- ной эффективности кандесартана у пациентов с АГ и b-АБ Другие АГП ИАПФ БРА АК В исследовании CHARM-Alternative кандесартан сравнивался с плацебо у пациентов с ХСН, сниженной ФВ ЛЖ<40% и непереносимостью ИАПФ. В этом исследова- нии кандесартан достоверно снижал риск первичной ко- нечной точки (смерть плюс госпитализации в связи с об- острением ХСН) на 23% [35]. Ретроспективный анализ программы CHARM продемонстрировал достоверное снижение смертности и сердечно-сосудистых госпита- лизаций среди пациентов с классической ХСН и низкой ФВ (<40%) на фоне лечения кандесартаном. Снижение риска смерти составляло 33% после первого, 20% - после второго и 12% - после третьего года наблюдения, что очень близко к показателям, полученным в исследовании SOLVD [39] с «эталонным» ИАПФ эналаприлом (23% через год, 23% через два и 16% через три года терапии). Эффект кандесартана был доказан для больных с ХСН, большин- ство из которых уже получали и гликозиды, и диуретики, и b-адреноблокаторы, и антагонисты альдостерона, а часть - и ИАПФ, но не достигли состояния компенсации. Стартовая доза кандесартана при ХСН составляет 4 мг од- нократно в сутки, которая при стабильном АД и отсутствии осложнений удваивается каждые 3-5 дней до достижения дозировки 16 мг однократно в сутки. У больных с высоким уровнем АД максимальная дозировка - 32 мг однократно в сутки. При исходной гипотонии (САД менее 100 мм рт. ст.) терапию безопасно начинать с дозы 2 мг/сут [4]. Органопротективные эффекты кандесартана В лечении пациентов с АГ важно не только достижение целевых уровней АД, но и защита органов-мишеней, что само по себе является самостоятельной целью терапии. Метаболическая нейтральность и антидиабетогенное действие кандесартана наглядно продемонстрированы в рандомизированных исследованиях ALPINE [21], CHARM [35, 37, 38], SCOPE [40], HIJ-CREATE [41] и других [42], в которых оценивались длительные эффекты препарата. В исследовании CROSS [34] было отмечено, что при прие- ме кандесартана повышается чувствительность перифе- рических тканей к инсулину. Церебропротективное действие БРА обусловлено сни- жением негативных эффектов АТ1-рецепторов на цереб- ральный кровоток и стимуляцией способности АТ II предотвращать возникновение острого нарушения моз- гового кровообращения посредством взаимодействия с АТ2-рецепторами. Церебропротективное действие кандесартана показано в целом ряде клинических и экспериментальных исследований [40, 43-46]. В исследовании SCOPE [40] показано, что применение кандесартана у пожилых пациентов с АГ связано со сни- жением риска развития фатального и нефатального ин- сульта по сравнению с другими АГП. Кандесартан снижал риск нефатального инсульта на 27,8% и общего количе- ства инсультов - на 23,6%. Результаты исследования SCOPE продемонстрировали безопасность и пользу сни- жения АД в пожилом возрасте в аспекте профилактики инсультов. Терапия кандесартаном также обеспечивала медленные темпы снижения когнитивной функции, а число новых случаев деменции было очень низким для изучаемой возрастной группы. В исследовании ACCESS [43] при назначении кандесар- тана в остром периоде ишемического инсульта отмечено значительное снижение суммарного показателя общей смертности и числа сердечно-сосудистых событий (на 47,5%) по сравнению с группой пациентов, которым кан- десартан был назначен спустя неделю после перенесен- ного инсульта. Отмечены фармакоэкономические преимущества при- менения кандесартана у пожилых пациентов с АГ для пред- отвращения развития нефатального инсульта мозга [47]. Нефропротективный эффект кандесартана, проявляю- щийся в уменьшении микроальбуминурии и соотноше- ния альбумин/креатинин в моче, был продемонстриро- ван в исследовании CALM [22, 23] и ряде других [48-52] у пациентов с диабетической нефропатией и недиабетиче- скими заболеваниями почек. Результаты исследования DIRECT [53, 54], основанного на применении кандесартана, открывают новые перспек- тивы профилактики развития и прогрессирования диа- бетической ретинопатии (ДР) у больных СД типа 1 и 2. Кандеcартан по сравнению с плацебо снижал риск пер- вичного развития ДР у больных СД типа 1 и риск прогрес- сирования ДР у больных СД типа 1 и 2. Частота регрессии ДР у больных СД типа 2 достоверно увеличилась на 34%. Офтальмопротективный эффект кандесартна подтвер- жден и в экспериментальных исследованиях [55]. В упомянутом выше исследовании CHARM [38] у боль- ных с симптомной ХСН, получавших современную тера- пию, назначение кандесартана приводило и к снижению относительного риска развития фибрилляции предсер- дий на 19% по сравнению с плацебо, а в подгруппе паци- ентов со сниженной ФВ также наблюдалось достоверное снижение риска возникновения фибрилляции предсер- дий на 22%. Применение кандесартана одновременно с пропафеноном приводит к более раннему наступлению медикаментозной кардиоверсии в сравнении с ИАПФ ли- зиноприлом [56]. На сегодняшний день кандесартан является одним из наиболее изучаемых лекарственных препаратов из груп- пы БРА в клинических и экспериментальных исследова- ниях. Так, в ряде исследований отмечено, что применение кандесартана у пациентов с АГ при метаболическом син- дроме улучшает показатели первичного гемостаза [57] и синдрома пероксидации [57, 58]. В нескольких исследова- ниях отмечается, что кандесартан в дозе 16 мг является эффективным средством для профилактики мигрени [59]. Все вышеуказанные в статье исследования были прове- дены с оригинальным препаратом кандесартана - Атаканд® компании «АстраЗенека», Швеция. В целом ряде исследований был отмечен дополнитель- ный антигипертензивный эффект при сочетании канде- сартана с гидрохлоротиазидом [17, 19, 24, 48, 60-63], что послужило основанием к созданию комбинированного антигипертензивного препарата Атаканд® Плюс. В условиях численного возрастания и утяжеления кон- тингента пациентов с АГ, их постарения, наличия множе- ства сопутствующих заболеваний применение БРА в це- лом и кандесартана в частности является действительно рациональным, эффективным и безопасным способом многолетнего лечения пациентов, сохранения их жизни и предупреждения осложнений [19, 47, 49, 61, 64-68]. Результаты многочисленных зарубежных и россий- ских исследований позволяют рассматривать оригиналь- ный препарат кандесартана Атаканд® и Атаканд® Плюс в качестве важного компонента эффективной терапии у пациентов с АГ, в том числе пожилого возраста, а также с сопутствующей ХСН, СД и другой патологией в практике врача-кардиолога и врача первого контакта (терапевта и врача общей практики).
×

About the authors

D I Trukhan

Email: dmitry_trukhan@mail.ru

References

  1. Демографический ежегодник России. 2013. URL: http://www.gks.ru/bgd/regl/B13_16/Main.htm
  2. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Оптимизация лекарственной терапии ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии: выбор ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Системные гипертензии. 2014; 1: 73-7.
  3. Фомин И.В. Артериальная гипертония в Российской Федерации - последние 10 лет. Что дальше? Сердце. 2007; 6 (3): 1-6.
  4. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013; 7 (81): 379-472.
  5. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная Недостаточность. 2010; 11 (57): 1-62.
  6. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4: 45-50.
  7. Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е., Тимофеева Т. Артериальная гипертензия и приверженность терапии. Врач. 2009; 12: 39-42.
  8. Трухан Д.И., Викторова И.А. Внутренние болезни: Кардиология. Ревматология. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013.
  9. Рекомендации Европейского общества по АГ. 2013. URL: http://gipertonik.ru/recommendation-european-society
  10. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). 2010. Системные гипертензии. 2010; 3: 6-26.
  11. Hubner R, Hogemann A.M, Sunzel M, Riddell J.C. Pharmacokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. J Hum Hypertens 1997; 11 (Suppl. 2): S19-S25.
  12. Inada Y, Ojima M, Kanagawa R et al. Pharmacologic properties of candesartan cilexetil - possible mechanisms of long - term antihypertensive action. J Hum Hypertens 1999; 13 (Suppl. 1): S75-S80.
  13. Unger T. Differences among angiotensin II type 1 receptor blockers: characterization of candesartan cilexetil. Blood Pressure 2000; 9 (Suppl. 1): 14-8.
  14. Vauquelin G, Fierens F.L, Verheijen I et al. Distinctions between non - peptide angiotensin II AT1-receptor antagonists. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001; 2 (Suppl. 1): S24-S31.
  15. Unger T. Inhibiting renin - angiotensin in the brain: the possible therapeutic implications. Blood Pressure 2001; 10 (Suppl. 1): 12-6.
  16. Van Lier J.J, van Heiningen P.N, Sunzel M. Absorption, metabolism and excretion of 14C-candesartan and 14C-candesartan cilexetil in healthy volunteers. J Hum Hypertens 1997; 11 (Suppl. 2): S27-S28.
  17. Кобалава Ж.Д., Склизкова Л.А., Тарапата Н.П. Обоснование, опыт и перспективны применения кандесартана цилексетила. Клин. фармакология и терапия. 2001; 1: 92-6.
  18. Easthope S.E, Jarvis B. Candesartan cilexetil: an update of its use in essential hypertension. Drugs 2002; 62: 1253-87.
  19. Остроумова О.Д, Бондарец О.В, Гусева Т.Ф. Преимущества кандесартана в лечении артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2014; 2: 62-6.
  20. Sakima A, Kita T, Nakada S et al. Diuretics enhance effects of increased dose of candesartan on ambulatory blood pressure reduction in Japanese patients with uncontrolled hypertension treated with medium - dose angiotensin II receptor blockers. Clin Exp Hypertens. 2014; 36 (1): 40-5.
  21. Lindholm L.H, Persson M, Alaupovic P. et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive treatmen and Lipid Profile In a North of Sweden efficacy Evaluation (ALPINE) study. J Hypertens 2003; 21: 1563-74.
  22. Morgensen E, Neldam S, Tikkanen I et al. Randomised controlled trial of dual blockade renin - angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non - insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Brit Med J 2000; 321: 1440-4.
  23. Bakris G, Gradman A, Reif M et al and the CLAIM Study Investigators. Antihypertensive efficacy of candesartan in comparison to losartan: the CLAIM study. J Clin Hypertens 2001; 3: 16-21.
  24. Koenig W. Comparison of the efficacy and tolerability of combination tablets containing candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide or losartan and hydrochlorothiazide in patients with moderate to severe hypertension. Results of the CARLOS-Study. Clin Drug Invest 2000; 19: 239-46.
  25. Vidt D.G, White W.B, Ridley E et al. and the CLAIM Study investigators. A forced titration study of antihypertensive efficacy of candesartan cilexetil in comparison to losartan: CLAIM Study II. J Hum Hypertens 2001; 15: 475-80.
  26. Gradman A.H, Lewin A, Bowling B.T et al. Comparative effects of candesartan cilexetil and losartan in patients with systemic hypertension. Candesartan versus Losartan Efficacy Comparison (CANDLE) Study Group. Heart Dis 1999; 1: 52-7.
  27. Hasegawa H, Takano H, Kameda Y et al. Effect of switching from telmisartan, valsartan, olmesartan, or losartan to candesartan on morning hypertension. Clin Exp Hypertens 2012; 34 (2): 86-91.
  28. Zhenfeng Z, Huilan S, Junya J et al. A systematic review and meta - analysis of candesartan and losartan in the management of essential hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2011; 12 (3):365-74.
  29. Cuspidi C, Muiesan M.L, Valagussa L et al. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20: 2293-300.
  30. Malmqvist K., Kahan T., Dahl M. Angiotensin II type 1 (AT1) receptor blockade in hypertensive women: benefits of candesartan cilexetil versus enalapril or hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2000; 13 (5 Pt 1): 504-11.
  31. Imbs J.L, Nisse-Durgeat S. French Collaborative Candesartan Study Group Efficacy and tolerability of candesartan cilexetil vs. amlodipine as assessed by home blood pressure in hypertensive patients. Int J Clin Pract 2005; 59: 78-84.
  32. Minatoguchi S, Aoyama T, Kawai N et al. Comparative effect of candesartan and amlodipine, and effect of switching from valsartan, losartan, telmisartan and olmesartan to candesartan, on early morning hypertension and heart rate. Blood Press 2013; 22 (Suppl. 1): 29-37.
  33. Weisser B, Gerwe M, Braun M, Funken C. Investigations of the antihypertensive long - term action of candesartan cilexetil in different dosages under the influence of therapy - free intervals. Arzneimittelforschung 2005; 55 (9): 505-13.
  34. Grassi G, Seravalle G, Dell’Oro R et al. Comparative effects of candesartan and hydrochlorothiazide on blood pressure, insulin sensitivity, and sympathetic drive in obese hypertensive individuals: results of the CROSS study. J Hypertens 2003; 21: 1761-9.
  35. Granger C.B, Mc.Murray J.J, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left - ventricular systolic function intolerant to angiotensin - converting - enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362 (9386): 772-6.
  36. Mc.Murray J.J, Ostergren J, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function taking angiotensin - convertingenzyme inhibitors: the CHARM- Added trial. Lancet 2003; 362 (9386): 767-71.
  37. Yusuf S, Pfeffer M.A, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left - ventricular ejection fraction: the CHARM Preserved Trial. Lancet 2003; 362 (9386): 777-81.
  38. Pfeffer M.F, Swedberg K, Granger C.B et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: CHARM- Overall program. Lancet 2003; 362: 759-66.
  39. Vermes E, Tardif J.C, Bourassa M.G et al. Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation 2003; 107: 2926-31.
  40. Lithell H, Hansson L, Elmfeldt D et al. The Study of Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Hypertens 2003; 21: 875-86.
  41. Kasanuki H, Hagiwara N, Hosoda S et al. HIJ-CREATE Investigators. Angiotensin II receptor blockerbased vs. nonangiotensin II receptor blockerbased therapy in patients with angiographically documented coronary artery disease and hypertension: the Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE). Eur Heart J 2009; 30: 1203-12.
  42. Ono Y, Mizuno K, Takahashi M et al. Suppression of advanced glycation and lipoxidation end products by angiotensin II type-1 receptor blocker candesartan in type 2 diabetic patients with essential hypertension. Fukushima J Med Sci 2013; 59 (2): 69-75.
  43. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors Study Group. The ACCESS study: evaluation of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors. Stroke 2003; 34: 1699-703.
  44. Ishrat T, Pillai B, Ergul A et al. Candesartan reduces the hemorrhage associated with delayed tissue plasminogen activator treatment in rat embolic stroke. Neurochem Res 2013; 38 (12): 2668-77.
  45. Soliman S, Ishrat T, Pillai A et al. Candesartan induces a prolonged proangiogenic effect and augments endothelium - mediated neuroprotection after oxygen and glucose deprivation: role of vascular endothelial growth factors A and B. J Pharmacol Exp Ther 2014; 349 (3): 444-57.
  46. Barakat W, Safwet N, El-Maraghy N.N, Zakaria M.N. Candesartan and glycyrrhizin ameliorate ischemic brain damage through downregulation of the TLR signaling cascade. Eur J Pharmacol 2014; 724: 43-50.
  47. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Клинико - экономический анализ применения кандесартана у пожилых пациентов с артериальной гипертонией для предотвращения развития нефатального инсульта мозга. Болезни сердца и сосудов. 2009; 3: 22-7
  48. Mogensen C.E, Neldam S, Tikkanen I et al. Ran domised controlled trial of dual blockade of renin - angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non - insulin dependent dia betes: the candesartan and lisinopril microalbumin uria (CALM) study. Br Med J 2000; 321: 1440-4.
  49. Чазова И.Е., Чихладзе Н.М. Возможности обеспечения нефропротекции на фоне блокады рецепторов ангиотензина II кандесартаном у больных артериальной гипертонией. Cons. Med. (Прил.). 2004; 1: 3-4.
  50. Bramlage P., Schönrock E., Odoj P. Metabolic effects of an AT1-receptor blockade combined with HCTZ in cardiac risk patients: a non interventional study in primary care. BMC Cardiovasc Disord 2008; 8: 30.
  51. Чазова И.Е., Чихладзе Н.М., Колос И.П. и др. Эффективность применения кандесартана при гипертонической болезни и при нефрогенной артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7: 34-8.
  52. Преображенский Д.В., Патарая С.А. Кандесартан - блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия: особенности фармакологии и опыт клинического применения. Cons. Med. 2006; 11: 117-25
  53. Sjolie A.K, Porta M, Parving H.H et al. The DIabetic REtinopathy Candersantan Trials (DIRECT) Programme: baseline characteristics. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2005; 6 (1): 25-32.
  54. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш. Блокада ренин - ангиотензиновой системы в профилактике и лечении диабетической ретинопатии: результаты исследования DIRECT. Cons. Med. 2008; 9.
  55. Torres R.J, Luchini A, Torres R.R et al. Effect of candesartan on the expression of sclera - choroidal intercellular adhesion molecule-1 in hypercholesterolemic models. Clinics (Sao Paulo) 2014; 69 (2):145-9.
  56. Долгих В.Т., Наумов Д.В., Ахмедов В.А., Дворников В.Э. Тактика профилактики фибрилляции предсердий при артериальной гипертонии. Клин. медицина. 2009; 10: 17-9.
  57. Толмачев В.В., Симоненко В.Б., Медведев И.Н. Динамика активности первичного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме на фоне лечения кандесартаном. Клин. медицина. 2011; 3: 35-8.
  58. Гапон Л.И., Мусихина Н.А., Петелина Т.И. и др. Клиническая эффективность кандесартана и его влияние на упругость сосудистой стенки, липидный профиль и процессы перекисного окисления липидов у женщин с метаболическими нарушениями в период менопаузы. Мед. альманах. 2011; 3: 103-7.
  59. Stovner L.J, Linde M, Gravdahl G.B et al. A comparative study of candesartan versus propranolol for migraine prophylaxis: A randomised, triple - blind, placebo - controlled, double cross - over study. Cephalalgia 2013; 34 (7): 523-32.
  60. Sever P, Holzgreve H. Long - term efficacy and tolerability of candesartan cilexetil and losartan in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999; 13 (Suppl. 1): S69-S73.
  61. Остроумова О.Д., Средняков А.В., Смолярчук Е.А. Комбинация антагониста рецепторов к ангиотензину II с диуретиком: эффективность, безопасность, показания к назначению. Системные гипертензии. 2010; 4: 21-4.
  62. Setiawati A, Pohan T. Safety and effectiveness of candesartan and candesartan/HCT fixed dose combination in patients with hypertension. Acta Med Indones 2013; 45 (3): 193-201.
  63. Bramlage P, Buhck H, Zemmrich C. Candesartan cilexetil 32 mg/hydrochlorothiazide 25 mg in unselected patients with high or very high cardiovascular risk: efficacy, safety, and metabolic impact. Clin Drug Investig 2014; 34 (4): 241-9.
  64. Скибицкий В.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: возможности и преимущества терапии антагонистами рецепторов к ангиотензину II. Cons. Med. 2007; 9: 34-40.
  65. Чазова И.Е. Место блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го типа в современной терапии артериальной гипертонии. Cons. Med. 2008; 11: 11-4.
  66. Драпкина О.М., Дикур О.Н. Кандесартан в профилактике сердечно - сосудистых катастроф: акцент на предупреждение инсульта катастроф: акцент на предупреждение инсульта. Системные гипертензии. 2009; 4: 66-9.
  67. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Рациональная фармакотерапия и лекарственная безопасность в кардиологии. Справ. поликлин. врача. 2013; 5: 21-6.
  68. Морозова Т.Е. Сартаны в лечении больных артериальной гипертензией высокого риска: возможности кандесартана. Системные гипертензии. 2013; 2: 13-8.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies