Methods of sympathetic activity evaluation in patients with systemic refractory hypertension

Abstract

Despite the availability of modern medicines for treating the majority of cardiovascular diseases, the existence of such severe diseases as refractory arterial hypertension and pulmonary hypertension, has brought us to the development of the pathogenetic invasive method of such conditions treatment. Identification of potential responses at the stage of patients selection will help us to see in details the pathogenesis and development of this nosology, to determine the predictors of the efficacy of alternative methods of treatment sand to develop the protocol for these situations. From there, the article discusses various methods of activity evaluation of the sympathetic part of the vegetative nervous systemas the mainsector of pathogenesis of systemic hypertension development.

Full Text

Введение В структуре патогенеза большинства сердечно-сосуди- стых заболеваний ведущую роль играет гиперактивность симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС). Повышенная симпатическая активность не только является причиной развития патологических состояний, но и зачастую определяет прогноз заболевания. К подобным недугам относятся такие тяжелые заболевания, как рефрак- терная артериальная гипертония (РАГ) и легочная гипер- тензия (ЛГ). Активация симпатической нервной системы (СНС) и вазоконстрикция при этих заболеваниях являются одними из основных механизмов повышения давления в большом (при РАГ) и малом (при ЛГ) кругах кровообраще- ния. Богатая сеть эфферентных нервных сплетений, лока- лизующихся вдоль почечных и легочных артерий, позво- ляет исследователям рассматривать эти области в качестве зон потенциального воздействия на активность СНС. Проведенные многочисленные научные исследования по изучению симпатической иннервации органов (рис. 1, 2), а также накопленный богатый клинический опыт явились предпосылками разработки в 2003 г. новой методики лечения РАГ - радиочастотной денервации по- чечных артерий (РДН) [1]. Кроме этого, с 2013 г. также стала использоваться методика РДН легочных артерий для лече- ния пациентов с ЛГ [2, 3]. В отличие от последней денерва- ция почечных артерий уже несколько лет широко исполь- зуется кардиологами во всем мире. В рамках этой методики проведен целый ряд крупных исследований, наиболее мас- штабными из которых являются Symplicity HTN. Несмотря на теоретическую обоснованность РДН, на практике не у всех пациентов наблюдается выраженный гипотензивный эффект после вмешательства. Так, первые исследования Symplicity продемонстрировали высокую эффективность и безопасность методики, однако резуль- таты двойного слепого плацебо-контролируемого иссле- дования Symplicity HTN-3 не подтвердили оптимистич- ных предварительных данных, и выбранные конечные точки эффективности достигнуты не были [4]. Суще- ствуют разные версии, объясняющие причину получен- ных неудовлетворительных результатов. По мнению экс- пертов, в недостаточной эффективности процедуры, ве- роятно, не последнюю роль сыграло отсутствие соответ- ствующего опыта специалистов, выполнявших процеду- ру. Другой причиной могут быть недостаточно жесткие критерии отбора больных для проведения вмешатель- ства и, как следствие - вероятность применения РДН у больных с псевдорефрактерной АГ. Не исключено также, что одной из причин является превалирование того или иного фактора в патогенезе РАГ у разных больных. Так, возможно, у одних пациентов доминирующую роль в развитии заболевания играют именно гиперактивация СНС и вазоконстрикция, в то время как у других в основе патогенеза лежат нарушение эластичности сосудов и пролиферация гладкомышечных клеток, а вазоконстрик- ция играет второстепенную роль. Таким образом, ожи- дать выраженного эффекта от денервации у последних не приходится. На сегодняшний день стандартный набор обследований не позволяет выявить больных, у которых заболевание обусловлено прежде всего избыточной ак- тивностью СНС, поэтому оценка ее активности - доста- точно сложная задача. БЧльшая часть опубликованных исследований по изучению СНС проводилась у пациен- тов с сердечной недостаточностью (где особенно велика роль избыточной активности СНС) [5], однако получен- ные данные можно экстраполировать и на популяцию пациентов с РАГ и ЛГ разного генеза. В большинстве развитых стран для оценки активности симпатического отдела ВНС помимо лабораторных по- казателей используются пять основных подходов: анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) , функциональ- ные пробы, изучение спилловера норадреналина, микро- нейрография и методики визуализации скоплений сим- патических нервных волокон [6]. ВСР Регистрация частоты сердечных сокращений (ЧСС) и оценка ВСР являются наиболее доступными и наименее затратными методами, позволяющими судить об активно- сти СНС. Физическая нагрузка или стресс посредством ак- тивации симпатических b-адренорецепторов синусового узла приводят к увеличению ЧСС, а прекращение дей- ствия стрессового фактора и состояние покоя, напротив, приводят к преобладанию парасимпатической импульса- ции, стимуляции М-холинорецепторов синусового узла и уменьшению ЧСС [7]. На ЧСС также влияют фазы дыхания. Во время вдоха угнетается парасимпатическое влияние и ускоряется ритм сердца. Во время выдоха сердечная дея- тельность замедляется за счет активации блуждающего нерва. Таким образом, ЧСС является реакцией организма на действие раздражителей внутренней и внешней среды, а изменение ритма сердца будет ответной реакцией на из- менение каких-либо факторов и регулируется симпатиче- ским и парасимпатическим отделами нервной системы. Оценка ВСР - это количественный анализ RR-интерва- лов, измеряемых по данным электрокардиографии (ЭКГ) за определенный промежуток времени. При этом можно нормировать анализ либо по числу кардиоциклов, либо по продолжительности записи. Рабочая комиссия Euro- pean Society of Cardiology и North American Society of Pa- cing and Electrophysiology предложила стандартизиро- вать время регистрации ЭКГ, необходимое для адекват- ной оценки параметров ВРС: для изучения временных ха- рактеристик принято использовать короткую (5 мин) и длинную (24 ч) записи ЭКГ [8]. Благодаря изучению ВРС можно получить информа- цию о влиянии на работу сердца ВНС и ряда гуморальных и рефлекторных факторов. Следует отметить, что изме- нение ВРС является независимым предиктором повы- шенного риска сердечно-сосудистых осложнений [9-12]. Вариабельность может быть оценена разными спосо- бами, но в основном осуществляют оценку во временном и частотном диапазонах. В первом случае вычисляют спе- циально разработанные показатели на основе записи ин- тервалов NN в течение длительного времени (где NN - общее количество RR-интервалов синусового происхож- дения). Вычисляемые показатели используют для оценки общей вариабельности, низкочастотных и высокоча- стотных компонентов: стандартное отклонение NN-ин- тервалов (SDNN) и средних значений NN-интервалов (SDANN), среднее значение стандартных отклонений NN-интервалов (SDNNi) и др. Исследование ВРС по второму методу - в частотном (спектральном) диапазоне - позволяет анализировать вы- раженность колебаний разной частоты в общем спектре. Для этого стандартизованы диапазоны частот: высокоча- стотный 0,15-0,4 Гц (HF), низкочастотный 0,04-0,15 Гц (LF), очень низкочастотный 0,003-0,04 Гц (VLF) и ультра- низкочастотный - менее 0,003 Гц (ULF). Для разных состоя- ний характерно преобладание тех или иных диапазонов. Совместный временной и частотный анализ значитель- но увеличивает объем информации об изучаемых процес- сах и явлениях разной природы, так как временные и ча- стотные свойства взаимосвязаны. По полученным данным можно судить о доминировании того или иного физиоло- гического механизма регуляции сердечного ритма. Для пациентов с АГ характерно снижение указанных ранее по- казателей (в большей степени высокочастотных), что сви- детельствует о высоком симпатическом тонусе [13-15]. Функциональные пробы Проведение функциональных проб, позволяющих изме- рить активность симпатического и парасимпатического отделов ВНС, дает дополнительную информацию об их ак- тивности и чувствительности. Для оценки симпатического тонуса используются следующие кардиоваскулярные те- сты: ортостатическая проба с оценкой барорефлексов, проба с изометрической нагрузкой и проба Вальсальвы. Наибольшее скопление барорецепторов располагается в каротидном синусе и дуге аорты. При растяжении сосудов происходит стимуляция барорецепторов, афферентные импульсы от которых поступают в сосудодвигательный центр продолговатого мозга, что приводит к снижению со- судистого тонуса и, как следствие - снижению артериаль- ного давления (АД). Барорефлексы участвуют в поддержа- нии относительно постоянного АД при изменении поло- жения тела в пространстве. На этом факте основано прове- дение активной ортостатической пробы. Снижение АД при переходе человека из горизонтального положения в верти- кальное приводит к стимуляции барорефлексов, актива- ции СНС, что предотвращает дальнейшее снижение АД. При резком изменении положения тела допускается сни- жение АД на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным. Сниже- ние АД более чем на 25 мм рт. ст. свидетельствует о недоста- точной активности симпатического отдела ВНС. Дополни- тельные данные во время пробы можно получить, если па- раллельно оценивать ВРС. При проведении ортостатиче- ской пробы необходимо учитывать, что возрастные изме- нения в сосудах, длительный прием некоторых лекарст- венных препаратов (например, b-адреноблокаторов) мо- гут нарушать барорефлекторный контроль.‌‌ Известно, что изометрическая нагрузка вызывает по- вышение АД и ЧСС [16]. Тесты с изометрической нагруз- кой могут быть использованы для оценки активности СНС. Для этого на протяжении теста (равная сила нагруз- ки контролируется динамометром) измеряется диасто- лическое АД (ДАД) исходно и на 3-й минуте. В норме у здоровых людей повышение ДАД должно превышать 15 мм рт. ст. Прирост ДАД<10 мм рт. ст. говорит о недо- статочном тонусе СНС. ЧСС зависит не только от факторов внешней среды, вы- зывающих активацию того или иного отдела нервной си- стемы, но и от фаз дыхания. Во время глубокого вдоха ак- тивность блуждающего нерва угнетается и происходит увеличение ЧСС. При форсированном выдохе, наоборот, блуждающий нерв раздражается, что вызывает законо- мерные изменения общего периферического сосудисто- го сопротивления и АД. Активация блуждающего нерва и раздражение барорецепторов вызывают замедление сердцебиения [17]. Изменение АД отражает состояние со- судодвигательных волокон СНС, а отношение максималь- ной ЧСС к минимальной (коэффициент Вальсальвы) - симпатическое и парасимпатическое взаимодействие. Измерение уровня норадреналина Норадреналин является главным нейромедиатором в симпатическом отделе ВНС, образующимся в везикулах синаптических окончаний из своего предшественника дофамина. Помимо этого, норадреналин является гормо- ном мозгового вещества надпочечников и обладает мощ- ным вазопрессорным действием. Ряд проведенных ис- следований показал взаимосвязь между уровнем норад- реналина и активностью СНС у больных АГ [18-20]. Тем не менее определение концентрации нейромедиатора в плазме крови не может использоваться как индекс функ- ционального состояния СНС, так как на общую концент- рацию норадреналина влияют разные факторы [21]. Учи- тывая это, позднее был разработан способ количествен- ной оценки высвобождения нейромедиатора из синап- тических окончаний, основанный на методике изотоп- ного разбавления меченного тритием норадреналина (в англоязычной литературе - spillover noradrenaline); рис. 3 [22]. Данная методика продемонстрировала повы- шение почечного спилловера норадреналина в несколь- ко раз у больных РАГ, что указывает на повышенный то- нус СНС у этих пациентов [23]. Основываясь на таких ре- зультатах, некоторые авторы предполагают, что гипер- активация СНС является причиной устойчивой к медика- ментозному лечению АГ [24]. В настоящее время данные исследований, в которых для лечения РАГ применяется РДН, продемонстрировали значительное снижение по- Рис. 1. Схема иннервации почек. Gibson, Calif Med 1936. Рис. 2. Автономная иннервация легких. Koeppen & Stanton: Berne and Levy Physiology, 6th Ed. Рис. 3. Схема определения спилловера норадреналина. Рис. 4. Микронейрография. Позиционированный микроэлектрод в проекции малоберцового нерва. чечного спилловера норадреналина, а значит, и активно- сти СНС после вмешательства [25]. Вероятно, определе- ние спилловера норадреналина является наиболее пер- спективным предиктором эффективности денервации. Микронейрография Микронейрография наряду с определением уровня но- радреналина является одним из основных методов оценки активности СНС. Данная методика позволяет напрямую ко- личественно оценивать активность эфферентных симпати- ческих нервов. Во время этого исследования вольфрамовый микроэлектрод вводят в малоберцовый или большеберцо- вый нерв и, оценивая показатели нейрограммы, позициони- руют его на симпатические волокна (рис. 4). В зависимости от локализации микроэлектрода различают мышечную и кожную микронейрографию. Несмотря на инвазивный ха- рактер исследования, методика относительно безопасна. В исследованиях на животных, а позднее и у человека, было показано наличие избыточной активности СНС у больных с гипертонической болезнью [26] и сердечной недостаточ- ностью [27, 28]. Микронейрография, кроме оценки локаль- ного тонуса СНС, показывает и уровень системной симпати- ческой активности, что было продемонстрировано в рабо- тах с использованием РДН, где воздействие на нервные во- локна носило местный характер [29, 30]. Однофотонная эмиссионная томография с введением метайодбензилгуанидина Метод визуализации симпатических нервных окончаний при помощи меченного радиоактивным йодом метайод- бензилгуанидина применялся в экспериментальных рабо- тах еще с 1986 г. Метод основан на введении метайодбен- зилгуанидина (структурный аналог норадреналина), ме- ченного йодом-123, с последующей регистрацией излуче- ния эмиссионным томографом. Препарат позволяет визуа- лизировать распределение симпатических нервных окон- чаний, косвенно судить о плотности b1-aдренорецепторов, процессах секреции норадреналина и его обратного ней- ронального захвата [31]. У пациентов с РАГ и артериальной ЛГ важно оценить не только глобальную активность СНС, но и локальное скопление симпатических волокон в почеч- ных и легочных артериях соответственно. Для этого сейчас ведутся разработки специальных программ исследования, позволяющих получить необходимые данные. Лабораторные методы исследования Лабораторные методы оценки активности СНС осно- вываются на принципах физиологии симпатического от- дела ВНС. Как уже было сказано ранее, медиатором, уча- ствующим в передаче нервного импульса в СНС, является норадреналин, который вырабатывается в нервных окончаниях постганглионарных отростков адренергиче- ских нейронов, а также в мозговом слое надпочечников вместе с другим катехоламином - адреналином. При эмоциональном стрессе, когда происходит чрезмерная активация СНС, выброс катехоламинов в надпочечниках может увеличиваться более чем в 10 раз, таким образом, контроль катехоламинов крови является важным диагно- стическим критерием при хроническом гипертонусе СНС. Помимо участия в синаптической передаче сигнала, катехоламины мозгового вещества надпочечников уча- ствуют и в обменных процессах, в связи с чем им припи- сывают функцию метаболических гормонов. Они усили- вают высвобождение свободных жирных кислот из под- кожной жировой ткани, образование глюкозы и лактата из гликогена. Кроме того, адреналин относится к конт- ринсулярным гормонам. Неслучайно в одном из исследо- ваний с участием 50 больных РАГ в группе пациентов, ко- торым была проведена РДН, через 3 мес наряду со сниже- нием АД отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и инсулина крови [32]. Учитывая описанные факты, для оценки активности СНС целесообразным является изме- рение следующих параметров в периферической крови: адреналина и норандреналина, свободных жирных кис- лот, глюкозы, лактата (молочной кислоты), инсулина. В совокупности с инструментальными методами исполь- зование лабораторных показателей поможет с большой долей достоверности судить об уровне активности СНС. Выводы Избыточная активность СНС является важным звеном патогенеза таких заболеваний, как РАГ и артериальная ЛГ. Выявление маркеров симпатической гиперактивности позволит внести ясность в изучение причин развития ра- нее перечисленных заболеваний, а также разработать эф- фективные патогенетические методы лечения. В настоя- щее время ведутся многочисленные научные работы по внедрению в клиническую практику таких методик, как РДН почечных и легочных артерий, стимуляция бароре- цепторов каротидного синуса, конечной точкой воздей- ствия которых является устранение симпатического ги- пертонуса. Однако, учитывая отсутствие «золотого стан- дарта» среди методов исследования гиперактивности симпатического отдела ВНС, изучение данной проблема- тики в настоящее время представляет особый интерес. В отделе гипертонии ФГБУ РКПНК Минздрава России был разработан алгоритм оценки базовой активности СНС, что потенциально может служить критерием отбо- ра пациентов, у которых денервация почечных артерий способна привести к эффективному снижению АД. Мо- дифицированный вариант такого алгоритма можно так- же использовать и для пациентов с ЛГ, которым показана денервация легочных артерий. Разработка протокола на этапе отбора больных, основанная на профиле симпати- ческой активности с использованием разных инструмен- тальных методов исследования и нейрогуморального анализа, позволит в будущем рассчитывать на существен- ный эффект от проводимого лечения.
×

References

  1. Papademetriou V, Doumas M, Tsioufis K. Renal Sympathetic Denervation for the Treatment of Difficult - to - Control or Resistant Hypertension. Int J Hypertens 2011; 2011: 196518; doi: 10.4061/2011/196518
  2. Chen S.L, Zhang Y.J, Xie D.J et al. Percutaneous pulmonary artery denervation completely abolishes experimental pulmonary arterial hypertension in vivo. Eurointervention 2013; 9 (2): 269-76.
  3. Chen S.L, Zhang F.F, Xu J et al. Pulmonary Artery Denervation to Treat Pulmonary Arterial Hypertension: The Single-Center, Prospective, First - in - Man PADN-1 Study (First - in - Man Pulmonary Artery Denervation for Treatment of Pulmonary Artery Hypertension) J Am Coll Cardiol 2013; 62 (12): 1092-100.
  4. Bhatt D.L, Kandzari D.E, O'Neill W.W et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014; 370: 1393-401.
  5. Patel H.C, Rosen S.D, Alistair L et al. Targeting the autonomic nervous system: Measuring autonomic function and novel devices for heart failure management. Int J Cardiol 2013; 170: 107-17.
  6. Floras J. Sympathetic nervous system activation in human heart failure: clinical implications of an updated model. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 375-85.
  7. Buchheit M, Laursen P.B, Ahmaidi S. Parasympathetic reactivation after repeated sprint exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293: H133-H141.
  8. Guidelines. Heart rate variability.Standards of measurement, physiological in terpretation, and clinical use. Eur Heart J 1996; 17: 354-81.
  9. Appel M.L, Saul J.P, Berger R.D, Cohen R.J. Closed loop identification of cardio - vascular circulatory mechanisms. Computers in Cardiology 1989. Los Alamitos: IEEE Press, 1990; 3-7.
  10. Corr P.B, Yamada K.A, Witkowski F.X. Mechanisms controlling cardiac autonomic function and their relation to arrhythmogenesis. In: Fozzard H.A, Haber E, Jennings R.B et al. Heart and Cardiovascular System, New York: Raven Press, 1986; p. 1343-403.
  11. Schwartz P.J, Priori S.G. Sympathetic nervous system and cardiac arrhythmias. In: Zipes D.P, Jalife J eds. Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside. Philadelphia: WB Saunders, 1990; p. 330-43.
  12. Levy M.N, Schwartz P.J.Vagal control of the heart: Experimental basis and clinical implications. Armonk: Future, 1994.
  13. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. М.: СтарКо, 1998.
  14. Habib G.B. Reappraisal of heart rate as a risk factor in the general population. Eur Heart J 1999; (Suppl. H): H2-H10.
  15. Parati G, Saul G.P, Di Rienzo M, Mancia G. Spectral analyses of blood pressure and heart rate variability in evaluating cardiovascular regulation. A critical appraisal. Hypertension 1995; 25: 1276-86.
  16. Tsuji H, Venditti F.J, Manders E.S et al. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort: The Framingham Study. Circulation 1994; 90: 878-83.
  17. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. М.: Медицина; 2003. с.296.
  18. Borresen J, Lambert M.I. Autonomic control of heart rate during and after exercise: Measurements and implications for monitoring training status. Sports Med 2008; 38: 633-46.
  19. Esler M, Jackman G, Bobik A et al. Norepinephrine kinetics in essential hypertension.Defective neuronal uptake of norepinephrine in some patients. Hypertension 1981; 3: 149-56.
  20. Esler M, Hasking G, Willett I et al. Editorial review: noradrenaline release and sympathetic nervous system activity. J Hypertens 1985; 3: 117-29.
  21. Esler M, Eikelis N, Schlaich M et al. Human sympathetic nerve biology: parallel influences of stress and epigenetics in essential hypertension and panic disorder. Ann NY Acad Sci 2008; 1148: 338-48.
  22. Meredith I.T, Eisenhofer G, Lambert G.W et al. Plasma noradrenaline responses to head - up tilt are misleading in autonomic failure. Hypertension 1992; 19: 628-33.
  23. Esler M, Jackman G, Bobik A et al. Determination of norepinephrine apparent release rate and clearance in humans. Life Sci 1979; 25: 1461-70.
  24. Mancia and Grassi. Circ Res 2014; 114: 1804-1814.
  25. Esler M, Lambert E, Schlaich M. Point: Chronic activation of the sympathetic nervous system is the dominant contributor to systemic hypertension. J Appl Physiol 2010; 109: 1996-8.
  26. Krum H, Schlaich M.P, Whitbourn R et al. Catheter - based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof - of - principle cohort study. Lancet 2009; 373: 1275-81.
  27. Smith P et al. Am J Hypertens 2004; 17: 217-22.
  28. Leimbach W, Wallin B, Victor R et al. Direct evidence from intraneural recordings for increased central sympathetic outflow in patients with heart failure. Circulation 1986; 73: 913-9.
  29. Barretto A, Santos A, Munhoz R et al. Increased muscle sympathetic nerve activity predicts mortality in heart failure patients. Int J Cardiol 2009; 135: 302-7.
  30. Schlaich M, Sobotka P, Krum H et al. Renal sympathetic - nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med 2009; 361: 932-3.
  31. Bengel F. Imaging targets of the sympathetic nervous system of the heart: translational considerations. J Nucl Med 2011; 52: 1167-70.
  32. Mahfoud F et al. Effect of Renal Sympathetic Denervation on Glucose Metabolism in Patients With Resistant Hypertension. Circulation 2011; 123: 1940-6.

Statistics

Views

Abstract: 206

PDF (Russian): 44

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies