The problem of determining the efficiency of treatmentin the era of evidence-based medicine: international and domestic experience


Cite item

Abstract

This article deals with the modern approach to the choice of effective drugs, such as angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers, in preventing cardiovascular complications. We discuss evidential considerations of the drugs administration and the detection principles, concerning effective therapy in special clinical situations. The present paper deals with the results not only of the randomized trials but with the results from recent observational studies being reflective of real practice in the application of antihypertensive drug.

Full Text

П ребывание в «потоке» доказательной инфор- мации, отражающей последние данные об эф- фективности вмешательств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), поз- воляет оценить не только конкретные успехи или не- удачи современной кардиологии, но и понять быстро меняющуюся парадигму современной медицинской науки. Очевидно, что изменяются не только требова- ния к качеству клинических исследований, но и подхо- ды к их трактовке. Именно трактовка научных данных требует определенной научной культуры. К сожале- нию, в течение многих лет наша страна находилась в определенной изоляции от мировой науки. В России развивались отечественные кардиологические школы и их вклад в национальную науку был высок, но во вто- рой половине XX в. начинается эпоха доказательной медицины, которая уже не имеет границ и требует еди- ных подходов к получению, использованию и трактов- ке доказательной информации. По-видимому, кризис российской науки, который стал одним из оснований для структурной перестройки учреждений академиче- ской науки, касается и информационного научного поля, без которого невозможно развитие научного знания. Таким образом, для интеграции в мировую нау- ку необходимо преодоление наследия советского пе- риода, который характеризовался «идеологизацией научного знания». Несмотря на то, что роль ингибиторов ангиотензин- превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов ре- цепторов ангиотензина II (БРА) в целом определена, в нашей стране одной из широко обсуждаемых тем оста- ется тема сравнительной эффективности использова- ния препаратов таких классов. Причем нередко вместо взвешенного подхода, основанного на всестороннем анализе результатов клинических исследований и ме- таанализов таких исследований, приводятся лишь фрагментарные данные о результатах оценки эффек- тивности БРА с указанием только положительных эффектов препаратов, относящихся к этому классу. Вот один из примеров такой оценки роли БРА в лечении и профилактике ССЗ, который совсем недавно был при- веден в статье одного из наших экспертов. «Из всего вышесказанного можно обобщить, что за свой корот- кий (всего чуть больше 40 лет) период существования сартаны зарекомендовали себя как незаменимые ос- новные или вспомогательные препараты при лечении ряда социально значимых заболеваний. При этом их действие в комплексной фармакотерапии коморбид- ных больных настолько неповторимо и многогранно, что можно убежденно прогнозировать расширение официальных показаний к назначению сартанов в течение ближайших лет» [1]. Очевидно, что вопрос о роли БРА в лечении и профилактике осложнений забо- леваний сердца и сосудов не столь однозначен, а «до- казательная история» препаратов, относящихся к это- му классу, оказалась не столь простой. Попробуем привести доказательные данные, на ко- торых в настоящее время основывается мнение боль- шинства зарубежных экспертов о роли БРА в профи- лактике тяжелых осложнений ССЗ. Доказательные данные как основа выбора базовой терапии для снижения риска развития тяжелых осложнений ССЗ Трудность современного этапа развития доказатель- ной кардиологии, и особенно ее части, касающейся тактики применения ИАПФ и БРА, определяется не только большим числом данных, полученных в ходе выполнения рандомизированных клинических иссле- дований (РКИ), но и небольшим числом РКИ, в кото- рых непосредственно сравнивались эффекты препа- ратов, относящихся к этим двум классам. Более того, высокая гетерогенность клинических характеристик больных, включенных в разные исследования, а также различие в периодах, когда проводились РКИ (такой фактор очень сильно влияет на базовую терапию, применявшуюся у больных, включенных в исследования, от нее существенно зависит возможность выявления преимуществ исследуемых препаратов), еще в боль- шей степени затрудняет сравнение эффективности применения ИАПФ и БРА. Несмотря на то, что исследования для проверки ги- потезы, что «новые» препараты не менее эффективны, чем «старые» (non-inferiority), в настоящее время вы- полняются все чаще и чаще (поскольку в большинстве случаев по этическим соображениям нельзя сравни- вать «новые» препараты с плацебо), решение о расши- рении показаний к применению «новых» препаратов по сравнению со стандартными принимается не толь- ко когда в ходе таких исследований удается доказать, что препарат не менее эффективен, но и если при этом «новый» препарат имеет определенные преимущества. Так вот, в ходе выполнения исследования ONTARGET не удалось выявить преимущества приема телмисарта- на по сравнению с рамиприлом за исключением мень- шей частоты развития кашля. Ни по влиянию на часто- ту развития гипертрофии миокарда левого желудочка, ни по влиянию на скорость снижения функции почек применение телмисартана либо не имело преиму- ществ, либо его применение сопровождалось менее благоприятным эффектом. Последние данные о сравнительной эффективности ИАПФ и БРА как средств для профилактики осложнений ССЗ Очевидно, что в настоящее время практикующему врачу необходимо иметь достаточно полное представ- ление не только об отдельных фактах, подтверждаю- щих эффективность применения того или иного ле- карственного средства или вмешательства, но и обо всей структуре доказательных основ лечения того или иного заболевания, в том числе с помощью примене- ния ИАПФ и БРА. В противном случае мнением врача будет легко манипулировать, а фрагментарные данные, хотя и имеющие высокий уровень доказательности, не позволят в полной мере осуществлять практику, осно- ванную на доказательствах. В такой ситуации полезно обратиться к результатами метаанализа всех РКИ по применению ИАПФ и БРА. В начале 2013 г. в «Journal American College Cardiolo- gy» были опубликованы результаты метаанализа РКИ, цель которого состояла в сравнительной оценке эф- фективности приема ИАПФ и БРА для профилактики осложнений ССЗ [2], которую оценивали по основному комбинированному показателю смертности от ослож- нений ССЗ, частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта. В анализ было включено 26 двойных слепых плаце- бо-контролируемых РКИ, в ходе выполнения которых определяли эффективность применения ИАПФ или БРА. В целом в такие РКИ были включены 108 212 участников, у которых не было признаков сер- дечной недостаточности (СН), обусловленной нару- шением систолической или диастолической функции сердца. Анализ выполнялся в соответствии с правила- ми выполнения метаанализов PRISMA (Preferred Repor- ting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) [3], что подтверждает его высокое методическое качество. Результаты анализа свидетельствовали о том, что при- ем ИАПФ по сравнению с плацебо приводил к статисти- чески значимому снижению комбинированного показа- теля смертности от осложнений ССЗ и частоты развития ИМ или инсульта (отношение шансов - ОШ 0,830, 95% доверительный интервал - ДИ 0,744-0,927; p=0,001), а также снижению риска развития ИМ (ОШ 0,811, 95% ДИ 0,748-0,879; p<0,001) и инсульта (ОШ 0,796, 95% ДИ 0,682-0,928; p<0,004), а также общей смертности (ОШ 0,908, 95% ДИ 0,845-0,975; p=0,008), риска развития новых случаев СН (ОШ 0,789, 95% ДИ 0,686-0,908; p=0,001) и новых случаев сахарного диабета - СД (ОШ 0,851, 95% ДИ 0,749-0,965; p<0,012) [2]. Применение БРА также приводило к статистически значимому, но менее выраженному по сравнению с ИАПФ снижению комбинированного показателя (ОШ 0,92, 95% ДИ 0,869-0,975; p=0,005) и статистически значимому снижению риска развития инсульта (ОШ 0,90, 95% ДИ 0,830-0,977; p=0,011), и новых случаев СД (ОШ 0,855, 95% ДИ 0,98-0,915; p<0,001). Оптимальная тактика лечения артериальной гипертонии в реальной практике Попробуем ответить на вопрос, применение каких препаратов считается предпочтительным в соответ- ствии с последним вариантом Европейских клиниче- ских рекомендаций по ведению больных артериаль- ной гипертонией (АГ) [4]. В первую очередь следует от- метить, что авторы рекомендаций подтвердили об- основанность ранее высказанного положения о том, что положительный эффект антигипертензивной те- рапии обусловлен снижением уровня артериального давления (АД) как таковым и в целом не зависит от пре- парата, с помощью которого достигается такое сниже- ние. Кроме того, было подчеркнуто, что результаты наиболее крупных метаанализов РКИ не указывали на клинически значимые различия в эффективности при- менения антигипертензивных препаратов (АГП), от- носящихся к разным классам [5-7]. Таким образом, в последнем варианте клинических рекомендаций под- тверждено мнение экспертов о том, что диуретики, b-адреноблокаторы (b-АБ), антагонисты кальция (АК), ИАПФ и БРА могут применяться в качестве начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии как изолированно, так и в сочетании с другими препарата- ми, снижающими АД [4]. Учитывая такой подход к выбору АГП, особую роль начинают играть БРА. Постараемся ответить почему. Роль БРА в качестве АГП первого ряда Для оценки роли АГП и/или определенных препара- тов в лечении АГ может быть полезным обращение не только к результатам крупных РКИ, но и данным, полу- ченным в ходе выполнения крупных и хорошо органи- зованных обсервационных исследований, поскольку условия выполнения таких исследований в большей степени соответствуют реальной клинической практи- ке. Характеристики участников РКИ часто не отражают таковые больных, наблюдающихся в условиях реаль- ной практики [8-11]. Считается, что в ходе выполнения клинических исследований искусственно преувеличе- ны данные о частоте длительного продолжения приема АГП. Например, по данным, полученным в исследова- нии ALLHAT, частота соблюдения предписанного режи- ма терапии при использовании любого из исследуемых препаратов через 1 год после рандомизации достигала 96% в то время как в ходе выполнения обсервационных исследований такая частота составляла от 5 до 75% [12-15]. Такие различия могут приводить к преувеличе- нию роли исследуемой терапии у больных, которые в реальной клинической практике не будут соблюдать так точно режим предписанной терапии. Именно по- этому, по мнению экспертов, при создании клиниче- ских рекомендаций представляется важным учитывать не только результаты крупных РКИ, но и обсервацион- ных исследований, выполненных в условиях реальной клинической практики [13-15]. Как и РКИ, обсервационные исследования часто пла- нируются для оценки эффективности и переносимо- сти терапии в группах больных с определенными ха- рактеристиками, в частности у больных АГ, СД или бо- лезнью почек [16-22]. Однако лишь в ходе выполнения небольшого числа исследований оценивалась эффек- тивность терапии у широкого круга больных, которые наблюдаются в реальной клинической практике. Отно- сительно недавно было выполнено обсервационное исследование THIN (Health Improvement Network) для оценки эффективности применения разных АГП у больных, которые наблюдались в условиях первичного звена здравоохранения Соединенного Королевства [23-25]. В ходе выполнения этого исследования было установлено, что у больных, которым назначали БРА либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими АГП, чаще достигался и поддерживался целевой уро- вень АД по сравнению с больными, у которых приме- нялись АГП, относящиеся к другим классам [23-25]. Не меньший интерес представляют и результаты крупного ретроспективного обсервационного иссле- дования, которое было выполнено, чтобы оценить ан- тигипертензивную эффективность монотерапии БРА и препаратами, относящимися к другим классам, эффек- тивность комбинированной терапии, включавшей и не включавшей БРА, а также частоту продолжения приме- нения такой терапии в реальной практике первичного звена здравоохранения Канады [26, 27]. Кроме того, в ходе выполнения исследования пред- полагалась оценка частоты развития осложнений ССЗ при применении разной тактики антигипертензивной терапии. Исследование выполнялось с использовани- ем базы данных SWO (South Western Ontario). В него были включены данные о более чем 170 тыс. больных АГ 18 лет и старше с уровнем систолического (САД) и/или диастолического АД (САД) выше 140 и 90 мм рт. ст. соответственно, которые начали прием АГП в 2005 г. и продолжали его в течение 9 мес и более [27]. В исследование не включали больных СД с уровнем АД>180/110 мм рт. ст. и вторичным характером АГ. Анализировали ежегодные результаты измерения АД. В ходе выполнения анализа сравнивали долю больных, у которых был достигнут целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.) через 3, 6 и 9 мес после начала мо- но- или комбинированной терапии, включающей или не включающей БРА, а также выполняли дополнитель- ный анализ для оценки такого показателя при исполь- зовании моно- или комбинированной терапии, вклю- чающей ирбесартан или другие БРА. Помимо этого оценивали частоту продолжения приема назначенной терапии через 1, 2, 3 и 4 года на- блюдения. В ходе такого анализа сравнивали частоту продолжения приема назначенной антигипертензив- ной монотерапии БРА, ИАПФ, ирбесартаном и лозарта- ном. Сравнивали также частоту продолжения терапии БРА и сочетанного приема ИАПФ и гидрохлоротиазида (ГХТЗ), ирбесартана и сочетанного приема лозартана и ГХТЗ, БРА в сочетании с диуретиком и ИАПФ в соче- тании с АК. Развитие осложнений ССЗ (первого такого осложне- ния, развившегося в ходе наблюдения) оценивали у каждого больного в течение 5 лет наблюдения. В ходе анализа учитывали частоту развития таких осложне- ний ССЗ, как инсульт, ИМ, застойная СН, заболевание периферических сосудов, ишемическая болезнь серд- ца, фибрилляция предсердий или преходящее наруше- ние мозгового кровообращения. Информацию о раз- витии таких исходов брали из истории болезни, полу- ченной при выписке больных из стационара. Перено- симость терапии, а также частоту развития побочных эффектов не оценивали в базах данных, поскольку та- кая информация на учитывалась специально в ходе ис- следования и ее включение в анализ могло сопровож- даться систематической ошибкой. В целом 10 120 больных начали монотерапию АГП и продолжали ее в течение не менее 9 мес. К европеоид- ной расе относились 90% больных. Средний возраст достигал 65 лет, 41% мужчины. Средняя масса тела со- ставляла 81,3 кг, а средний исходный уровень АД до- стигал 149/84 мм рт. ст. Не отмечено статистически значимых различий между больными, которые приме- няли АГП разных классов, по возрасту, полу и исходно- му уровню АД. После 9 мес монотерапии доля больных, у которых был достигнут целевой уровень АД в группе БРА, ИАПФ, АК, b-АБ и диуретиков составляла 28, 27, 26, 21 и 19% соответственно. Причем различия по этому показате- лю между группой БРА и другими группами достигали уровня статистической значимости только для сравне- ния с b-АБ и диуретиками (p=0,002 и 0,001 соответ- ственно). В ходе анализа данных о больных, которые принимали БРА, было установлено, что за счет моноте- рапии ирбесартаном, лозартаном, валсартаном и кан- десартаном целевой уровень АД был достигнут у 38, 32, 19 и 25% больных соответственно. Причем во всех слу- чаях различия между группой ирбесартана и другими сартанами по этому показателю были статистически значимыми (p=0,01, 0,001 и 0,001 для сравнения между применением ирбесартана и лозартана, валсартана и кандесартана соответственно). В целом комбинированная терапия применялась у 6160 больных и во всех случаях включала БРА или ИАПФ. В момент начала терапии не отмечалось стати- стически значимых различий между группами примене- ния комбинированной терапии, основанной на приеме БРА или ИАПФ и группами применения комбинирован- ной терапии, основанной на использовании диуретика, по исходному уровню САД и ДАД. Частота достижения целевого уровня АД в группе двухкомпонентной антиги- пертензивной терапии, которая включала БРА, и группе такой терапии, в которую БРА не включался, достигала 39 и 31% соответственно (p=0,004). При анализе эффек- тивности комбинированной терапии, содержащей ГХТЗ, было установлено более частое достижение целе- вого уровня АД при сочетании БРА с ГХТЗ по сравнению с сочетанным приемом ИАПФ и ГХТЗ, БРА с АК и ИАПФ с АК: частота достижения целевого уровня АД в таких слу- чаях достигала 35, 30, 32 и 28% соответственно (p=0,006; 0,03 и 0,001 соответственно для сравнения с сочетан- ным приемом БРА и ГХТЗ). В целом 3514 больных применяли двух- или трех- компонентную антигипертензивную терапию, которая включала БРА. В момент начала терапии группы боль- ных, применяющих такую терапию, статистически значимо не различались по уровню САД и ДАД. При сравнении эффективности такой терапии с использо- ванием разных БРА было установлено, что частота до- стижения целевого уровня АД при использовании ир- бесартана, лозартана, валсартана и кандесартана со- ставляла 48, 42, 42, и 41% соответственно (p=0,001 для всех сравнений с комбинированной терапией, содер- жащей ирбесартан). После 4 лет терапии частота продолжения терапии статистически значимо не различалась между группа- ми монотерапии БРА, АК и диуретиками, но была выше при использовании ИАПФ и b-АБ (такая частота для применения препаратов, относящихся к указанным классам, достигала 78, 78, 79, 91 и 84% соответственно). Результаты сравнения эффектов такой терапии в зави- симости от применения определенных БРА не выявили статистически значимых различий между применени- ем ирбесартана и лозартана в виде монотерапии (75% для обоих препаратов). Частота продолжения терапии в течение 4 лет при использовании комбинированной терапии в целом была выше, чем при монотерапии. Та- кая частота не различалась статистически значимо для большинства сочетаний препаратов и достигала от 96% при сочетанном использовании БРА и диуретика до 82% - при сочетанном приеме ИАПФ и АК. В ходе выполнения анализа с учетом приема определенного БРА отмечалась статистически значимо более высокая частота продолжения сочетанного приема ирбесарта- на и ГХТЗ по сравнению с сочетанным применением 70 обзоры лозартана и ГХТЗ, которая достигала 96 и 73% соответ- ственно (p<0,05). Частота развития осложнений ССЗ в целом оценива- лась у 53 064 больных, которые принимали БРА, ИАПФ или АК в виде монотерапии или двухкомпонентной те- рапии. У больных, которые применяли БРА, либо в виде монотерапии, либо в составе комбинированной тера- пии, отмечалось статистически значимо меньшее чис- ло осложнений ССЗ по сравнению с больными, кото- рые принимали терапию, основанную на использова- нии ИАПФ или АК (частота развития таких исходов до- стигала 4,3; 7,0 и 11,0% соответственно; p<0,001). Ре- зультаты анализа, выполненного с учетом приема определенных БРА, свидетельствовали о том, что доля больных с развившимися осложнениями ССЗ в группе ирбесартана, лозартана, валсартана и кандесартана до- стигала 3; 4,6; 5 и 5% соответственно; причем такие различия достигали уровня статистической значимо- сти (p=0,02). При использовании двухкомпонентной терапии, включавшей ГХТЗ, применение в составе та- кой терапии ирбесартана по сравнению с лозартаном сопровождалось статистически значимо меньшей ча- стотой развития осложнений ССЗ (7,3 и 10,5% соответ- ственно; p<0,01). Таким образом, в реальной клинической практике частота достижения целевого уровня АД у больных АГ была выше при применении БРА по сравнению с b-АБ или диуретиком. Кроме того, прием БРА по сравнению с ИАПФ или АК сопровождался меньшей частотой раз- вития осложнений ССЗ. Результаты исследования свидетельствовали не толь- ко о более высокой частоте достижения целевого уров- ня АД при использовании ирбесартана по сравнению с другими сартанами в виде монотерапии, но и о более высокой эффективности комбинированной терапии, если в состав такой терапии был включен ирбесартан. Данные, полученные в ходе исследования, указывают на то, что при использовании двух- и трехкомпонент- ной антигипертензивной терапии, включавшей ирбе- сартан, и в особенности при сочетании ирбесартана и ГХТЗ, частота достижения целевого уровня АД была статистически значимо выше, чем такая частота, отме- ченная на фоне применения двух- или трехкомпо- нентной терапии, которая была основана на использо- вании лозартана, валсартана или кандесартана [26]. Ре- зультаты этого крупного обсервационного исследова- ния подтверждают и данные, полученные при наблю- дении в течение 2 лет за участниками исследования THIN (Health Improvement Network) [25], которые ука- зывали на более выраженное снижение АД при исполь- зовании терапии, основанной на приеме ирбесартана, по сравнению с другими БРА, независимо от того, при- менялся ирбесартан в виде монотерапии или в сочета- нии с ГХТЗ [24]. Сходные данные были получены и в ходе выполне- ния исследования COSIMA (Comparative Studyof Effica- cyof Irbesartan/HCTZ with Valsartan/HCTZUsing Home Blood Pressure Monitoringinthe Treatmentof Mild-to-Mo- derate Hypertension) по сравнительной оценке приема ирбесартана в сочетании с ГХТЗ и валсартана в сочета- нии с ГХТЗ в течение 8 нед с использованием домашне- го мониторирования АД у больных слабовыраженной или умеренной АГ в отсутствие достаточной ответной реакции на прием ГХТЗ по 12,5 мг/сут [28]. Результаты этого исследования свидетельствовали о статистиче- ски значимо более выраженном снижении САД и ДАД при сочетанном приеме 150 мг ирбесартана и 12,5 мг ГХТЗ по сравнению с применением 80 мг валсартана и 12,5 мг ГХТЗ: снижение САД при использовании такой терапии достигало 13 и 10,6 мм рт. ст. соответственно (p=0,0094 для сравнения между группами), а ДАД - 9,5 и 7,4 мм рт. ст. соответственно (p=0,0007 для сравнения между группами). Сходные данные были получены и в ходе выполнения другого исследования, включавшего больных слабовыраженной или умеренной АГ [29]. Ре- зультаты этого исследования также свидетельствовали о более выраженном снижении ДАД, измеренного с помощью 24-часового АД-мониторирования, при со- четанном применении ирбесартана и ГХТЗ по сравне- нию с приемом лозартана в сочетании с ГХТЗ, которое достигало 10,5 и 6,1 мм рт. ст. соответственно (p=0,001 для сравнения между группами). В целом результаты таких исследований позволяют предположить о разли- чиях в антигипертензивной эффективности БРА, а так- же о необоснованности экстраполяции данных, полу- ченных для одного БРА, в частности ирбесартана, на другие препараты, относящиеся к этому классу. Заключение Имеются достаточно убедительные доказательные основы применения ИАПФ и БРА у широкого круга больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Очевидно, что препаратами первого ряда для профи- лактики развития тяжелых осложнений ССЗ среди средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систе- му, были и остаются ИАПФ. Однако в качестве АГП при- менение БРА во многих случаях предпочтительнее. Причем не только в связи с эффективным снижением АД, но и очень хорошей переносимостью, что суще- ственно повышает степень соблюдения предписанно- го режима терапии. Результаты обсервационных ис- следований позволяют предположить, что среди БРА применение ирбесартана в реальной клинической практике наиболее эффективно как в виде монотера- пии, так и в сочетании с другими средствами и сопро- вождается наибольшей частотой достижения целевого уровня АД, которая остается одним из главных крите- риев эффективности АГП.
×

About the authors

S R Gilyarevsky

References

  1. Верткин А.Л., Скотников А.С. Клинико - фармакологические ниши сартанов в терапии коморбидных больных. Клин. фармакология 2013; 2. Availableat: www.lvrach.ru/2013/02/15435637/
  2. Savarese G, Costanzo P, Cleland J.G et al. A meta - analysis reporting effects of angiotensin - converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heartfailure. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 131-42.
  3. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman D.G. PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta - analyses: the PRISMA statement. J Clin Epidemiol 2009; 62: 1006-12.
  4. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Forceforthe Managementof Arterial Hypertensionof the European Societyof Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34: 2159-219.
  5. Law M.R, Morris J.K, Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta - analysis of 147 randomised trials in the contex to fexpectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.
  6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood pressure - lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165: 1410-19.
  7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood - pressure - lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively - designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527-35.
  8. Chassin M.R. Is healthcare ready for Six Sigmaquality? Milbank Q 1998; 76: 510, 565-91.
  9. Mancia G. Role of outcome trials in providing information on antihypertensive treatment: importance and limitations. Am J Hypertens 2006; 19: 1-7.
  10. Woolf S.H, Grol R, Hutchinson A et al. Clinical guidelines: potential benefits, limitations, and harms ofclinical guidelines. BMJ 1999; 318: 527-30.
  11. Zanchetti A. Evidence - based medicine in hypertension: what type of evidence? J Hypertens 2005; 23: 1113-20.
  12. Cardinal H, Monfared A.A, Dorais M, Le Lorier J. A compare is on between persistence to therapy in ALLHAT and in every day clinical practice: a generaliz ability issue. Can J Cardiol 2004; 20: 417-21.
  13. Craig P, Dieppe P, Macintyre S et al. Developing and evaluating complex interventions: the new Medical Research Council guidance. BMJ 2008; 337: a1655.
  14. Hannan E.L. Randomized clinical trials and observational studies: guidelines for assessing respective strengths and limitations. JACC Cardiovasc Int 2008; 1: 211-7.
  15. Ligthelm R.J, Borzi V, Gumprecht J et al. Importance of observational studies in clinical practice. Clin Ther 2007; 29 (Spec. No): 1284-92.
  16. Bramlage P, Pittrow D, Kirch W. The effect of irbesartan in reducing cardiovascular risk in hypertensive type 2 diabetic patients: an observational study in 16,600 patients in primary care. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1625-31.
  17. Bramlage P, Schonrock E, Odoj P. Metabolic effects of an AT1-receptor blockade combined with HCTZ in cardiacrisk patients: a non interventional study in primary care. BMC Cardiovasc Dis 2008; 8: 30.
  18. Kintscher U, Bramlage P, Paar W.D et al. Irbesartan for the treatment of hypertension in patients with the metabolic syndrome: a subanalysis of the Treatto Targetpost authorization survey. Prospective observational, two armed study in 14,200 patients. Cardiovasc Diabetol 2007; 6: 12.
  19. Mann R, Mackay F, Pearce G e tal. Losartan: a study of pharmacovigilance data on 14,522 patients. J Hum Hypertens 1999; 13: 551-7.
  20. Morales-Olivas F.J, Aristegui I, Estan L et al. The KARTAN study: a postmarketing assessment of irbesartan in patients with hypertension. Clin Ther 2004; 26: 232-44.
  21. Robles N.R, Martin-Agueda B, Lopez-Munoz F, Alamo C. Effectiveness of eprosartan in diabetic hypertensive patients. Eur J Intern Med 2008; 19: 27-31.
  22. Strutz F, Bramlage P, Paar W.D. Effect of three months’ treatment with irbesartan on blood and pulse pressure of hypertensive type 2 diabetic patients: open, observational study in 31,793 patients. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1433-40.
  23. Sharplin P, Beckham C, Televantou F, Chamberlain G. Early vs. late usage of angiotensin receptor blockers in the antihypertensive treatment pathway. Presnted at American Society of Hypertension; May 14-17, 2008; New Orleans, LA.
  24. Sharplin P, Beckham C, Televantou F, Chamberlain G. An analysis of the antihypertensive effectiveness of ARBsvs. ACE inhibitors. Presented at International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research; November 8-11, 2008; Athens, Greece.
  25. Sharplin P, Chamberlain G, Beckham C, Wisniacki N. Antihypertensive effect of angiotensin receptor blockers vs. other classes of antihypertensives in UK primary care. Presented at American College of Cardiology; March 29 - April 1, 2008; Chicago, IL.
  26. Petrella R.J., Charki M. Ananalysis of the antihypertensive effectiveness of combination therapies containing ARBs versus ACE inhibitors. Presented at ISPOR 12th Annual European Congress; October 24-27, 2009; Paris, France. Poster PCV21.
  27. Petrella R., Michailidis P. Retrospective analysis of real - world efficacy of angiotensin receptor blockers versus other classes of antihypertensive agents in blood pressure management. Clin Ther 2011; 33: 1190-203.
  28. Bobrie G, Delonca J, Moulin C et al. A home blood pressure monitoring study comparing the antihypertensive efficacy two angiotensin II receptor antagonist fixed combinations. Am J Hypertens 2005; 18: 1482-8.
  29. Neutel J.M, Smith D. Ambulatory blood pressure comparison of the anti - hypertensive efficacy of fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide and losartan/hydrochlorothiazide in patients with mild - to - moderate hypertension. J Int Med Res 2005; 33: 620-31.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69133 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63970
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies