Pharmacoepidemiological study of recommendations of diuretics for the treatment of hypertension in the outpatient setting

Abstract

The aim of the study is pharmacoepidemiologicalanalysis of the structureandreasonability of diuretic therapy in patients with hypertensive disease (HD)in ‘real-life’ clinical practicesettings.Materialandmethods:we underwentthe retrospectivepharmacoepidemiologicalcomparative analysisof the structureofdiuretic therapyreviewingoutpatient cardsfrom 2011 to 2014.We extracted data from outpatientcardsin outpatient department of Krasnodar Territoryusingcontinuous sampling method(421 patients)with the subsequent assessmentin accordance withmodern guidance materials. Results. In comparison with the regional study historic resultsthe administrationoftorsemidehad significantly increasedin patients withHD andnoncomplicatedchronic cardiac failure(12%).The priority drugs for the administrationamong diuretics werehydrochlorothiazide (24%)and indapamide (20%),spironolactone (20%).The ACE inhibitoror sartanusing in fixed combination with diuretic was recommended in 20% of out- patient cards.Structure ofdiuretic distribution in group of patients with HD, associated withCHF(II-IVfunctional class)had showedthe efficiencyof spironolactonein26%,of hydrochlorothiazide - 15%,torsemide - 13%,indapamide - 7%;the combination of spironolactoneandtorsemidewas receivedby 14% of patients,the combination of spironolactoneandhydrochlorothiazide - 6%,spironolactoneand furosemide - 1%,in 4% of outpatient cardswe noticed the triple combination of monocomponentdiuretic.Conclusion. We did not find unreasonable administration of diuretic therapy combination out ofindication and in the presence of contradictions.The prescription of modern long-termdiuretics associated with lower risk of side-effects developing will improve efficiencyand safetyof pharmacotherapy.It is very important to use fixed drugs combinationin case of administration the diuretic and agentsofrenin angiotensin system inhibitors.The volume and prescription reasonability analysis ofdiuretic therapy in patients withHDin ‘real-life’ clinical practicesettingshas shown compliance with modernnational guidance materials for the HD and CHF treatment.

Full Text

Б азовыми методиками фармакоэпидемиологиче- ского анализа являются количественная и каче- ственная оценка использования лекарственных средств в рамках определенной системы здравоохране- ния, региона или группы [1]. Программы оценки исполь- зования лекарственных средств (Drug Utilization Evalua- tion - DUE) особенно актуальны в изучении распростра- ненных заболеваний, приводящих к высоким финансо- вым расходам на их лечение и профилактику жизнеугро- жающих и инвалидизирующих осложнений. Глобальный характер проблемы гипертонической болезни (ГБ) не- однократно постулировался данными эпидемиологиче- ских исследований: в мире от ГБ страдают 30%, в России - 40% населения [2]. Как в качестве препаратов 1-й линии терапии неосложненной ГБ, так и в качестве дополнения к уже проводимой, но недостаточно эффективной анти- гипертензивной терапии, диуретики включены в отече- ственные и зарубежные клинические рекомендации [3, 4] и «Стандарты первичной медико-санитарной помощи при первичной артериальной гипертензии (гипертони- ческой болезни)» Минздрава Российской Федерации [5]. Экспертные сообщества специалистов по изучению ГБ подчеркивают роль диуретиков в фармакотерапии особо сложных пациентов, в частности, при резистентной ГБ диуретики являются единственным клинико-фармаколо- гическим классом препаратов, подключение которого строго обязательно [3, 4, 6]. Цель исследования Фармакоэпидемиологический анализ объема и об- основанности назначения диуретической терапии паци- ентам с ГБ в условиях реальной клинической практики. Методы исследования Проведен сравнительный ретроспективный фармакоэ- пидемиологический анализ назначения диуретиков по данным источников первичной медицинской докумен- тации за 2011-2014 гг. (421 пациент). В этой работе оце- нивались объем и качество диуретической терапии в под- группе пациентов, имеющих ГБ и фибрилляцию предсер- дий (ФП). Проведен анализ результатов, полученных при выкопировке данных методом сплошной выборки из ам- булаторных карт поликлиник Краснодарского края. Результаты исследования и обсуждение В исследованной группе пациентов диуретики на- значались в 43,3% случаев. Тактика применения диурети- ков в качестве антигипертензивного средства и при хро- нической сердечной недостаточности (ХСН) имеет об- щеизвестные отличия [3-6], поэтому при оценке объема и качества диуретической терапии данные анализирова- лись отдельно в 2 группах: 1-я группа - с неосложненной ГБ (51 пациент) и 2-я группа - с ГБ и ХСН (123 больных). Приоритетом в 1-й группе пользовались гидрохлороти- азид (24%) и индапамид (20%). Несколько неожиданно выявился высокий уровень распространения спироно- лактона (20%). В то же время с учетом того, что у всех па- циентов, включенных в анализ, ГБ сочеталась с разными формами ФП, можно предположить, что активное на- значение спиронолактона связано с хорошей информи- рованностью врачей об особо важной роли альдостерона при этом нарушении ритма. Последние рекомендации Российского кардиологического общества по диагностике и лечению ФП подчеркивают повышение уровня аль- достерона у пациентов с ФП, 12-кратное увеличение рис- ка развития этой аритмии у пациентов с первичным ги- перальдостеронизмом, положительный эффект антаго- нистов альдостерона в опытах на животных и продол- жающиеся целенаправленные исследования этих препа- ратов у пациентов с ФП. Помимо этого высокая частота назначения спиронолактона в нашем исследовании мо- жет объясняться широким освещением в специализиро- ванной литературе негативных кардиотропных эффек- тов альдостерона, активностью производителей, акцен- тированием возможности патогенетического антиги- пертензивного действия препарата при минимизирован- ных условиях верификации гиперальдостеронизма [7]. Назначение блокаторов минералокортикоидных рецеп- торов пациентам с ГБ особенно рекомендуется эксперта- ми ведущих кардиологических сообществ при наличии симптомной ХСН II-IV функционального класса (ФК) на фоне перенесенного инфаркта миокарда со снижением фракции выброса 35% и менее или при сохранной систо- лической функции и неэффективности комбинирован- ной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающе- го фермента (ИАПФ) и b-адреноблокаторами. В то же время одним из недостатков наиболее часто применяе- мого антиальдостеронового диуретика спиронолактона является его короткое действие, требующее дополнение препаратами, обеспечивающими суточный контроль ар- териального давления (АД). Изучение структуры распре- деления диуретиков выявило положительную тенденцию оптимизации назначения торасемида как диуретика с ан- тиальдостероновым действием. Так, в сравнении с резуль- татами наших региональных исследований прошлых лет существенно возросло назначение этого препарата (12%). В предшествующем исследовании с преимуще- ственной выкопировкой данных из амбулаторных карт 2010-2012 гг. торасемид не рекомендовался для пациен- тов с ГБ, не осложненной ХСН [8]. С 2011 г. для торасемида зарегистрировано показание «артериальная гипертен- зия» (АГ) [9], что отразилось на фармакоэпидемиологиче- ском всплеске рекомендации этого препарата в послед- ние годы. Антигипертензивный эффект торасемида под- твержден в многочисленных отечественных и зарубеж- ных исследованиях. Продемонстрирована способность торасемида добиться достоверного снижения АД с сохра- нением эффекта в течение 24 ч по результатам амбула- торного мониторирования АД [10, 11]. Исследование PULPRES [12] показало, что торасемид уже в субдиурети- ческих дозах может контролировать ключевые парамет- ры риска у больных АГ, в частности, пульсовое АД. В дей- ствующей инструкции к препарату указана начальная до- за 2,5 мг (1/2 таблетки по 5 мг) 1 раз в день для лечения АГ. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг 1 раз в день; при отечном синдроме обычная терапевти- ческая доза составляет 5 мг 1 раз в день, при необходимо- сти дозу следует постепенно увеличить до 20-40 мг. Тора- семид имеет широкий терапевтический диапазон - от 2,5 мг/сут до максимальной 200 мг/сут, что подчеркивает его высокую безопасность. Максимальная доза может на- значаться на длительный период или до момента исчез- новения отеков [9]. Интересно отметить данные R.Hermi- da и соавт. [13] о преимуществе вечернего назначения препарата в сравнении с традиционным для диуретиков утренним. Имеется информация о выраженном эффекте 50 кардиология торасемида у женщин [29], что согласуется с фармакоки- нетическими и фармакогенетическими исследованиями, продемонстрировавшими выраженное снижение элими- нации торасемида у женщин по сравнению с мужчинами, предположительно связанное с полиморфизмом SLCO1B1c.521T>C транспортера органических анионов OATP1B1, который переносит лекарственные средства в печени [14, 15]. Известно, что торасемид является суб- стратом OATP1B1, причем захват торасемида значитель- но снижается при наличии 521С варианта этого транс- портера [14]. В исследуемой 1-й группе обращает на себя внимание положительный факт отсутствия фуросемида при лече- нии ГБ, не осложненной ХСН. Сочетание двух диуретиков в свободной форме получали 6% пациентов, комбинации диуретиков из одной подгруппы не применялись. Диуре- тик в составе фиксированной комбинации с b-адрено- блокатором назначен у одного пациента. ИАПФ или сар- тан в составе фиксированной комбинации с диуретиком рекомендован в 20% амбулаторных карт. В то же время у большинства пациентов подобранные дозы этих препа- ратов в свободной форме позволяют сделать равноцен- ную по дозированию замену на фиксированную форму выпуска с целью повышения комплаентности и/или сни- жения стоимости лечения. Только в одной амбулаторной карте применение фиксированной комбинации (валсар- тан 160 мг + гидрохлоротиазид 25 мг) в сочетании с гид- рохлоротиазидом 25 мг в свободной форме (общая сум- марная доза тиазида 50 мг/сут) превышало метаболиче- ски нейтральную (6,25-12,5 мг). Формирование гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) при ГБ является важным отягощающим патологическим процессом и предиктором грозных осложнений [16, 17]. Среди лиц без клинических проявлений сердечно-сосу- дистой патологии, но с признаками ГЛЖ по электрокар- диограмме 33% мужчин и 21% женщин умирают в тече- ние 5 лет. Примечательно, что увеличение массы миокар- да ЛЖ ассоциируется с возрастанием риска смертности от разных причин более чем в 2 раза [18]. В метаанализе 8 крупных рандомизированных исследований, включав- шем данные 24 390 пациентов с АГ, ГЛЖ оказалась более значимым фактором риска сердечно-сосудистых ослож- нений, чем возраст, АГ, сахарный диабет, инфаркт мио- карда в анамнезе и почечная недостаточность, уступив лишь мужскому полу и инсульту в анамнезе [19]. В нашем исследовании ГЛЖ выявлена у 33,3% пациентов в 1-й группе и 45,5% во 2-й группе. Ряд исследований дока- зали позитивное влияние некоторых диуретиков на про- цессы ремоделирования сердца и сосудов [20, 21]. Новый для гипертензиологии диуретик торасемид также хоро- шо изучен в отношении эффектов на ГЛЖ. Торасемид не только нормализует АД, но и уменьшает индекс массы миокарда ЛЖ, конечный диастолический и систоличе- ский диаметр ЛЖ [22, 23]. Е.Е.Авериным показано поло- жительное влияние на ремоделирование: при добавле- нии к комбинированной терапии больных торасемида (Диувер) через 2 года лечения произошли не только до- стоверно большее снижение индекса массы миокарда ЛЖ, но и изменение типов ремоделирования, выражаю- щееся улучшением геометрии ЛЖ [22]. Многие исследо- ватели связывают эти эффекты со способностью торасе- мида блокировать эффекты альдостерона [7, 15, 24]. Аль- достерон вызывает значительные патологические изме- нения в сосудах мозга, сердца, почек [15, 25, 26]. Избыток альдостерона ассоциируется с большей массой миокар- да, его фиброзом и ремоделированием в сравнении с па- циентами с эссенциальной АГ при одинаковых уровнях АД. Помимо давно известных гипертензиогенных эффек- тов на рецепторы минералокортикоидов в эпителиаль- ных клетках, регулирующих транспорт натрия, калия и воды, имеется ряд дополнительных эффектов альдосте- рона на уровне эндотелиальных клеток, миокарда и го- ловного мозга, которые также влияют на АД и сократи- тельную функцию миокарда [26]. В дополнение к влия- нию на объем плазмы альдостерон приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и эн- дотелиальной дисфункции, участвуя таким образом в па- тогенезе АГ и развитии осложнений со стороны органов- мишеней. В нашем исследовании показано достаточно частое назначение спиронолактона у пациентов с АГ, не осложненной ХСН. При наличии ХСН в соответствии с исследованием RALES о снижении риска смерти на 27% спиронолактон позиционируется в настоящее время как необходимый препарат при ХСН II ФК с застоем и паци- ентам с III-IV ФК ХСН [27]. Обосновано ли совместное назначение спиронолактона и торасемида? Прежде все- го, врачи должны учитывать положительный опыт не- скольких десятилетий безопасного применения комби- нации петлевых и калийсберегающих диуретиков. Кроме того, в некоторых работах упоминается снижение тора- семидом почечной элиминации спиронолактона [28, 7], что, как мы предполагаем, позволит у некоторых пациен- тов уменьшить суточную дозу спиронолактона. Логично предположить позитивный эффект комбинации торасе- мида и спиронолактона в отношении снижения риска ги- перкалиемии, обусловленной применением калийсбере- гающего диуретика, однако в настоящее время какая-ли- бо дополнительная информация по этому вопросу в ин- струкции к этим препаратам не включена. Анализ описа- ния торасемида и спиронолактона в базе Государствен- ного реестра лекарственных средств Минздрава РФ [9], в работах Д.А.Сычева [7], T.Bоlke [28] позволяет считать эту комбинацию рациональной в связи с взаимодополняю- щими фармакодинамическими эффектами. Задача устра- нения отечного синдрома на фоне ХСН с точки зрения достаточной длительности действия препарата и нали- чия зарегистрированного показания «отечный синдром» требует применения торасемида, так как гидрохлороти- азид, фуросемид, равно как и спиронолактон, - коротко- действующие препараты, а индапамид является крайне слабым диуретиком, поэтому не имеет показания «отеч- ный синдром» [9]. Кроме того, прямое проспективное сравнение выраженности ятрогенных метаболических проблем и электролитного дисбаланса на фоне гидро- хлоротиазида и торасемида доказало неоспоримый приоритет безопасности торасемида [29]. Структура распределения диуретиков во 2-й группе по- казала доминирование в монотерапии спиронолактона - 26%, гидрохлоротиазида - 15%, торасемида - 13%, инда- памида - 7%. Комбинацию спиронолактона и торасемида получали 14% пациентов, спиронолактона и гидрохлоро- тиазида - 6%, спиронолактона и фуросемида - 1%, у 1 больного применялся торасемид с гидрохлоротиази- дом в дозе 37,5 мг. В 4% амбулаторных карт регистрирова- лось назначение тройной комбинации монокомпонент- ных диуретиков (торасемид + гидрохлоротиазид + диа- карб или торасемид + гидрохлоротиазид + верошпирон), у 1 пациентки одномоментно - 4 диуретика из разных подгрупп (торасемид + гидрохлоротиазид + диакарб + спиронолактон), что допустимо с точки зрения потенци- рования диуретического действия у пациентов с отечным синдромом. Диуретики в составе фиксированных комби- наций с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы принимали 14% пациентов. Сопоставление результатов нашего исследования с предшествующим, в котором анализировалась структура диуретиков в стационарах региона [8], показало более высокую частоту назначения фуросемида в стационар- ной практике в сравнении с амбулаторной, что связано прежде всего с его быстрым действием при купировании гипертонического криза, наличием инъекционной фор- мы фуросемида, применяющейся при резистентных отеках. При длительном лечении ГБ в амбулаторной практике обоснованным приоритетом из петлевых ди- уретиков пользуется торасемид как в монотерапии, так и в комбинированном назначении с другими диуретиками, что согласуется с результатами проспективных исследо- ваний. Так, сравнение влияния торасемида и фуросемида показало, что замена фуросемида на торасемид приводи- ла к более значимой динамике показателей качества жиз- 52 кардиология ни, способствовала снижению выраженности ортостати- ческой реакции, оптимизации суточного профиля АД. Кроме того, замена фуросемида на торасемид позволяет достоверно повысить дозы b-адреноблокаторов [30]. Значимое влияние торасемида на течение и исходы ХСН по сравнению с фуросемидом доказано в исследовании TORIC [31]. У пациентов, принимавших торасемид обыч- ной формы высвобождения, общая смертность была ни- же на 51,5%, сердечно-сосудистая смертность - на 59,7%, внезапная смертность - на 65,8%, чем у больных, прини- мавших фуросемид. Режим дозирования торасемида поз- воляет стартовать с 5 мг/сут с постепенным увеличением при необходимости до обычно используемой дозы 20 мг/сут, при хронической болезни почек начальная до- за может быть 20 мг/сут [9]. Торасемид особенно эффек- тивен у женщин в период постменопаузы, так как у этих женщин чаще формируется низкорениновая объемоза- висимая АГ [29]. Вместе с тем присущие торасемиду ген- дерные особенности, в частности, более медленное его выведение у женщин, становятся предметом научных ис- следований, направленных на выявление аддитивных ме- ханизмов действия диуретика [14]. Для пациентов, имею- щих ГБ в сочетании с нарушениями ритма сердца, осо- бенно важно отсутствие клинически значимого сниже- ния концентрации калия в крови на фоне торасемида [29]; в литературе обсуждается потенциальное антиарит- могенное действие препарата, которое, как предполага- ется, осуществляется за счет уменьшения фиброза мио- карда и его жесткости, улучшения функции ЛЖ, что в со- вокупности способно уменьшить риск развития желудоч- ковых и предсердных тахиаритмий [32]. В целом эффек- ты торасемида, как и более ранних диуретиков, хорошо изучены, имеется уверенная доказательная база их при- менения в разных клинических ситуациях, и основной задачей в рамках практического здравоохранения яв- ляется обеспечение верной стратегии их назначения. Проведенное нами фармакоэпидемиологическое ис- следование объема и структуры врачебных назначений диуретиков для лечения ГБ в поликлиниках Краснодар- ского края не выявило применения диуретиков вне пока- заний и при наличии противопоказаний, нет превыше- ния доз при использовании монокомпонентной диуре- тической терапии. Однако в 1,7% случаев при назначении фиксированных комбинаций, содержащих диуретик, од- номоментно с диуретиком в свободной форме существо- вала опасность высокого риска возникновения побоч- ных эффектов, так как суммарная суточная доза, а имен- но гидрохлоротиазида, превышала оптимальную, хотя и не выходила за пределы максимально допустимой в ин- струкции. Инертность врачей в использовании фиксиро- ванных комбинаций, вероятно, обусловлена особенно- стями регламентирующих ограничительных документов. Диуретики с коротким периодом полувыведения во всех случаях рекомендованы врачами в составе комбиниро- ванной терапии с антигипертензивными препаратами других клинико-фармакологических групп, обеспечи- вающими 24-часовой контроль АД. Необходимо повы- сить информированность врачей о метаболической ней- тральности и длительности действия торасемида и инда- памида в сравнении с гидрохлоротиазидом; о показании АГ для торасемида и антиальдостероновом действии, де- терминирующем его преимущества для пациентов как с неосложненной ГБ, так и с сочетанием ГБ и ХСН. В целом врачи амбулаторного звена региона рекомендуют диуре- тики при лечении ГБ в соответствии с действующими ин- струкциями и национальными рекомендациями.
×

References

  1. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). 13-е изд., перераб. и доп. Выпуск XV. М.: Эхо, 2014.
  2. Pereira M, Lunet N, Azevedo A, Barros H. Differences in prevalence, awareness, treatment and control between developing and developed countries. J Hypertens 2009; 27 (5): 963-75.
  3. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. ESH/ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH/ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. Eur Heart J doi: 10.1093/eurheartj/eht151 (in press).
  4. Оганов Р.Г. Национальные рекомендации. 3-е изд. М.: Силицея - Полиграф, 2010.
  5. Сайт Министерства здравоохранения Российской Федерации. http://www.rosminzdrav.ru
  6. Khan N.A, Hemmelgarn B, Herman R.J et al. The 2009 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: Part 2-therapy. Can J Cardiol 2009; 25(5): 287-98.
  7. Фомин В.В. Антиальдостероновое действие торасемида: случайность или необходимость? РМЖ. Кардиология. 2012; 14: 693-7.
  8. Компаниец О.Г., Аверин Е.Е. Приоритеты выбора диуретиков при лечении гипертонической болезни: доказательная медицина, рекомендательные документы и реальная клиническая практика. Системные гипертензии. 2013; 10 (1): 62-5.
  9. ГРЛС. Государственный реестр лекарственных средств. http:// grls.rosminzdrav.ru/
  10. Roca-Cusachs A, Aracil-Vilar J, Calvo-Gomez C et al. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild - to - moderate hypertension: a randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release. Cardiovasc Ther 2008; 26 (2): 91-100.
  11. Lyseng-Williamson K.A. Torasemide prolonged release. Drugs 2009; 69(10): 1363-72.
  12. Сосa A. PULPRES Hypertension Unit. Effect of torasemide in monotherapy or associated to other anthypertensive drugs on pulse pressure in essential hypertension. Am J Hypertens 2002; 15 (4 Pt. 2): 113А-114А.
  13. Hermida R.C, Ayala D.E, Mojon A et al. Comparison of the effects on ambulatory blood pressure of awakening versus bedtime administration of torasemide in essential hypertension. Chronobiol Int 2008; 25 (6): 950-70.
  14. Werner U, Werner D, Heinbüchner S et al. Gender is an important determinant of the disposition of the loop diuretic torasemide. J Clin Pharmacol 2010; 50 (2): 160-8.
  15. Сычев Д.А., Умарова А.Р., Богдан З.А. Клинико - фармакологические аспекты применения торасемида при артериальной гипертензии. РМЖ. Кардиология. 2012; 4: 170-6.
  16. Конради А.О. Лечение артериальной гипертензии в особых группах больных. Гипертрофия левого желудочка. Артериальная гипертензия. 2005; 11 (2): 105-9.
  17. Preis S.R. et al. Trends in cardiovascular disease risk factors in individuals with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study. Circulation 2009; 120 (3): 212-20.
  18. Lieb W et al. Longitudinal tracking of left ventricular mass over the adult life course: clinical correlates of short - and long - term change in the Framingham offspring study. Circulation 2009; 119 (24): 3085-92.
  19. Gueyffier F et al. Identification of risk factors in hypertensive patients. Circulation 1999; 100 (18): 88-94.
  20. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Алехин М.Н. и др. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть III. Возможность обратного развития гипертрофии левого желудочка с помощью антигипертензивных препаратов. Кардиология. 2004; 44 (4): 89-94.
  21. Gosse P, Sheridan D.J, Zannad F et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens 2000; 18: 1465-75.
  22. Аверин Е.Е. Влияние торасемида на гипертрофию миокарда левого желудочка. Сердечная недостаточность. 2012; 13 (3): 158-63.
  23. Kasama S. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodelling in patients with congestive heart failure. Heart 2006; 92: 1434-40.
  24. Lopez B. Effects of loop diuretics on myocardial brosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (11): 2028-35.
  25. Барышникова Г.А., Аверин Е.Е. Альдостерон при артериальной гипертензии: новые терапевтические возможности. Cons. Med. 2013; 15 (10): 18-23.
  26. Guichard J.L, Clark D 3rd, Calhoun D.A, Ahmed M.I. Aldosterone receptor antagonists: current perspectives and therapies. Vasc Health Risk Manag 2013; 9: 321-31.
  27. Pitt B, Zannad F, Remme W.J et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-17.
  28. Bоlke T, Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs of today 1994; 8: 1-28.
  29. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Шарашкина Н.В. Торасемид: дополнительные преимущества применения при артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе. Системные гипертензии. 2013; 2: 9-13.
  30. Борцова М.А., Ситникова М.Ю., Дорофейков В.В., Федотов П.А. Возможности коррекции суточного профиля артериального давления у больных с тяжелой сердечной недостаточностью: исследование ФУТОР (фуросемид/торасемид). Артериальная гипертензия. 2009; 15 (2): 126-31.
  31. Cosin J, Diez J. TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 2002; 4 (4): 507-13.
  32. Karagueuzian H.S. Targeting cardiac fibrosis: a new frontier in antiarrhythmic therapy? Am J Cardiovasc Dis 2011; 1 (2): 101-9.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies