Effect of sildenafil on clinical evidence and hemodynamic parameters in patients with pulmonary arterial hypertension, associated withsystemic rheumaticdiseases


Cite item

Abstract

Timeliness of the topic: Pulmonary arterial hypertension(PAH), associated with systemic rheumaticdiseases(SRD),in particular with diffuse scleroderma, is a progressive disorder characterized by adverse outcomeespecially in lack of adequate treatment. Sildenafil 20 mg relaxes blood vessels and shows antiproliferative effect in patients with SRD.The aim of this paperis to study efficiency and safety of sildenafil in patients with PAH, associated with systemic rheumatic diseases.Material and methods:we have been monitoring the 16-week therapyin 14 patients with PAH, associatedwith systemic scleroderma (12 patients) and systemic lupus erythematosus (2 patients). The efficiency was assessed by the dynamics of clinico-laboratorial indices, central hemodynamics were evaluated using the right heart catheterization before the study and after 16 weeks of treatment.Results:We marked thatthe walkeddistancehad been increased by 31 meterinsix-minute walking testduring the therapy;we also saw the improvement of thefunctional classin 29% of patients.The significant improvement achieved in evaluating the hemodynamic parameters.A significant reduction of mean pulmonary arterial pressure was determined from 50.4 ± 9.2 mm Hg to 40.7 ± 10.2 mm. (p = 0.002), the pulmonary vascular resistance fell from 9.5 ± 5.9 to 6.4 ± 3.7 Wood units(p = 0.05),as well assome of the other indicators decreased.Right atrial pressurefell from8.3 ± 5.5 mm Hg. to 6.5 ± 3.1 mm Hg,we noticedthe stabilizationof left ventricle systolic function indices, thus,cardiac indexin all 14 patients,participatingin our study,had not been undergoingsignificant changes (3.1 ± 0.9 l/min/m2at the beginning of the study and 3.1 ± 0.7 l/min/m 2after 16 weeks of the therapy).The risk level, using scale register REVEAL, significantly decreased frommoderate high (9.0 ± 2.0)to medium (8.2 ± 1.9), (p = 0.04).There were no serious adverse events during the 16-week treatment using sildenafil. Three patients showed predisposition to hypotension, but, the blood pressuredecreased within the normal rangesin total group. Skin changes characterized bydermahemia ("blush") were observed in 4 patients and did not significantly impact on the general well-being of patients.Conclusion: Thus, Sildenafil 20 mgshowedefficiency and safety and could be used in treatment patients with PAH, associated with SRD.

Full Text

Л егочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - со- стояние, характеризующееся прогрессирующим увеличением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), которое может быть одним из проявлений си- стемных ревматических заболеваний (СРЗ), таких как си- стемная склеродермия (ССД), системная красная волчан- ка (СКВ), смешанное заболевание соединительной ткани (ЗСТ) и ревматоидный артрит [1]. Это тяжелое проявление в отсутствие адекватной ле- карственной терапии приводит к правожелудочковой и/или дыхательной недостаточности и как исход - смер- ти [2, 3]. Данными многочисленных наблюдений и иссле- дований подтверждается наиболее худший прогноз при ЛАГ, ассоциированный с СРЗ, средняя выживаемость в от- сутствие терапии составляет 2,6 года [4-6]. Силденафила цитрат - селективный ингибитор фос- фодиэстеразы 5-го типа, способствует накоплению цик- лического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к вазодилатирующему эффекту за счет расслабления гладкомышечных клеток легочных сосудов и активации калиевых каналов под действием цГМФ, а также уменьше- нию сосудистой гладкомышечной пролиферации за счет стимуляции цГМФ-зависимых пептидных киназ [7-9]. В неконтролируемых клинических исследованиях силде- нафил у больных идиопатической ЛАГ, ЛАГ, ассоцииро- ванной с системными ЗСТ, врожденными пороками серд- ца, при тромбоэмболии легочной артерии улучшал ле- гочную гемодинамику и толерантность к физическим на- грузкам [10, 11]. В рандомизированном плацебо-контролируемом иссле- довании эффективности и безопасности силденафила (SUPER-1) у 278 больных ЛАГ разной этиологии, получав- ших силденафила цитрат в дозах 20, 40, 80 мг 3 раза в сутки, отмечалось улучшение клинической симптоматики, гемо- динамических показателей, толерантности к физическим нагрузкам. Статистический анализ подгруппы пациентов с ЛАГ на фоне СРЗ также показал существенное улучшение толерантности к физической нагрузке, функционального класса (ФК), гемодинамических показателей, а также хоро- шую переносимость [12]. Силденафил продемонстрировал эффективность в комбинации с другими ЛАГ-специфиче- скими препаратами: бозентаном [13, 14], эпопростенолом [15], илопростом [16] и амбризентаном [17]. Для оценки эффективности и переносимости силдена- фила 20 мг, принимаемого 3 раза в день в течение 16 нед, в группе пациентов с ЛАГ-СРЗ, наблюдавшихся в ревмато- логическом экспертном центре, было предпринято на- стоящее исследование. Материал и методы В исследование были включены пациенты с ЛАГ-СРЗ (n=14), госпитализированные в ФГБУ НИИР им. В.А.Насо- новой в 2013-2014 гг. Все пациенты имели достоверный диагноз ССД (n=12) или СКВ (n=2). Все пациенты получа- ли оригинальный силденафил 20 мг, зарегистрирован- ный в Российской Федерации по показанию ЛАГ, в суточ- ной дозе 60 мг. У 8 пациентов силденафил в качестве монотерапии был препаратом 1-й линии, у 4 - силденафил назначался на фоне исходного приема бозентана в стандартной до- зе. Перед включением всеми пациентами было подписа- но информированное согласие, исследование было одобрено ученым советом ФГБУ НИИР им. В.А.Насоно- вой. Обязательным условием назначения терапии силде- нафилом было проведение катетеризации правых отде- лов сердца. Период с момента проведения катетеризации составил не более 7 дней. Все пациенты получили стандартную терапию, вклю- чая диуретики и другие симптоматические препараты. Силденафил назначался в стартовой дозе 20 мг 3 раза в день, в дальнейшем доза препарата не менялась. Все пациенты удовлетворяли диагностическим крите- риям ССД и СКВ. Также учитывались анамнестические данные: длительность заболевания с начала первых симптомов, длительность заболевания (ССД или СКВ) до начала ЛАГ, время установления диагноза ЛАГ. Диагностический алгоритм основывался на Россий- ских рекомендациях по диагностике и лечению легоч- ной гипертензии [18]. Для исключения связи ЛАГ с поражением легких всем пациентам была проведена оценка функциональных ле- гочных тестов, включая определение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), общей емкости лег- ких (ОЕЛ), диффузионной способности легких (ДСЛ), со- гласно общепринятым протоколам. Данные представле- ны в виде процента от ожидаемого значения. Всем паци- ентам была проведена компьютерная томография легких для исключения текущего интерстициального пораже- ния легких, согласно принятым критериям [19]. Поражение левых отделов сердца диагностировалось по результатам трансторакальной эхокардиографии, па- циенты с изменениями левых отделов сердца (клапанов и/или миокарда) в исследование не включались. У пациентов с СКВ исключался антифосфолипидный синдром как возможная причина тромбоэмболической легочной гипертензии. При необходимости пациентам проводились перфузионная сцинтиграфия, ангиопуль- монография. ФК ЛАГ оценивался по шкале Нью-Йоркской ассоциа- ции сердца (NYHA), 6-минутный тест ходьбы (6-МТХ) - согласно рекомендациям Американского торакального общества с оценкой счета одышки по Боргу [20]. Катете- ризация правых отделов сердца была также выполнена с использованием стандартного протокола [21]. Риск не- благоприятного исхода у пациентов с диагностирован- ной ЛАГ рассчитывался согласно счету риска регистра RE- VEAL [22], прогноз - согласно Европейским рекоменда- циям по диагностике и лечению ЛГ [23]. Исследования в динамике включали клиническую оцен- ку, определение ФК по NYHA, дистанцию 6-МТХ, концент- рацию биомаркеров после 16 нед терапии силденафилом. Повторная катетеризация правых отделов сердца также была выполнена после 16 нед терапии силденафилом. Все результаты представлены в виде абсолютных значе- ний со стандартным отклонением при соответствии нор- мальному распределению показателя и медианы с интер- квартильным размахом (25 и 75-й квартили) - при непра- вильном. Сравнения между группами до и после лечения проводились с использованием критерия Уилкоксона. Раз- личия признаков в двух группах анализировали с использо- ванием непараметрических методов (критерий Манна-Уит- ни). Статистически значимыми считались значения р<0,05. Результаты В исследование были включены 14 пациентов с систем- ными ЗСТ (12 - ССД, 2 - СКВ), у которых диагноз ЛАГ был подтвержден при катетеризации правых отделов сердца. Средний возраст пациентов составил 45,3±13,0 года, пре- обладали женщины (13 человек). Клиническая характе- ристика и гемодинамические показатели на момент включения в исследование представлены в табл. 1. Обра- щает на себя внимание достаточно большой период от момента первых симптомов ЛАГ до установления диагно- за, от 3 до 45,5 мес, несмотря на то что длительность с мо- мента первых симптомов в среднем составила 29 мес. В целом в группе преобладали пациенты с III ФК (71%), у 3 был II ФК, а у 1 пациентки ЛАГ была диагностирована в I ФК. Толерантность к физической нагрузке была достаточ- но высокой, пациенты в среднем проходили 397 м в 6-МТХ. К 16-й неделе терапии исследование завершили все 14 пациентов. У 4 (29%) пациентов отмечалось улучше- ние ФК, у остальных 10 - ФК оставался прежним (рис. 1). Через 16 нед терапии силденафилом III ФК выявлялся ме- нее чем у 1/2 (43%) пациентов. В целом улучшение сред- них значений ФК до и через 16 нед терапии приближалось к достоверному (табл. 2). Схожая динамика отмечена в дистанции 6-МТХ. От- мечалось ее увеличение с 397±119 до 428±100 м (прирост на 31 м), однако различия не были статистически досто- верными. Тенденция к улучшению индекса одышки по шкале Борга (с 3,4±1,6 до 3,01±1,4) также была отмечена на фоне терапии силденафилом. Оценка гемодинамики через 16 нед была проведена у всех 14 пациентов, закончивших исследование. В целом отмечалась достоверная положительная динамика по большинству показателей, оцениваемых при катетериза- ции правых отделов сердца. Определялось достоверное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) с 50,4±9,2 до 40,7±10,2 мм рт. ст. (p=0,002), ЛСС - с 9,5±5,9 до 6,4±3,7 единиц Вуда (p=0,05); см. табл. 2, а также неко- торых других показателей. Давление в правом предсер- дии (ДПП) снизилось с 8,3±5,5 до 6,5±3,1 мм рт. ст., однако Таблица 1. Общая характеристика больных ЛАГ Показатель Значение Средний возраст, лет 45,3±13,0 Муж/жен 1/13 ССД/СКВ 12/2 Длительность заболевания, меc 177±116 минимум 50 максимум 412 Длительность заболевания до первых симптомов ЛАГ, мес 156±104 минимум 44 максимум 368 Длительность ЛАГ с первых симптомов, мес 29,0±26,8 минимум 12,5 максимум 36,5 Время до установления диагноза ЛАГ, мес 20,4±16,5 минимум 3 максимум 45,5 ФЖЕЛ, % 93,1±10,4 ОЕЛ, % 102,5±8,5 ДСЛ, % 49,7±11,7 ФК, III/II/I 10/3/1 6-МТХ, м 397±119 Гемодинамика 128±15 САД, мм рт. ст ДАД, мм рт. ст 86±13 ЧСС, уд/мин 83±13 Среднее ДЛА, мм рт. ст 50,4±9,2 ДПП, мм рт. ст. 8,3±5,5 ДЗЛА, мм рт. ст. 8,5±3,2 СИ, л/мин/м2 3,1±0,9 ЛСС, ед. Вуда 9,5±5,9 Примечание. ЧСС - частота сердечных сокращений, ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии. Рис. 1. Изменение ФК ЛАГ на фоне 16-недельной терапии силденафилом. % 100 50 Рис. 2. Влияние 16-недельной терапии силденафилом на прогноз пациентов с ЛАГ. % 100 50 0 До лечения Через 16 нед 0 До лечения Через 16 нед I ФК II ФК III ФК Хороший прогноз «Серая» зона Плохой прогноз кардиопульмонология 65 Таблица 2. Динамика основных показателей у пациентов с ЛАГ на фоне терапии силденафилом Параметры До начала лечения Через 16 нед р Клинические: 2,64±0,63 2,21±0,61 0,11 ФК Дистанция 6-МТХ 397±119 428±100 0,20 Индекс Борга 3,4±1,6 3,01±1,4 0,42 Гемодинамические 128±15 122±16 0,30 САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. 86±13 81±12 0,20 ЧСС, уд/мин 83±13 73±11 0,05 ДПП, мм рт. ст. 8,3±5,5 6,5±3,1 0,40 Систолическое ДПЖ, мм рт. ст. 76,8±14,6 66,5±17,4 0,07 Диастолическое ДПЖ, мм рт. ст. 7,2±3,1 4,1±2,3 0,007 Среднее ДПЖ, мм рт. ст. 30,2±11,0 28,0±7,4 0,26 Систолическое ДЛА, мм рт. ст. 77,7±13,4 64,7±17,0 0,009 Диастолическое ДЛА, мм рт. ст. 34,2±7,6 26,1±8,5 0,006 Среднее ДЛА, мм.рт. ст. 50,4±9,2 40,7±10,2 0,002 ДЗЛК, мм рт. ст. 8,5±3,2 9,2±3,0 0,6 СВ, л/мин 5,6±2,0 5,5±1,5 0,94 СИ, л/мин/м2 3,1±0,9 3,1±0,7 0,98 ЛСС, ед. Вуда 9,5±5,9 6,4±3,7 0,05 Биомаркеры:Мочевая кислота, моль/л 418,5±166,2 406,8±164,6 0,20 Легочные тесты: 93,1±10,4 99,8±10,8 0,36 ФЖЕЛ, % от должного ДСЛ, % от должного 49,7±11,7 52,1±10,5 0,86 Прогноз:Счет риска ЛАГ 9,0±2,0 8,2±1,9 0,04 Примечание. ДПЖ - давление в правом желудочке, ДЗЛК - давление заклинивания в легочных капиллярах. изменения не были достоверными (р=0,4). Отмечалась стабилизация показателей систолической функции лево- го желудочка - сердечный индекс (СИ) у всех 14 пациен- тов в течение исследования не подвергался существен- ным изменениям (3,1±0,9 л/мин/м2 в начале исследова- ния, 3,1±0,7 - через 16 нед терапии); см. табл. 2. Уровень биомаркеров изменялся незначительно на фоне лечения больных ЛАГ. До лечения средние значе- ния уровня мочевой кислоты составили 418,5±166,2 мкмоль/л, после 16-недельной терапии силденафилом отмечалось некоторое ее уменьшение до 406,8±164,6 мкмоль/л (р=0,2); см. табл. 2. Отмечалось незначительное увеличение ДСЛ с 49,7±11,7% до лечения и 52,1±10,5% - через 16 нед терапии. Для оценки прогноза впервые диагностированной ЛАГ нами был использован счет риска ЛАГ, валидированный по данным американского национального регистра REVEAL. На фоне 16-недельного лечения силденафилом уровень риска достоверно снизился с умеренно высокого (9,0±2,0) до среднего (8,2±1,9); p=0,04. За время 16-недельной терапии среди пациентов с ЛАГ- ЗСТ не было отмечено серьезных нежелательных явле- ний. У 3 пациентов отмечалась склонность к гипотензии, однако в целом по группе артериальное давление (АД) снижалось в рамках нормальных значений. Так, до начала терапии уровни систолического/диастолического (САД/ДАД) АД составили 128±15/86±13 мм рт. ст., по окончании 16 нед - 122±16/81±12 мм рт. ст. Кожные из- менения в виде покраснения лица («приливы») отмеча- лись у 4 больных и не оказывали существенного влияния на самочувствие пациентов. Обсуждение Все пациенты с ЛАГ-СРЗ, включенные в исследование, на фоне 16-недельной терапии силденафилом проде- монстрировали улучшение как по клиническим, так и по гемодинамическим показателям. Результаты, полученные нами, схожи с другими исследованиями эффективности силденафила, а также с результатами оценки краткосроч- ной эффективности других ЛАГ-специфических препа- ратов [24-26]. Анализ подгруппы больных с ЗСТ в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности силденафила при ЛАГ (SUPER-1) продемонстрировал достоверное уве- личение толерантности к физической нагрузке, улучше- ние гемодинамических параметров (в особенности сред- него ДЛА и ЛСС), а также ФК у 84 пациентов с ЛАГ, ассо- циированной с системными ЗСТ [27]. В этом исследовании наибольшие улучшения были от- мечены в группе принимавших дозу 20 мг 3 раза в день, из чего следует, что эта доза является эффективной и при- емлемой в качестве стартовой терапии для пациентов с ЛАГ на фоне ЗСТ. Прирост дистанции в 6-МТХ составил 55 м по сравнению с группой контроля [27]. Наблюдаемое улучшение 6-МТХ на 55 м (корригиро- ванное по плацебо) на фоне 12-недельной терапии сил- денафилом сопоставимо с результатами применения других препаратов для лечения ЛАГ, обусловленной ЗСТ. При анализе подгруппы пациентов с ССД в исследовании BREATH-1 16-недельная терапия бозентаном предотвра- тила ухудшение в 6-МТХ с увеличением на 3 м в контроль- ной группе по сравнению с уменьшением на 40 м в груп- пе плацебо [13]. Открытое исследование с внутривенной терапией эпопростенолом (в дозе 11,2 нг/кг/мин в тече- ние 12 нед) продемонстрировало увеличение дистанции 6-МТХ в среднем на 108 м по сравнению со стандартной терапией ЛАГ-ЗСТ [15]. Схожие данные мы получили и в нашем исследовании. Увеличение дистанции в 6-МТХ составило 31 м. Однако улучшение не было достоверным, что связано с достаточ- но высокой толерантностью к физической нагрузке у па- циентов на момент включения в исследование, что от- мечалось выше. В цитируемом нами исследовании [27] исходная дистанция 6-МТХ составляла 342±76 м, что су- щественно ниже, чем в нашей группе больных. В нашей группе больных улучшение ФК отмечено у 29% пациентов, а динамика средних значений этого показате- ля приближалась к достоверной. Это соотносится с ре- зультатами рандомизированных плацебо-контролируе- мых исследований, где 12-недельная терапия силденафи- лом (20-80 мг 3 раза в день) привела к улучшению ФК у 29-42% пациентов по крайней мере на один ФК [27]. Оче- видно, что существенный прирост связан с использова- нием более высокой дозы препарата. «Дозозависимая» эффективность силденафила была продемонстрирована системные гипертензии | №3 | 2014 в этом исследовании при анализе общей группы боль- ных [12]. Данное улучшение соотносится в целом с ре- зультатами, наблюдаемыми в исследованиях с другими ЛАГ-специфическими препаратами [13, 15]. Более очевидные преимущества 16-недельная терапия силденафилом дала при анализе результатов катетериза- ции правых отделов сердца. На фоне 16-недельной тера- пии силденафилом у пациентов с ЛАГ отмечалось досто- верное улучшение большинства гемодинамических по- казателей (см. табл. 2). Отсутствие значимых изменений в показателях ДПП и сердечного выброса (СВ) связано с исходными значениями, которые у большинства пациен- тов приближались к нормальным. Средние показатели ДПП после лечения составили 6,5 мм рт. ст. при верхней границе нормы 8 мм рт. ст., а СВ - 5,5 л/мин при нижней границе нормы 3,5 л/мин. Гемодинамические изменения также отмечены на фо- не 12-недельной терапии силденафилом при анализе подгруппы ЛАГ-СРЗ в исследовании SUPER-1 - среднее ДЛА, ЛСС и СИ улучшились во всех наблюдаемых группах с разными дозами препарата [27]. Подобные положитель- ные изменения также отмечены при исследованиях крат- косрочной эффективности других препаратов [13, 15]. В исследовании нами была апробирована Шкала риска регистра REVEAL, включающая в себя демографические, клинические, лабораторные и гемодинамические показа- тели. Данная шкала позволяет оценить в процентах риск смерти пациентов с ЛАГ в течение года с момента анализа [22]. На фоне 16-недельного лечения силденафилом уро- вень риска достоверно снизился с умеренно высокого (9,0±2,0) до среднего (8,2±1,9), различия были достоверны. Прием силденафила обычно хорошо переносился, не- желательные явления, потребовавшие отмены лечения, не встречались. Препарат не вызывал нарушений пече- ночной функции (что встречается у 5-7% больных, при- нимающих бозентан), гипотензиии и головной боли, имеющих место в случаях с приемом простаноидов. Сочетание с приемом других ЛАГ-специфических препаратов дает преимущество перед монотерапией в слу- чаях клинического ухудшения. Исследованием COMPASS-1 показан положительный эффект комбинации [14]. В на- шей группе у 4 пациентов совместное применение бозен- тана и силденафила привело к положительным результа- там, нежелательных явлений отмечено не было. Таким образом, силденафил - селективный ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа оказывает лечебное воздей- ствие у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СРЗ. Приме- нение этого препарата как в монотерапии, так и в сочета- нии с другими ЛАГ-специфическими препаратами реко- мендуется пациентам с ЛАГ-СРЗ.
×

References

  1. Humbert M, Morrell N.W, Archer S.L et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 13S-24S.
  2. Fagan K.A, Badesch D.B. Pulmonary hypertension associated with connective tissue disease. Prog Cardiovasc Dis 2002; 45: 225-34.
  3. Koh E.T, Lee P, Gladman D.D, Abu-Shakra M. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients. Br J Rheumatol 1996; 35: 989-93.
  4. Волков А.В., Мартынюк Т.В., Юдкина Н.Н. и др. Выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системной склеродермией. Терапевт арх. 2012; 5: 24-8.
  5. Kawut S.M, Taichman D.B, Archer-Chicko C.L et al. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003; 123: 344-50.
  6. Mukerjee D, St.George D, Coleiro B et al. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: Application of a registry approach. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088-93.
  7. Corbin J.D, Francis S.H. Cyclic G.M.P phosphodiesterase-5: Target of sildenafil. J Biol Chem 1999; 274: 13729-32.
  8. Ghofrani H.A, Voswinckel R, Reichenberger F et al. Differences in hemodynamic and oxygenation responses to three different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension: A randomized prospective study. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1488-96.
  9. Tantini B, Manes A, Fiumana E et al. Antiproliferative effect of sildenafil on human pulmonary artery smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 2005; 100: 131-8.
  10. Sastry B.K, Narasimhan C, Reddy N.K, Raju B.S. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: A randomized, placebo - controlled, double - blind, crossover study. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1149-53.
  11. Watanabe H, Ohashi K, Takeuchi K et al. Sildenafil for primary and secondary pulmonary hypertension. Clin Pharmacol Ther 2002; 71 (5): 398-402.
  12. Galie N, Ghofrani H.A, Torbicki A et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148-57.
  13. Rubin L.J, Badesch D.B, Barst R.J et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896-903.
  14. Gruenig E, Michelakis E, Vachiéry J.L et al. Acute hemodynamic effects of single - dose sildenafil when added to established bosentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: results of the COMPASS- 1 study. J Clin Pharmacol 2009; 49 (11): 1343-52.
  15. Badesch D.B, Tapson V.F, Mc Goon M.D et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 132: 425-34.
  16. Ghofrani H.A, Rose F, Schermuly R.T et al. Oral sildenafil as long - term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 42 (1): 158-64.
  17. D'Alto M. An update on the use of ambrisentan in pulmonary arterial hypertension. Ther Adv Respir Dis 2012; 6 (6): 331-43.
  18. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Авдеев С.Н. и др. Российские рекомендации: Диагностика и лечение легочной артериальной гипертензии. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2007; 6 (6), Прил. 2: 1-20.
  19. Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U et al. High resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2006; 33: 1789-801.
  20. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six - minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 111-7.
  21. Chemla D, Castelain V, Hervé P et al. Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2002; 20: 1314-31.
  22. Benza R.L, Gomberg-Maitland M, Miller D.P et al. The REVEAL Registry Risk Score Calculator in Patients Newly Diagnosed With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2012; 141 (2): 354-62.
  23. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension.The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493-537.
  24. Cea-Calvo L, Escribano Subias P, Tello de Menesses R et al. Sildenafil as a substitute for subcutaneous prostacyclin in pulmonary hypertension [Spanish]. Arch Bronconeumol 2003; 39: 476-7.
  25. Rosenkranz S, Diet F, Karasch T et al. Sildenafil improved pulmonary hypertension and peripheral blood flow in a patient with scleroderma - associated lung fibrosis and the Raynaud phenomenon. Ann Intern Med 2003; 139: 871-3.
  26. Molina J, Lucero E, Luluaga S et al. Systemic lupus erythematosus - associated pulmonary hypertension: Good outcome following sildenafil therapy. Lupus 2003; 12: 321-3.
  27. Badesch D.B, Hill N.S, Burgess et al. Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease. J Rheumatol 2007; 34: 2417-22.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies