The combination therapy in arterial hypertension: opportunities of the fixed combination of irbesartan andhydrochlorothiazide(Koaprovel’)


Cite item

Abstract

The article deals with the various aspects of the combinationtherapyin arterial hypertension. We showed the complementary effects and benefits of the combination of angiotensin II receptor antagonistsand diuretics; also we described clinical caseswhere thiscombination therapy is forpriority use. In detail we analysed the literature data on the efficacy and safety of combination of irbesartan and hydrochlorothiazide, including long-term use.

Full Text

С огласно современным подходам к лечению артери- альной гипертензии (АГ) многим больным уже на старте лечения показана комбинированная антиги- пертензивная терапия (рис. 1) [1]. Комбинацию двух анти- гипертензивных препаратов (АГП) в низких дозах назна- чают пациентам с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, т.е. с наличием у них поражений органов-мишеней, метаболического синдро- ма, сахарного диабета, ассоциированных клинических со- стояний, трех и более дополнительных факторов риска (Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ, 2010) [1]. К преимуществам комбинированной терапии, в системные гипертензии | №3 | 2014 Рис. 1. Эффективность лечения комбинацией ирбесартана (Ирб) с ГХТ в зависимости от дозы. том числе и на старте лечения, относят тот факт, что в боль- шинстве случаев назначение препаратов с разным меха- низмом действия позволяет, с одной стороны, добиться це- левого артериального давления (АД) у большего числа больных, а с другой - минимизировать количество побоч- ных эффектов [1]. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повыше- ния АД [1]. Необходимо отметить, что эти преимущества относятся только к рациональным комбинациям АГП. При- менение фиксированных комбинаций (ФК) АГП в 1 таб- летке повышает приверженность больных лечению [1]. Комбинации двух АГП делят на рациональные (эффек- тивные), возможные и нерациональные [1]. К рациональ- ным относят и комбинацию блокаторов рецепторов ан- гиотензина II - АТ II (БРА) с диуретиками [1]. Среди пяти основных классов АГП БРА являются наибо- лее динамично развивающейся группой. Их отличитель- ными чертами являются высокая антигипертензивная эффективность, мощное огранопротективное действие (кардио-, нефро- и церебропротективное) и низкая, практически сопоставимая с плацебо, частота побочных эффектов (включая максимальные разрешенные к при- менению дозы БРА) [1]. Известно, что самый эффектив- ный способ блокирования ренин-ангиотензин-альдосте- роновой системы (РААС) - блокирование связи между АТ II и рецептором [2]. В основе антигипертензивного дей- ствия и других фармакологоических эффектов БРА лежат несколько механизмов: один прямой и по меньшей мере два косвенных [2, 3]. Прямой механизм - это ослабление эффектов АТ II, опосредуемых через рецепторы 1-го ти- па. Это обусловливает уменьшение вазоконстрикции, секреции альдостерона, эндотелина 1, снижение повы- шенного давления в нейронах и др. Косвенные механиз- мы связаны со стимуляцией АТ2 и АТх-рецепторов [2, 3]. Рациональность сочетания БРА с диуретиками пол- ностью обоснована [2]. Антигипертензивный эффект всех диуретиков ограничен неизбежно возникающей на фоне их применения реактивной гиперренинемией и вторичной гиперальдостеронемией, связанными с акти- вацией РААС, выраженность которых значительно сни- жается при одновременном назначении БРА. Совместное применение БРА и диуретиков позволяет значительно повысить эффективность двух препаратов, что ведет к расширению круга пациентов, отвечающих на терапию, позволяя чаще достигать целевого уровня АД. Проведен метаанализ 43 исследований, в которых ан- тигипертензивная эффективность БРА в виде монотера- пии и в комбинации с 12,5 мг гидрохлоротиазида (ГХТ) оценивали в сравнении с плацебо, другими группами АГП или проводили прямое сравнение между разными БРА [2]. В исследованиях, включенных в данный метаанализ, ис- пользовали лозартан, валсартан, ирбесартан и кандесар- тан, в общей сложности в этих исследованиях приняли участие 11 281 пациент. При монотерапии в начальной дозе 50, 80, 150 и 8 мг/сут соответственно для лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана все эти БРА сни- жали АД примерно одинаково на -10,4; -11,8/-8,2; -8,9 мм рт. ст. Сопоставимо было и число больных, до- стигших целевого уровня АД. При увеличении дозы пре- паратов в 2 раза все они продемонстрировали незначи- тельное нарастание антигипертензивного эффекта и числа пациентов, достигших целевого уровня АД. Однако при комбинации начальных доз БРА с ГХТ наблюдалось отчетливое нарастание антигипертензивной эффектив- ности с увеличением числа пациентов, достигших целе- вого АД, до 70% [2]. У больных с низко- и норморениновой АГ эффектив- ность БРА может быть недостаточной, добавление же ди- уретика помогает ее повысить. В результате эта комбина- ция (БРА + диуретик) эффективно снижает АД практиче- ски у всех пациентов независимо от исходной активно- сти РААС, что позволяет использовать ее при нормо- и да- же гипорениновой формах АГ [2]. Дополнительное снижение АД при комбинированной терапии диуретиком и БРА также обусловлена тем, что последние потенцируют натрийуретический эффект мочегонных препаратов, повышая их эффективность. Совместное применение БРА и диуретиков приводит к аддитивному антигипертензивному эффекту при ис- пользовании меньших доз АГП. БРА предотвращают развитие гипокалиемии, возникаю- щей в результате стимуляции выработки альдостерона под действием диуретиков, за счет уменьшения активности АТ II и снижения концентрации альдостерона, что способ- ствует обратному всасыванию калия, теряемому при на- значении мочегонных препаратов [2]. Одновременно со- вместное применение БРА и диуретиков способствует уси- ленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. Также крайне важно, что со- вместное применение диуретиков и БРА позволяет пред- Рис. 2. CO.S.I.M.A. Сопоставление эффекта комбинированной терапии ирбесартаном/ГХТ или валсартаном/ГХТ на выраженность снижения АД по данным СМАД и клинического измерения АД. Рис. 3. Влияние комбинированной терапии ирбесартаном/ГХТ 150/12,5 мг на показатели СМАД. Рис. 4. INCLUSIVE: достижение целевых значений АД к 18-й неделе терапии в разных подгруппах пациентов. отвратить отрицательное влияние диуретиков на углевод- ный обмен, на инсулинорезистентность [1, 2]. Следовательно, сочетание БРА с диуретиками, в том числе с ГХТ, является заведомо рациональной комбина- цией, которая обладает практически теми же преимуще- ствами, что и комбинация ингибиторов ангиотензинпре- вращающего фермента (ИАПФ) с диуретиками, но имеет лучший профиль переносимости. В Российских рекомендациях по диагностике и лече- нию АГ (2010 г.) впервые сформулированы показания к назначению рациональных комбинаций [1]. Комбинация БРА и антагонистов кальция имеет самый широкий из всех рациональных комбинаций спектр показаний, включая следующие [1]: хроническая сердечная недостаточность; диабетическая и недиабетическая нефропатия; микроальбуминурия; гипертрофия миокарда левого желудочка; сахарный диабет; метаболический синдром; пожилой возраст; изолированная систолическая АГ; кашель при приеме ИАПФ. Антигипертензивная терапия комбинацией БРА с ди- уретиком обеспечивает равномерный и длительный ан- тигипертензивный эффект, что позволяет достичь целе- вого уровня АД у 80-90% пациентов [2]. В начале лечения необходимо учитывать медленное нарастание антиги- пертензивного эффекта и оценивать его примерно на 2-4-й неделе лечения, недооценка этого факта может привести к необоснованной замене препарата. Макси- мум антигипертензивного действия комбинации БРА с ГХТ наблюдается к 12-й неделе лечения. Плавное сниже- ние АД хорошо переносится пациентами, не вызывает симптомов гипотонии даже при значительном снижении АД. Выраженная эффективность и отличная переноси- мость комбинации БРА с ГХТ несомненно способствуют значительной приверженности пациентов назначенно- му лечению [2]. В настоящее время в России зарегистрирована и широ- ко применяется ФК Коапровель - сочетание ирбесартана с ГХТ. Эффективность и безопасность данной ФК хорошо известны. Так, М.Kochar и соавт. [4] опубликовали резуль- таты слепого плацебо-контролируемого исследования (4 4-факторного). Пациенты с исходным диастоличе- ским АД (ДАД) 95-110 мм рт. ст. принимали 1 раз в день 1 из 16 разных двойных слепых ФК: • ирбесартан (0, 37,5, 100 и 300 мг); • ГХТ (0, 6,25, 12,5 и 25 мг). Общий период наблюдения составил 8 нед. Конечная точка - изменение ДАД, измеренного в положении сидя, к 8-й неделе. Данное исследование продемонстрировало высокую антигипертензивную эффективность Коапро- веля, причем самой эффективной комбинацией являлся Коапровель 300/25 (рис. 1). Среднее снижение систоли- ческого АД (САД)/ДАД на терапии комбинацией ирбесар- тан 300 мг/ГХТ 25 мг составило -23,1/-14,4 мм рт. ст. При этом данная комбинация не показала большего количе- ства побочных эффектов по сравнению с низкодозовой комбинацией или монотерапией ирбесартаном [4]. Поскольку в настоящее время в распоряжении врача имеется большой выбор ФК, в том числе ФК БРА+ГХТ, особый интерес представляют результаты сравнитель- ных исследований Коапровеля с другими комбинациями. Так, целью исследования COSIMA (the COmparative Study of Efficacy of Irbesartan/HCTZ with Valsartan/HCTZ Using Home Blood Pressure Monitoring in the TreAtment of Mild- to-Moderate Hypertension) было сравнение антигипер- тензивной эффективности комбинированных форм ир- бесартана 150 мг/ГХТ 12,5 мг и валсартана 80 мг/ГХТ 12,5 мг [5]. В исследовании приняли участие 464 пациента с АГ (нелеченая АГ - САД>160 мм рт. ст., неконтролируе- мая АГ - САД>140 мм рт. ст.). Дизайн исследования: 13 нед наблюдения, проспектив- ное рандомизированное открытое, оценка первичной ко- нечной точки (слепой метод); PROBE-design. Первичной конечной точкой являлась разница в изменении среднего САД после 8 нед лечения. Антигипертензивная эффектив- ность комбинации ирбесартан/ГХТ была достоверно большей по сравнению с комбинацией валсартан/ГХТ как по данным рутинного измерения АД, так и по результатам суточного мониторирования АД (СМАД); рис. 2. В дневные часы снижение АД на фоне лечения комбинацией ирбе- сартан/ГХТ было на 35 и 20% (для САД и ДАД соответ- ственно) больше, чем на фоне терапии комбинацией вал- сартан/ГХТ. В ночные часы различия также были досто- верными и составили 35 и 24% соответственно для САД и ДАД в пользу комбинации ирбесартан/ГХТ. В этом исследовании также было доказано, что на Коа- провеле (ирбесартан 150 мг/ГХТ 12,5 мг) больные досто- верно чаще достигают целевых значений АД (51% по данным офисного измерения АД и 52,9% при СМАД), чем на комбинации валсартан 80 мг/ГХТ 12,5 мг (41,9% по дан- ным офисного измерения АД и всего 33,2% по СМАД). В целом безопасность в группах была сопоставимой [5]. О высокой антигипертензивной эффективности Коа- провеля 150/12,5 мг в течение суток по данным СМАД со- общают Р.Howe и соавт. [6]: через 8 нед cреднедневное САД снизилось на 22,1 мм рт. ст., среднедневное ДАД - на 13,5 мм рт. ст., средненочное САД - на 22,7 мм рт. ст. и сред- неночное ДАД - на 13,2 мм рт. ст., что достоверно отлича- ло препарат от плацебо. В этом рандомизированном двой- ном слепом исследовании принимали участие больные АГ с исходным уровнем ДАД 95-110 мм рт. ст. При этом Коа- провель, достоверно снижая АД в течение всех суток, не меняет нормальный циркадный ритм АД (рис. 3) [6]. А.Coca и соавт. [7] оценивали эффект однократного приема другой дозировки Коапровеля (ирбесартан 300 мг + ГХТ 25 мг) на циркадный профиль АД при СМАД. Это бы- ло многоцентровое проспективное открытое исследова- ние продолжительностью 12 нед. В него включали боль- ных АГ с АД>140/90 мм рт. ст., неконтролируемым на пред- шествующей терапии, дизайн исследования предусматри- вал «отмывочный» период (1 нед). Среднее изменение 24-часового САД/ДАД от исходного к 12-й неделе состави- ло -22,7/-13,2 мм рт. ст. (p<0,001), среднедневного САД/ДАД - -24,4/-14,6 мм рт. ст. (p<0,001), средненочного САД/ДАД - -20,9/-12,6 мм рт. ст. (p<0,001). Целевого АД по данным рутинного измерения (<140/90 мм рт. ст.) достиг- ли 45,6% больных, а целевого среднедневного АД по СМАД (<135/85 мм рт. ст.) - 70,2% (!) пациентов. Авторы делают вывод, что ФК ирбесартан/ГХТ 300/25 мг при приеме 1 раз в день продемонстрировала выраженный эффект в сниже- нии 24-часового АД и имела хорошую переносимость [7]. Cходные цели имело и 22-недельное проспективное открытое исследование INCLUSIVE (The IrbesartaN/hyd- roChlorothiazide (HCTZ) bLood pressUre reductionS In di- VErse patient populations), в котором оценивали эффек- тивность и безопасность терапии двух вариантов сочета- ния доз Коапровеля (ирбесартан/ГХТ 150/12,5 и 300/25 мг) у пациентов с неконтролируемой АГ на пред- шествующей антигипертензивной монотерапии [8]. В нем участвовали 844 пациента с неконтролируемой на монотерапии мягкой и умеренной АГ. До перевода на Коапровель 34% больных получали ИАПФ, 20% - БРА, 20% - антагонисты кальция, 14% - диуретики, 11% - b-ад- реноблокаторы. Дизайн исследования предусматривал титрацию дозы Коапровеля, в конечном итоге оценивали среднее изменение САД к 18-й неделе терапии. Уже на 10-й неделе лечения ирбесартаном/ГХТ отмечено досто- верное (р<0,001) снижение САД на 15,1 и ДАД - на 7,2 мм рт. ст., а на 18-й неделе оно составило -21,5 мм рт. ст. для САД и -10,4 мм рт. ст. для ДАД (р<0,001). При этом выявлен высокий процент достижения целевого АД в разных под- группах пациентов с АГ - до 95% (рис. 4). Терапия Коа- провелем хорошо переносилась [8]. Поскольку медикаментозное лечение АГ необходимо проводить неопределенно долго [1], очень важны резуль- таты работы Р.Raskin и соавт. [9] - открытого исследова- ния оценки безопасности, переносимости и антигипер- тензивной эффективности ирбесартана/ГХТ при дли- тельном применении (в монотерапии или с другими АГП). Данное исследование являлось продолжением двух рандомизированных двойных слепых исследований с пациентами на монотерапии ирбесартаном, ГХТ, а также комбинации ирбесартан/ГХТ или плацебо. Если не до- стигали целевых цифр АД (<140/<90 мм рт. ст.), то титро- вали последовательно дозы ирбесартана/ГХТ в интерва- ле от 2 до 4 нед до доз 150/12,5 и затем до 300/25 мг, при необходимости назначали дополнительную терапию (атенолол или нифедипин). Конечной точкой было среднее изменение САД и ДАД в положении сидя через 2, 6 и 12 мес. Результаты исследования свидетельствуют о достоверном снижении АД у пациентов с мягкой и уме- Рис. 5. Достоверное снижение АД у пациентов с мягкой и умеренной АГ и длительное сохранение эффекта на протяжении 12 мес. ренной АГ и, главное, длительном сохранении эффекта (на протяжении 12 мес); рис. 5. К 12 мес терапии САД/ДАД (при измерении сидя) снизилось на 20,6/15,6 мм рт. ст. соответственно. На терапии ирбесар- таном и ирбесартаном/ГХТ достигли целевого АД (<140/90 мм рт. ст.) 65% пациентов через 2 мес, 75% - че- рез 6 мес и 70% - через 12 мес. Достоверной разницы в переносимости ирбесартана/ГХТ и ирбесартана при длительном применении не было [9]. Очень важно подчеркнуть, что ирбесартан является наиболее изученным препаратом из группы БРА в плане нефропротективных свойств. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) с участием 1590 пациентов сравнивали эффективность применения ирбесартана (300 мг в сутки), антагониста кальция амло- дипина (10 мг в сутки) и плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и поражением почек [10]. Длитель- ность наблюдения составила в среднем 2,6 года. Частота развития осложнений при применении ирбесартана бы- ла на 20% ниже, чем в группе плацебо, и на 23% ниже, чем в группе амлодипина. При этом риск удвоения исходного уровня креатинина был ниже, чем в указанных группах соответственно на 33 и 37%, а риск развития терминаль- ной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) - на 23%. Особенно важно, что нефропротектив- ный эффект ирбесартана в исследовании IDNT не зависел от уровня АД [10]. В другом двойном слепом рандомизированном плаце- бо-контролируемом исследовании с применением ирбе- сартана IRMA-2 (The Irbesartan in Patients With Type 2 Dia- betes and Microalbuminuria) у 590 больных АГ и сахарным диабетом 2-го типа было зарегистрировано достоверное дозозависимое снижение частоты развития микроальбу- минурии - независимого фактора риска развития по- чечных и сердечно-сосудистых осложнений: в группе плацебо таких больных оказалось 14,9%, в группе ирбе- сартана (150 мг) - 9,7%, в группе ирбесартана (300 мг) - 5,2%. Снижение риска развития диабетической нефропа- тии также не зависило от антигипертензивного эффекта препарата [11]. Комбинация Коапровель в России представлена тремя вариантами сочетания доз (ирбесартан 150 мг/ГХТ 12,5 мг, ирбесартан 300 мг/ГХТ 12,5 мг, ирбесартан 300 мг/ГХТ 25 мг), что позволяет индивидуализировать лечение и назначать данный препарат широкому кругу пациентов. Учитывая высокую антигипертензивную эф- фективность данной комбинации, равномерный и дли- тельный антигипертензивный эффект, плавное снижение АД и отличную переносимость, Коапровель может по пра- ву рассматриваться как терапия 1-й линии у больных АГ высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Это позволит повысить эффективность лечения АГ и снизить сердечно-сосудистую смертность.
×

References

  1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26.
  2. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М.: Медиа Медика, 2007; с. 86-94.
  3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса. 4-е изд. М: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
  4. Kochar M, Guthrie R, Triscari J et al. Matrix study of irbesartan with hydrochlorothiazide in mild - to - moderate hypertensionet al. Am J Hypertens 1999; 12: 797-805.
  5. Bobrie G, Delonca J, Moulin C et al for the COSIMA Investigators. A home blood pressure monitoring study comparing the antihypertensive efficacy of two angiotensin II receptor antagonist fixed combinations. Am J Hypertens 2005; 18: 1482-8.
  6. Howe P, Phillips P, Saini R, Kassler-Taub K. The antihypertensive efficacy of the combination of irbesartan and hydrochlorothiazide assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Irbesartan Multicenter Study Group. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 1373-96.
  7. Coca A, Calvo C, Sobrino J et al. Once - daily fixed - combination irbesartan 300 mg/hydrochlorothiazide 25 mg and circadian blood pressure profile in patients with essential hypertension. Clin Ther 2003; 25: 2849-64.
  8. Neutel J.M, Saunders E, Bakris G.L et al. The efficacy and safety of low - and high - dose fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens 2005; 7 (10): 578-86.
  9. Raskin P, Guthrie R, Flack J et al. The long - term antihyper - tensive activity and tolerability of irbesartan with hydrochlorothiazide. J Hum Hypertens 1999; 13: 683-7.
  10. Pohl M.A., Blumenthal S., Cordonnier D.J. et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical implications and limitations. J Am Nephrol 2005; 16: 10: 3027-3037.
  11. Persson F., Rossing P., Hovind P. et al. Irbesartan treatment reduces biomarkers of inflammatory activity in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: an IRMA 2 substudy. Diabetes 2006; 55: 12: 3550-3555.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies