Beta-adrenergic blocking agent in cardiovascular disease: focus on metoprolol

Abstract

This article presents the data on the therapeutic efficacy ofbeta-adrenergic blocking agentsin ischemic heart disease, chronic heart failure (CHF), arterial hypertension. We analyzed the basic pharmacological mechanism of action of these drugs class. The comparison of pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of metoprolol succinate retard with other beta-adrenoreceptor-blocking agents showed metoprolol succinate advantage over the short-term drugs for treatment of CHF. According to the results of randomised clinical trialswe determined high therapeutic efficacy and safety of metoprolol succinate retard.

Full Text

Н а протяжении многих лет b-адреноблокаторы (b-АБ) играют очень важную роль в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. И это неслучайно, так как b-АБ оказывают гипотен- зивное, антиишемическое, противоаритмическое дей- ствие, улучшают прогноз при сердечной недостаточности (СН) и после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Признание роли b-АБ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний иллюстрирует тот факт, что создатель пер- вого b-АБ J.Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской пре- мии, а создание b-АБ назвали «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад». Практически сразу b-АБ начали применяться при ише- мической болезни сердца - ИБС (при стенокардии, без- болевой ишемии миокарда, ИМ), при артериальной ги- пертонии (АГ), значительно позже - при хронической сердечной недостаточности (ХСН) разной этиологии, гипертрофической кардиомиопатии, мигрени. Основными показаниями к применению b-АБ при АГ являются стенокардия напряжения, перенесенный ИМ, ХСН, нарушения ритма сердца, глаукома [1, 2]. При отсутствии абсолютных противопоказаний (бронхиальная астма, нарушения атриовентрикулярной проводимости высоких степеней) b-АБ назначают всем больным с ИБС, особенно после перенесенного ИМ и ре- васкуляризации миокарда с целью улучшения прогно- за [3, 4]. Исключением является вазоспастическая стено- кардия, при которой целесообразно назначение антаго- нистов кальция, оказывающих прямое вазодилатирую- щее действие на коронарные артерии. При АГ b-АБ не только снижают уровень артериального давления (АД), но и способны предотвратить развитие ХСН. В метаанализе S.Bangalore было показано, что частота раз- вития новых случаев СН при приеме b-АБ была на 23% ниже по сравнению с плацебо, что было связано непосредствен- но со снижением уровня АД [5], т.е. b-АБ могут применяться не только при лечении, но и для профилактики ХСН. По влиянию на b1- и b2-адренорецепторы b-АБ разде- ляют на неселективные (влияющие на два подтипа рецепторов) и кардиоселективные (влияющие преимуще- ственно на b1-адренорецепторы). Кардиоселективные b-АБ столь же эффективны, как и неселективные, но луч- ше переносятся, значительно реже вызывают ухудшение бронхиальной проходимости, нарушения углеводного и липидного обмена, ухудшение периферического крово- обращения, поскольку именно с блокадой b2-адреноре- цепторов связаны упомянутые побочные эффекты. К кардиоселективным b-АБ относятся бисопролол, ме- топролол, атенолол, бетаксолол, небиволол [6]. Необхо- димо помнить, однако, что при назначении b-АБ в высо- ких дозах селективность может утрачиваться. b-АБ с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол, ацебутолол и др.) в настоящее время практически не применяются, поскольку их эф- фективность в отношении улучшения прогноза при сер- дечно-сосудистых заболеваниях, особенно после пере- несенного ИМ, существенно ниже. b-АБ различаются также по фармакокинетическим свой- ствам. В зависимости от способности растворяться в жи- рах или в воде b-АБ делятся на липофильные и гидрофиль- ные. Липофильные b-АБ, например пропранолол, быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, проникают через гематоэнцефалический барьер, метаболизируются в печени (для них характерен эффект пресистемного метаболизма), экскретируются с желчью. Гидрофильные b-АБ (атенолол, надолол) хуже всасываются из желудочно-кишечного тракта, не проникают через ге- матоэнцефалический барьер, не метаболизируются в пече- ни и выделяются в основном с мочой, поэтому при почеч- ной недостаточности необходимо корригировать их дозу. Лечение b-АБ не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС, так как возможно развитие синдрома отмены в виде утяжеления стенокардии, вплоть до разви- тия ИМ и внезапной смерти. При необходимости прекратить прием препарата дозу следует снижать постепенно. Одним из наиболее часто назначаемых и хорошо изученных b-АБ является метопролол - блокатор b1-адре- норецепторов без внутренней симпатомиметической ак- тивности. Наибольшее признание получил метопролола сукцинат CR/XL (Беталок ЗОК), изготавливаемый по осо- бой технологии, обеспечивающей стабильную концент- рацию в крови после применения 1 раз в сутки, и доказав- ший свою эффективность во многих крупных рандоми- зированных исследованиях. За 40 лет применения мето- пролола сукцината CR/XL подтверждены его эффектив- ность и безопасность при ИБС, АГ, ХСН, нарушениях рит- ма. Таблетки метопролола сукцината CR/XL представ- ляют из себя множественные гранулы с контролируемым высвобождением, обеспечивающим постепенное (в тече- ние 20 ч) всасывание действующего вещества (рис. 1) [7]. Подобная форма высвобождения препарата позволяет поддерживать практически постоянную (zero order kine- tics) концентрацию препарата в плазме крови, обеспечи- вая устойчивый клинический эффект (b1-блокаду) в тече- ние более чем 24 ч и лучшую переносимость, в отличие от обычного метопролола тартрата, при назначении ко- торого отмечаются выраженные колебания концентра- ции препарата в крови (рис. 2) [8]. ИБС b-АБ оказывают антиангинальный эффект как за счет Рис. 1. Строение таблетки препарата Беталок ЗОК (замедленного высвобождения). Рис. 2. Изменение концентрации в крови при приеме разных доз метопролола сукцината замедленного высвобождения и обычного метопролола. снижения потребности миокарда в кислороде (урежение частоты сердечных сокращений - ЧСС, снижение АД и сократительной способности миокарда), так и за счет увеличения доставки к миокарду кислорода (удлинение диастолы, улучшение коллатерального кровотока), кроме того, b-АБ оказывают антиаритмическое и антифибрил- ляторное действие, благодаря чему снижают риск разви- тия нарушений ритма и внезапной смерти в момент раз- вития ишемии миокарда [9, 10]. В ряде клинических исследований доказана высокая антиангинальная эффективность метопролола сукцина- та при лечении стабильной стенокардии [11-13]. Группа исследователей IMAGE Study Group провела проспективное многоцентровое исследование 280 паци- ентов со стабильной стенокардией. В группе больных, получавших метопролола сукцинат 200 мг 1 раз в сутки, 300 Концентрация в плазме 200 100 0 Метопролола сукцинат с замедленным высвобождением 200 мг 1 раз в сутки Обычный метопролол 50 мг 3 раза в сутки Метопролола сукцинат с замедленным высвобождением 100 мг 1 раз в сутки Время, ч 08 14 22 08 через 6 нед было отмечено достоверное увеличение толе- рантности к физической нагрузке (p<0,05) [14]. K.Egstrup и соавт. сравнили эффективность при ста- бильной стенокардии метопролола сукцината CR|XL в до- зе 200 мг 1 раз в сутки и метопролола в традиционной ле- карственной форме в дозе 100 мг 2 раза в сутки [15]. Ча- стота приступов стенокардии и потребность в нитрогли- церине были сопоставимы в двух группах, однако при проведении теста с физической нагрузкой в группе мето- пролола сукцината CR/XL достоверно позже появлялись депрессия сегмента ST на электрокардиограмме (6,1 мин против 5,5 мин; p<0,05) и ангинозные боли (5,3 мин про- тив 5,1 мин; p<0,05). При назначении метопролола в первые часы острого ИМ уменьшается зона повреждения, снижается частота желудочковых аритмий, снижается летальность [16], особенно у больных с клинически выраженной СН [17]. После завершения исследований MIAMI (Metoprolol In Acute Myocardial Infarction) и COMMIT/CCS-2 (ClOpido- grel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) также было доказано достоверное снижение абсолютного риска повторного инфаркта и фибрилляции желудоч- ков [18, 19], и определены показания к применению b-АБ, и метопролола в частности, в остром периоде ИМ. В настоящее время и в России, и за рубежом при ИМ b-АБ назначаются внутрь с первых часов заболевания при от- сутствии противопоказаний к их применению, клини- чески выраженной СН, низком риске кардиогенного шока (Класс IВ) [20-22]. Эффективность b-АБ при вторичной профилактике была доказана при метаанализе клинических исследова- ний, включающих более 35 тыс. пациентов, перенес- ших ИМ. Снижение риска развития тяжелых осложнений (смерти от сердечно-сосудистых причин, внезапной смерти и повторного ИМ) составило 20-25% [23-25]. Метопролол относится к b-АБ (метопролол, пропрано- лол, тимолол, ацебутолол, карведилол), для которых дока- зана способность достоверно улучшать отдаленный про- гноз больных, перенесших ИМ [26-28]. Следует помнить, что эффект b-АБ в отношении улуч- шения прогноза после перенесенного ИМ является дозо- зависимым, и при назначении b-АБ в низкой дозе эффек- тивность может оказаться сниженной, т.е. риск повтор- ного ИМ и сердечного-сосудистого осложнения в целом будет выше (рис. 3) [29]. В то же время, по данным S.Vis- kin [30], лишь 11% больных получали b-АБ после перене- сенного ИМ в дозах, эффективность которых была дока- зана в крупных клинических исследованиях. Нередко отказ от назначения b-АБ объясняют наличи- ем у пациента сопутствующих заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), са- харный диабет (СД) и пр. Однако b-АБ улучшают прогноз после перенесенного ИМ и при указанных заболеваниях. У пациентов с СД, принимавших b-АБ, смертность в тече- ние 1 года после ИМ была вдвое ниже по сравнению с больными СД, которым b-АБ не назначались [31]. При рет- роспективном анализе результатов лечения 115 015 боль- ных, перенесших ИМ в возрасте 65 лет и старше, было установлено, что применение b-АБ позволяет снизить смертность в течение 1 года на 40%, в том числе у боль- ных СД [32] и ХОБЛ (рис. 4) [33]. При выборе b-АБ следует учитывать, что метопролола сукцинат CR/XL даже в дозе 200 мг/сут практически не влияет на бронхиальную про- ходимость в отличие от атенолола (рис. 5) [33]. Как известно, основным критерием назначения b-АБ в оптимальной дозе служит достигнутая ЧСС 55-60 уд/мин. А при тяжелой рефрактерной стенокар- дии допускается уменьшение ЧСС до 50 уд/мин при усло- вии хорошей переносимости пациентом и отсутствии нарушений атриовентрикулярной проводимости. В этой Рис. 3. Связь смертности после перенесенного ИМ с дозой b-АБ метопролола. Рис. 4. Летальность больных ХОБЛ, перенесших ИМ, в зависимости от включения в схему терапии b-АБ. Рис. 5. Изменение скорости форсированного выдоха через 1 ч после приема метопролола сукцината CR/XL, атенолола, плацебо у больных бронхиальной астмой. Изменение скорости форсированного выдоха 0,0 -0,5 Плацебо Метопролола сукцинат CR/XL 100 мг Метопролола сукцинат CR/XL 200 мг Атенолол 100 мг связи важно отметить, что при использовании метопро- лола сукцината CR/XL в дозе 100-200 мг у большинства больных удается достичь рекомендованной ЧСС (рис. 6) [11]. В трехнедельном рандомизированном перекрест- ном исследовании, включавшем 15 пациентов с ХСН, ме- топролола сукцинат (200 мг 1 раз в день) более эффек- тивно, чем быстро высвобождающийся метопролол (50 мг 3 раза в день), снижал максимальную ЧСС при фи- зической нагрузке. Кроме того, в группе больных, прини- мавших метопролол c пролонгированным действием, среднесуточное количество сердечных сокращений бы- ло на 7 тыс. меньше, чем при приеме быстро высвобож- дающегося метопролола [34]. АГ Антигипертензивное действие b-АБ реализуется благо- даря уменьшению сердечного выброса из-за снижения сократительной способности миокарда левого желудоч- ка, изменению барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса, тормозящему влиянию на сосудодвигательные центры продолговатого мозга. Кро- ме того, снижается активность симпатоадреналовой си- стемы и ренин-ангиотензиновой системы (снижение секреции ренина). Гипотензивный эффект наступает че- рез 2-5 дней, достигая максимума через 6-8 нед. Согласно современным Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ использование b-АБ пока- зано при наличии у пациентов сопутствующих АГ стено- кардии напряжения, перенесенного ИМ, ХСН, тахиарит- мии, глаукомы, беременности [1]. Метопролола сукцинат, благодаря уникальным особен- ностям фармакокинетики (стабильность концентрации в крови), обеспечивает стабильный антигипертензивный эффект на протяжении суток при однократном приеме без резкого снижения АД, а также выраженных колеба- ний АД в течение суток [35]. Антигипертензивный эффект метопролола сукцината SR/XL был подтвержден во многих рандомизированных исследованиях [36-38]. Рекомендуемая начальная доза метопролола сукцината для пациентов с АГ составляет 50 мг 1 раз в сутки. При необходимости можно увеличить дозу до 100-200 мг 1 раз в сутки или начать комбиниро- ванную антигипертензивную терапию. Способность метопролола уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ впервые была продемонстрирована в исследовании MAPHY. Было показано, что при терапии метопрололом достоверно снижается общая и сердечно-сосудистая смертность, глав- ным образом за счет предупреждения смерти от ИБС и ин- сульта, а также снижения частоты внезапной смерти [39]. В двух рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых исследованиях BCAPS и ELVA было про- демонстрировано наличие у метопролола сукцината ан- тиатеросклеротического эффекта. В исследовании BCAPS при назначении метопролола сукцината в дозе 25 мг 1 раз в сутки практически здоровым лицам, имеющим, однако, атеросклеротическое поражение сонных арте- рий, через 36 мес отмечено достоверное замедление уве- личения толщины комплекса интима-медиа сонных ар- терий (p<0,001), а также достоверное снижение общей смертности и частоты сердечно-сосудистых событий (рис. 7) [40]. В исследовании ELVA при назначении мето- пролола сукцината по 100 мг/сут больным с тяжелой ги- перхолестеринемией и признаками атеросклероза сон- ных артерий уже через 1 год в группе метопролола сукци- ната в комбинации с флувастатином обнаружено досто- верное уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, сохранившееся через 3 года, тогда как в контрольной группе (плацебо + флувастатин) она уве- личилась [41]. Нарушения ритма сердца Как известно, b-АБ по классификации противоаритми- ческих препаратов относятся ко II классу, причем счи- таются наиболее безопасными, особенно в сравнении с антиаритмическими препаратами IC класса, известными своим аритмогенным действием. При применении b-АБ сокращается длительность по- тенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса-Пуркинье (укорачивается интервал QT), замедляет- ся проводимость в атриовентрикулярном соединении, увеличивается продолжительность эффективного реф- рактерного периода. Наряду с другими липофильными b-АБ метопролол рас- сматривается как надежное средство для устранения про- гностически неблагоприятных желудочковых аритмий, связанных с ишемией миокарда, и тем самым - для про- филактики внезапной смерти [42]. Предполагается, что липофильные b-АБ проникают через гематоэнцефаличе- ский барьер и поддерживают высокий парасимпатиче- ский тонус во время стресса, т.е. защитное антифибрилля- торное действие метопролола связывают с наличием ан- тиишемического эффекта, обусловленного не только b1-блокадой, но и сохранением тонуса nervus vagus [43]. По данным метаанализа 31 рандомизированного исследования, проведенного S.Nuttall и соавт., b-АБ достоверно снижают частоту внезапной смерти у больных, пе- ренесших ИМ [44]. Кроме этого, b-АБ являются препара- тами выбора в профилактике желудочковых тахикардий, связанных с врожденным синдромом удлиненного ин- тервала QT (long QT) [45, 46]. b-АБ широко и успешно применяются у больных с пред- сердной тахикардией, трепетанием и фибрилляцией пред- сердий с целью урежения частоты желудочкового ритма. С целью оценки антиаритмического эффекта метопро- лола сукцината проводилось двойное слепое исследова- ние у больных с пароксизмальной формой мерцательной аритмии. После восстановления синусового ритма 394 пациента были рандомизированы в группы метопролола сукцината и плацебо. Частота рецидивов мерцания пред- сердий составила 48,7% в группе метопролола сукцината, 59,9% - в группе плацебо (p=0,005). В случае возникнове- ния очередного пароксизма мерцательной аритмии у па- циентов, получавших метопролола сукцинат, ЧСС была значительно ниже (98 уд/мин) по сравнению с группой плацебо (107 уд/мин). ХСН b-АБ относятся к одной из основных групп препаратов для медикаментозного лечения ХСН, хотя долгие годы наличие ХСН считалось противопоказанием к их на- значению. Метаанализ 16 рандомизированных исследо- ваний [47] и ряд научных обзоров [48-50] продемонстри- ровали способность b-АБ снижать смертность при ХСН, улучшать отдаленный прогноз и замедлять прогрессиро- вание заболевания. В настоящее время препараты этого класса при отсутствии противопоказаний рекомендуют- ся всем пациентам с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса - ФВ<40%), но преодолеть предубеждение врачей по отношению к применению b-АБ при ХСН пока не удается, частота их применения при ХСН остается низкой. Применение b-АБ при ХСН патогенетически обоснова- но, поскольку при ХСН имеет место хроническая гипер- активация симпатоадреналовой системы, предопреде- ляющая плохой прогноз. При ХСН b-АБ оказывают сле- дующие положительные эффекты: уменьшают выражен- ность ишемии миокарда (ИБС - одна из причин развития ХСН), уменьшают количество кардиомиоцитов, находя- щихся в состоянии гибернации, повышают плотность и аффинность b-адренорецепторов, резко сниженные у больных с ХСН, оказывают антиаритмическое и антифиб- рилляторное действие, снижая риск внезапной смерти. Эти благоприятные влияния приводят к уменьшению ЧСС, снижению электрической нестабильности миокар- да, уменьшению выраженности патологического ремоде- лирования сердца (уменьшению гипертрофии миокарда и сокращению полостей сердца), нормализации диасто- лической функции левого желудочка, увеличению сер- дечного выброса, повышению вариабельности ритма сердца. На сегодняшний день самые прочные позиции у b-АБ именно при ХСН и дисфункции левого желудочка (уровень доказательности I класс А). При ХСН начинают прием b-АБ с минимальной дозы с постепенным ее увеличением в течение нескольких не- дель, обычно каждые 2 нед первоначально выбранную дозу b-АБ удваивают. Для лечения ХСН в настоящее время применяют 4 препарата: бисопролол (максимальная су- точная доза 10 мг), метопролол (100-200 мг), карведилол (50-100 мг), небиволол (10 мг/сут) [51, 52]. Эффективность метопролола сукцината CR/XL при ХСН была доказана в двойном слепом плацебо-контро- лируемом исследовании MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trialin Congestive Heart Failure), в которое был включен 3991 пациент с ХСН II-IV функцио- нального класса (ФК) по NYHA и ФВ<40% (средняя ФВ 28%). Большинство больных получали также терапию ди- уретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и дигоксином. Начальная доза метопролола су- Рис. 6. Частота достижения ЧСС 50-65 уд/мин у больных с ИБС при приеме 100-200 мг 1 раз в сутки Беталока ЗОК. Рис. 7. Частота сердечно-сосудистых событий в исследовании BCAPS в группах метопролола сукцината пролонгированного действия и плацебо. 5 Плацебо + Сердечно-сосудистые события, % флувастатин 4 p=0,03 3 Метопролола сукцинат 2 CR/XL + флувастатин 1 0 6 12 18 24 30 36 Мес Время наблюдения кцината CR/XL составляла 12,5-25 мг/сут. В дальнейшем каждые 2 нед дозу увеличивали максимально до 200 мг/сут при условии стабильной гемодинамики. Через 1 год в группе метопролола сукцината CR/XL по сравне- нию с группой плацебо общая смертность снизилась на 34% (р=0,0062), а частота внезапной смерти - на 41% (р=0,002). Единая конечная точка (общая смертность/госпитализация в связи с прогрессировани- ем СН) уменьшилась на 31% (р<0,001), а сердечная смерть/нефатальный ИМ - на 39% (р<0,001). Эффектив- ность метопролола сукцината CR/XL не зависела от этио- логии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или СД. Несколько большая эффек- тивность метопролола сукцината CR/XL была отмечена у больных с ХСН III и IV ФК по сравнению с больными с ХСН II ФК по NYHA. В исследовании MERIT-HF отдельно проанализирова- ли исходы у 795 пациентов с тяжелой ХСН (ФВ<25% и клиническая картина ХСН III-IV ФК по NYHA). Пациенты были рандомизированы в группу метопролола сукцината CR/XL (n=399) и в группу плацебо (n=396). В группе мето- пролола сукцината обнаружено снижение риска смерти на 39% (р=0,0086), внезапной смерти - на 45% (р=0,024), смерти из-за прогрессирования ХСН - на 55% (р=0,015). Известно, что распространенность ХСН с возрастом значительно увеличивается: более 65% больных с ХСН находятся в возрастной группе 60-80 лет. В исследование MERIT-HF были включены 1982 больных с ХСН в возрас- те 65 лет и старше. В этой возрастной группе прием мето- пролола сукцината также привел к достоверному улучше- нию прогноза: по сравнению с группой плацебо общая смертность снизилась на 37%, частота внезапной смер- ти - на 43%, а смертность от ХСН - на 61%. Метопролола сукцинат высокоэффективен и безопа- сен у пациентов с ХСН с разной степенью тяжести, эф- фективность препарата не зависит от пола, возраста, на- личия сопутствующих заболеваний (АГ, СД) [53-57]. Выбор лекарственной формы метопролола при лече- нии ХСН был предопределен результатами рандомизиро- ванных исследований MERIT-HF, RESOLVD и COMET [58-60], судя по которым, наиболее эффективным ока- зался метопролола сукцинат CR/XL. Например, в исследо- ваниях MERIT-HF и RESOLVD более чем у 90% пациентов использовался метопролола сукцинат в виде ретардных форм: метопролол CR/XL в MERIT-HF и метопролол CR в RESOLVD, однако влияние на прогноз метопролола су- кцината в разных лекарственных формах оказалось раз- личным. Снижение риска смерти в MERIT-HF составляло 34% (р=0,0062), тогда как в RESOLVD оно было недосто- верным (p=0,06). Экспертами Европейского общества кардиологов в со- гласительном документе по b-АБ и всех последующих ре- комендациях для лечения ХСН был рекомендован имен- но метопролола сукцинат замедленного высвобождения [61, 62]. Заключение b-АБ по праву занимают место в арсенале препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Один из лучших представителей этого класса - метопролола су- кцинат пролонгированного действия (Беталок ЗОК), при использовании которого обеспечивается стабильная концентрация препарата в крови при приеме 1 раз в сут- ки, и, следовательно, стабильность антигипертензивного, антиишемического и антиаритмического эффектов. Эф- фективность, прекрасная переносимость, удобство при- менения гарантируют приверженность пациентов тера- пии Беталоком ЗОК.
×

References

  1. Рекомендации РМОАГ/ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертонии (четвертый пересмотр). 2010.
  2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2013; 31: 1925-38.
  3. Документ о соглашении экспертов по блокаторам b - адренергических рецепторов. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по бета - блокаторам. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2005; 1: 99-124.
  4. Лупанов В.П. Лечение больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования и чрескожных коронарных вмешательств. Атмосфера. Кардиология. 2007; 3: 18-24.
  5. Bangalore S, Wild D, Parkar S et al. Beta - blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension: insights from a meta - analysis. JACC 2008; 52: 1062-72.
  6. Nuttall S.L, Routledge H.C, Kendall M.J. A comparison of the beta1- selectivity of three beta - blockers. J Clin Pharmacol 2003; 28 (3): 179-86.
  7. Sandberg A, Abrahamsson B, Regardh C.G et al. Pharmacokinetic and biopharmaceutic aspects of once daily treatment with metoprolol CR/ZOK: a review article. J Clin Pharmacol 1990; 30 (Suppl. 2): S2-16.
  8. Чазова И.Е. b-Адреноблокаторы: место их применения при артериальной гипертонии в современных условиях. Системные гипертензии. 2007; 2: 4-7.
  9. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. b-Блокаторы сегодня: на передовых рубежах в борьбе с сердечно - сосудистыми заболеваниями. Рус. мед. журн. 2004; 12 (15): 901-4.
  10. Reiter M.J. Cardiovascular drug class specificity: b - blockers. Progressin Cardiovasс Dis 2004; 47 (1): 11-33.
  11. Толпыгина С.Н., Марцевич C.Ю. Эффективность и безопасность высоких доз метопролола пролонгированного действия при лечении пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2008; 5: 46-52.
  12. Savonitto S, Ardissiono D, Egstrup K et al. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of the international multicenter angina exercise (IMAGE) study. J Am Coll Cardiol 1996; 27 (2): 311-6.
  13. Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E et al. Treatment of stable angina pectoris with calcium antagonists and beta - blockers. The APSIS study. Angina Prognosis study in Stockholm. Cardiologia 1995; 40 (12 Suppl. 1): 301.
  14. Ardissino D, Savonitto S, Egstrup K et al. Selection of medical treatment in stable angina pectoris: results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) study. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1516-21.
  15. Egstrup K, Gundersen T, Hаrkоnen R et al. The antianginal efficacy and tolerability of controlled - release metoprolol once daily: A comparison with conventional metoprolol tablets twice daily Eur J Clin Pharmacol 1988; (Suppl. 33): S45-9.
  16. Hjalmarson A, Elmfeldt D, Herlitz J et al. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: A double - blind randomized trial. Lancet 1981; 2 (8251): 823-7.
  17. Herlitz J, Waagstein F, Lindqvist J et al. Effect of metoprolol on the prognosis for patients with suspected acute myocardial infarction and indirect signs of congestive heart failure (subgroup analysis of the Gеteborg Metoprolol Trial). Am J Cardiol 1997; 80 (9B): 40J-44J.
  18. The MIAMI Trial Research Group: Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI): A randomized placebo - controlled international trial. Eur Heart J 1985; 6 (3): 199-226.
  19. Chen Z.M, Pan H.C, Chen Y.P et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo - controlled trial. Lancet 2005; 366 (9497): 1622-32.
  20. Guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2008; 51 (2): 210-47.
  21. Van de Werf F, Bax J, Betriu A et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29 (23): 2909-45.
  22. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Под ред. Р.Г.Оганова, М.Н.Мамедова. Национ. клин. рекомендации. М.: МЕДИ Экспо, 2009; с. 167-230.
  23. Hjalmarson A, Herlitz J, Holmberg S еt al. The Goteborg metoprolol trial. Effects on mortality and morbidity in acute myocardial infarction. Circulation 1983; 67 (6 Pt 2): I26-32.
  24. Yusuf S, Lessem J, Jha P, Lonn E. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and strokes: an update of randomly allocated, controlled trials. J Hypertens (Suppl.) 1993; 11 (4): S61-73.
  25. Freemantle N, Cleland J, Young P et al. Beta - blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318 (7200): 1730-7.
  26. Olsson G, Rehnqvist N, Sjogren A et al. Long - term treatment with metoprolol after myocardial infarction: effect on 3 year mortality and morbidity. J Am Coll Cardiol 1985; 5 (6): 1428-37.
  27. Manger Cats V, van Capelle F.L.J, Lie K.J, Durrer D. The Amsterdam metoprolol trial. Effect of treatment with metoprolol on first year mortality in a single - centre study with low placebo mortality rate after myocardial infarction (Abstract). Drugs 1985; 29 (Suppl. 1): 8.
  28. Yusuf S, Peto R, Lewis J et al. Beta blocade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 27 (5): 335-71.
  29. Herlitz J, Dellborg M, Karlson B.W et al. Long - term mortality after acute myocardial infarction in relation to prescribed dosages of a beta - blocker at hospital discharge. Cardiovasc Drugs Ther 2000; 14 (6): 589-95.
  30. Viskin S, Kitzis I, Lev E et al. Treatment with beta - adrenergic blocking agents after myocardial infarction: from randomized trials to clinical practice. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1327-32.
  31. Kjeksus J.K, Gilpin E, Cali G et al. Diabetic patients and beta - blockers after acute myocardial infarction. Eur Heart J 1990: 11: 43-50.
  32. Chen J, Marciniac T.A, Radford M.J et al. Beta - blocker therapy for secondary prevention of myocardial infarction in elderly diabetic patients. JACC 1999; 34: 1388-94.
  33. Gottlieb S. Effect of beta - blockade on mortality among high - risk and low - risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339 (8): 489-97.
  34. Andersson B, Aberg J. The effect on heart rate of immediate and slow - release metoprolol in patients with chronic heart failure [abstr. 1110-10]. J Am Coll Cardiol 1999; 33 (Suppl. A): A183-4.
  35. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Манешина О.А. и др. Метопролола сукцинат и тартрат: влияет ли соль на эффективность препарата? Фарматека, 2006; 19 (134): 14-9.
  36. Jaattela A, Baandrup S, Houtzagers J, Westergren G. The efficacy of low dose metoprolol CR/ZOK in mild hypertension and in elderly patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol 1990; 30 (Suppl. 2): S66-71.
  37. Klein G, Berger J, Olsson G, Menzel T. A double - blind comparison of metoprolol CR/ZOK 50 mg and atenolol 50 mg once daily for uncomplicated hypertension. J Clin Pharmacol 1990; 30 (Suppl. 2): S72-7.
  38. Omvik P, Leer J, Istad H, Westergren G. Equal Efficacy and Improved Tolerability with 50 mg Controlled-Release Metoprolol Compared with 100 mg Conventional Metoprolol in Hypertensive Patients. Am J Ther 1994; 1 (1): 65-73.
  39. Wikstrand J, Warnold I, Tuomilehto J et al. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from the MAPHY Study. Hypertension 1991; 17 (4): 579-88.
  40. Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L et al. Low - dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima - media thickness: Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001; 103 (13): 1721-6.
  41. Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand J et al. Effect of Controlled Release/Extended Release Metoprolol on Carotid Intima - Media Thickness in Patients With Hypercholesterolemia: A 3-Year Randomized Study. Stroke 2002; 33 (2): 572-57.
  42. Singh B.N. CIBIS, MERIT-HF and COPERNICUS trial outcomes: do they complete the chapter on beta - adrenergic blockers as antiarrhytmic and antifibrillatory drugs? J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001; 6 (2): 107-10.
  43. Hjalmarson A. Effects of beta - blockade on sudden cardiac death during acute myocardial infarction and the postinfarction period. Am J Cardiol 1997; 80 (9B): 35J-9J.
  44. Nuttal S.L, Toescu V, Kendall M.J. Beta - blockade after myocardial infarction. BMJ 2000; 320: 581-8.
  45. Moss A.J, Zareba W, Hall W.J et al. Effectiveness and limitations of beta - blocker therapy in congenital long-QT syndrome. Circulation 2000; 101 (6): 616-23.
  46. Viskin S, Fish R. Prevention of ventricular arrhythmias in the congenital long QT syndrome. Curr Cardiol Rep 2000; 2 (6): 492-7.
  47. Bouzamondo A, Hulot J.S, Sanchez P et al. Beta - blocker treatment in heart failure. Fund & Clin Pharmacol 2001; 15: 95-109.
  48. Sharpe N. Benefit of beta - blockers for heart failure: proven in 1999. Lancet 1999; 353: 1988-9.
  49. Bristow M.R. Beta - adrenergic blockade in chronic heart failure. Circulation 2000; 101: 558-69.
  50. Lonn E, Mc Kelvie R. Drug treatment in heart failure. BMJ 2000; 320: 1188-92.
  51. Арутюнов Г.П. Бета - блокаторы и сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность. 2002; 1: 27-8.
  52. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). 2013.
  53. ESC Guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2012; 33: 1787-847.
  54. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-7.
  55. Goldstein S, Fagerberg B, Hjalmarson A et al. Metoprolol controlled release extended release in patients with severe heart failure. Analysis of the experience in the MERIT-HF study. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 932-8.
  56. Deedwania P.C, Gottlieb S, Ghali J.K et al. Efficacy, safety and tolerability of betaadrenergic blockade with metoprolol CR/XL in elderly patients with heart failure. Eur Heart J 2004; 25: 1300-9.
  57. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F et al. MERIT-HF Study Group. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol 2002; 40 (3): 491-8.
  58. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353 (9169):2001-7.
  59. Effects of metoprolol C.R in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy: the randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction pilot study. Circulation 2000; 101 (4): 378-84.
  60. Poole-Wilson P.A, Swedberg K, Cleland J.G et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) randomised controlled trial. Lancet 2003; 362 (9377): 7-13.
  61. Lopez-Sendon J, Swedberg K, Mc Murray J et al. The Task Force on beta - blockers of the European Society of Cardiology Expert consensus document on beta - adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004; 25 (15): 1341-62.
  62. Hunt S.A, Abraham W.T, Chin M.H et al. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Am Col Cardiol 2009; 53 (15): e1-e90.

Statistics

Views

Abstract: 197

PDF (Russian): 72

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies