Peculiarity of medical management of patients with arterial hypertension after liver transplantation


Cite item

Abstract

The article analyzes information of the prevalence, causes and mechanisms of development of hypertension in patients after liver transplantation. The authors integrate data from domestic and foreign literature about priorities of choice of antihypertensive drugs and possible changes in patterns of immunosuppressive drug therapy to reduce the risk of onset and progression of cardiovascular disease in patients who were underwent orthotopic liver transplantation.

Full Text

Т рансплантация печени в настоящее время является методом выбора при конечных стадиях цирроза печени разной этиологии, а также при ряде врож- денных нарушений метаболизма и опухолях печени [1-5]. Это одно из самых сложных оперативных вмешательств, которое требует не только высокого мастерства хирургов, но и тщательно организованной системы подготовки па- циентов, надежной координации действий разных служб, наличия высокотехнологичного оборудования и системы послеоперационного наблюдения [6-8]. В связи с ежегод- ным ростом числа больных с трансплантированной пече- нью врачи-интернисты все чаще встречаются с данной группой пациентов в своей практике, поэтому должны быть максимально информированы об особенностях ве- дения таких больных, что, несомненно, скажется на снижении риска осложнений и выживаемости. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются 3-й по частоте причиной поздней смертности пациентов с трансплантированной печенью и вызывают от 12 до 16% летальных исходов. Риск сердечно-сосудистой смер- ти больных после пересадки увеличивается в 2,5 раза по сравнению с общей популяцией [9], что обусловлено по- вышением частоты метаболического синдрома и хрони- ческой болезни почек (ХБП) у пациентов с транспланти- рованной печенью. Уже спустя 1 год после транспланта- ции среди причин смерти, не связанных с патологией этого органа, 11% ассоциировано с ССЗ, что обусловлива- ет их 2-е место после онкопатологии [10]. Риск ишемиче- ской болезни смерти повышается в 3 раза в ближайшие 4 года после пересадки печени. Через 10 лет после данной операции 25% пациентов имеют серьезные сердечно-со- судистые осложнения [11], несмотря на тщательное кар- диологическое обследование до операции и изначаль- ную невозможность проведения трансплантации у боль- ных со значимыми предшествующими ССЗ. Общеизвестно, что с целью снижения риска ССЗ и их осложнений пациентам после пересадки печени необхо- димо ведение здорового образа жизни, улучшенный контроль артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) и гиперлипидемии [10]. Особенно сложной когортой являются пациенты с АГ и трансплантированной печенью. АГ нехарактерна для пациентов с хрониче- скими заболеваниями печени до трансплантации. Но после пересадки данная патология развивается у 60-70% пациентов [12, 13]. В частности, ХБП и денерва- ция, связанная непосредственно с хирургическим вмеша- тельством, может также внести вклад в развитие АГ у этих пациентов [14]. Скачок заболеваемости АГ связан прежде всего с прогрессирующим ухудшением липидного и угле- водного обмена, а также с развитием нежелательных эф- фектов лекарственных средств, входящих в схемы тера- пии пациентов после пересадки печени. Ингибиторы кальциневрина циклоспорин и такролимус являются ос- новой иммуносупрессивной терапии у большинства па- циентов после трансплантации [6, 8, 10]. После проник- новения в клетку эти препараты связываются с соответ- ствующими им иммунофилинами цитоплазмы: циклос- порин - с циклофилином, а такролимус - с FK 506-свя- зывающими белками - FK ВР-12 и FK ВР-52 (компонент комплекса глюкокортикоидного рецептора). Комплекс, образованный ксенобиотиком и соответствующим им- мунофилином, связывается с ферментом кальциневри- ном, экспрессирующимся во всех клетках, и ингибирует его активность. В результате прерывается кальцийзависи- мый путь передачи сигнала в Т-клетках. Ингибирование кальциневрина приводит к нарушению переноса в ядро разных ядерных факторов, вовлеченных в транскрип- цию генов цитокинов, таких как цитоплазматическая субъединица ядерного фактора активированных Т-кле- ток, а также препятствует взаимодействию факторов транскрипции. В результате ингибирования кальцинев- рина подавляются транскрипция генов ранней актива- ции Т-клеток, образование интерлейкина-2, -3, g-интер- ферона, фактора некроза опухоли а и ряда других биоло- гически активных веществ. Ингибиторы кальциневрина вызывают спазм приносящей почечной артерии и повы- шение симпатической активности [14]. Кроме того, ци- клоспорин повышает уровень трансформирующего фак- тора роста-b (ТФР-b), следовательно, активирует сигналь- ную продукцию, опосредованную рецептором ТФР-b 1-го типа. Повышение уровня активного ТФР-b ассоции- руется с фиброзом, атеросклерозом и с факторами риска ССЗ (гиперлипидемией и АГ) [15, 16]. Большой вклад в возникновение и прогрессирование АГ вносят кортико- стероиды вследствие их минералокортикоидного эф- фекта, который приводит к задержке в организме натрия и воды, отекам и повышению артериального давления (АД) [14, 17, 18].‌‌ В исследованиях отечественных и зарубежных авторов хорошо изучено влияние АГ как на органы-мишени [19, 20], так и на общее состояние организма [21, 22]. Данных об особенностях течения АГ у пациентов после трансплантации печени крайне мало. В настоящее время экспертами Профильной комиссии по трансплантологии Минздрава России принято решение о необходимости до- стижения целевого уровня АД 130/80 мм рт. ст. [23]. В то же время ряд авторов рекомендуют в качестве целевого уров- ня АД<140/90 мм рт. ст. при отсутствии других высоких сердечно-сосудистых рисков, для пациентов с СД, ХБП и/или ССЗ в анамнезе - менее 130/80 мм рт. ст. [8, 10, 24]. В настоящее время в гипертензиологии используется 8 групп антигипертензивных препаратов (АГП), которые назначают с учетом противопоказаний, разной сопут- ствующей патологии [17, 18]. В реальной клинической практике у посттрансплантационных больных прихо- дится постоянно искать компромиссы между эффектив- ностью и безопасностью АГП, учитывать возможные ле- карственные взаимодействия с учетом функционального состояния печени. Эксперты Профильной комиссии по трансплантологии Минздрава России подчеркивают значимость целевого уровня АД - 130/80 мм рт. ст. и ан- тигипертензивной терапии блокаторами кальциевых ка- налов, которые противодействуют вазоконстрикторному эффекту ингибиторов кальциневрина [23]. В рабо- те [8, 10] рекомендуются дигидропиридиновые блокато- ры кальциевых каналов (например, амлодипин, нифеди- пин), вызывающие изменение тонуса приносящих по- чечных артерий. Недигидропиридиновые препараты, та- кие как дилтиазем и верапамил, не являются оптимальны- ми с точки зрения авторов, так как они повышают плаз- менный уровень ингибиторов кальциневрина [8, 10, 25], способствуя увеличению риска токсичности иммуносу- прессивной терапии. К общим побочным эффектам дан- ной группы препаратов относятся головная боль, гипере- мия, тахикардия и периферические отеки. У ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) реализуется нефропротективный эффект, особенно вы- раженный у пациентов с СД и протеинурией [26]. Также у данных групп препаратов наблюдается противофибро- зирующий эффект, что особенно важно для пациентов с высоким риском посттрансплантационного фиброза печени [26]. Лизиноприл и эналаприл являются наиболее часто используемыми ИАПФ. К их основным побочным эффектам относятся гипотензия, кашель, ангионевроти- ческий отек [17, 18]. При развитии кашля вследствие приема ИАПФ рекомендован переход на БРА, например, лозартан или вальсартан [8, 10]. Необходим контроль ка- лия при применении ИАПФ или БРА, особенно при со- вместном использовании с ингибиторами кальциневри- на в связи с высокими рисками гиперкалиемии. Неселективные b-адреноблокаторы могут снижать дав- ление, изменяя портальный приток крови, поэтому не- обходимо избегать их применения в раннем посттранс- плантационном периоде [10]. b-Адреноблокаторы могут быть использованы для постоянного лечения АГ, однако необходимо заметить, что карведилол способствует по- вышению уровня ингибиторов кальциневрина, ингиби- руя Р-гликопротеиновую систему [27]. С учетом широких показаний для диуретиков в лече- нии отечного синдрома, АГ [17, 18, 28], а также высокой фармакоэпидемиологической распространенности в ре- альной клинической практике [29-31] необходимо наце- ливать внимание врачей на тщательное наблюдение за рисками гиперурикемии, электролитного дисбаланса и почечной дисфункции. Многим пациентам требуется 2 и более АГП для достижения целевого АД. Антиадренерги- ческие АГП, такие как клонидин и доксазозин, рекомен- дуются к использованию в качестве терапии 2 или 3-й ли- нии при плохо контролируемой АГ [8, 10, 32]. Ранее пока- зано, что доксазозин в отличие от ингибиторов ренин- ангиотензиновой системы и диуретика ухудшает регуля- торно-адаптивные реакции организма [33] и прогноз у пациентов с АГ в сравнении с хлорталтидоном, что пока- зано в исследовании ALLHAT [34]. В группе доксазозина частота всех сердечно-сосудистых событий была выше на 20%, в том числе на 80% для сердечной недостаточно- сти и на 26% для инсульта. В настоящее время ведущие ис- следователи акцентируют внимание врачей на том, что при наличии СД, ХБП и протеинурии препаратами выбо- ра являются ИАПФ, БРА и ингибиторы ренина [23]. У больных с плохо контролируемой АГ, принимающих несколько антигипертензивных лекарственных средств, необходимо рассмотреть возможность изменения в им- муносупрессивной терапии, что обязательно должно быть согласовано с трансплантационным центром. С це- лью нормализации АД целесообразно снижение уровня кортикостероидов [8, 10], замена циклоспорина на такро- лимус [35], снижение дозы ингибиторов кальциневрина при добавлении микофенолата мофетила [36], перевод на иммуносупрессию с помощью сиролимуса [37]. Однако эти решения должны быть обязательно согласованы с врачами гепатологами-трансплантологами [8, 10]. Хорошо документированным фактом является наруше- ние липидного и углеводного обмена после транспланта- ции органов. Для пациентов с циррозом дислипидемия не- характерна, так как обычно наблюдается уменьшение уров- ня холестерина вследствие снижения его синтеза в печени. Дислипидемия охватывает около 70% пациентов после пе- ресадки печени, их число значительно возрастает уже в первые месяцы после трансплантации [38, 39], что обуслов- лено прежде всего активным применением иммуносупрес- сантов. Достижение целевых уровней общего холестерина и холестерина низкой плотности продолжает оставаться ключевой задачей, поскольку обширная доказательная база свидетельствует о том, что снижение их способно пред- отвратить развитие ССЗ и их осложнений [8, 10, 19]. Если модификации образа жизни и соблюдения диеты недоста- точно, может быть назначена терапия статинами [8, 10, 23]. Таким образом, вопрос о дебюте и прогрессировании АГ и нарушений липидного обмена у пациентов после трансплантации печени в настоящее время стоит доста- точно остро и требует тщательного мониторирования как факторов риска, так и персонификации антигипер- тензивной и иммуносупрессивной фармакотерапии. Вы- сокая смертность потенциально курабельных пациентов от сердечно-сосудистых осложнений является веским ар- гументом для оптимизации методов контроля и подбора лекарственных средств, а также проведения активных ме- роприятий по устранению модифицированных факторов риска у пациентов после трансплантации печени.
×

About the authors

Ye D Kosmacheva

A E Babich

References

  1. Хубутия М.Ш., Луцык К.Н., Андрейцева О.И. и др. Отдаленные результаты при трансплантации печени. Материалы II конференции Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов». Трансплантология. 2010; 1: 92.
  2. Martin P. Hepatocellular carcinoma: risk factors and natural history. Liver Transpl Surg 1998; 4: 87-91.
  3. Sheu J.C, Sung J.L, Chen D.S et al. Growth rate of asymptomatic hepatocellular carcinoma and its clinical implications. Gastroenterology 1985; 89: 259-66.
  4. Rosen H.R, Shackleton C.R, Martin P. Indications for and timing of liver transplantation. Med Clin North Am 1996; 80: 1069-102.
  5. Barbara L, Benzi G, Gaiani S et al. Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cirrhosis: A multivariate analysis of prognostic factors of tumor growth rate and patient survival. Hepatology 1992; 16: 132-7.
  6. Шумаков В.И. Трансплантология. Мед. информ. агентство, 2006.
  7. Попов А.Ю., Лищенко А.Н., Давыденко М.Н. и др. Трансплантация печени в Краснодаре: первый опыт. Вестн. трансплантологии и искусственных органов. Т. XIV. 2012; 1: 55-8.
  8. Lucey M.R, Terrault N, Ojo L et al. Long Term Management of the Successful Adult Liver Transplant: 2012 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Liver transplantation, 2013; 19: 3-26.
  9. Johnston S.D, Morris J.K, Cramb R et al. Cardiovascular morbidity and mortality after orthotopic liver transplantation. Transplantation 2002; 73 (6): 901-6.
  10. Siddharth S, Kymberly D.Watt. Long - term medical management of the liver transplant recipient: what the primary care physician needs to know. Mayo Clin Proc 2012; 87 (8): 779-90.
  11. Ciccarelli O, Kaczmarek B, Roggen F et al. Long - term medical complications and quality of life in adult recipients surviving 10 years or more after liver transplantation. Acta Gastroenterol Belg 2005; 68 (3): 323-30.
  12. Laryea M, Watt K.D, Molinan M et at. Metabolic syndrome in liver transplant recipients: prevalence and association with major vascular events. Liver Transpl 2007; 13 (8): 109.
  13. Canzanello V.J, Schwartz L, Taler S.J et at. Evolution of cardiovascular risk after liver transplantation: a comparison of cyclosporine A and tacrolimus (FK506). Liver Transpl Surg 1997; 3 (l): l-9.
  14. Carlson S.H, Osborn J.W, Wyss J.M. Hepatic denervation chronically elevates arterial pressure in Wistar-Kyoto rats. Hypertension 1998; 32 (1): 46-51.
  15. Ржевская О.Н., Пинчук А.В., Сторожев Р.В. и др. Применение такролимуса с целью профилактики острого отторжения почечных трансплантатов у сенсибилизированных пациентов. Трансплантология. 2009; с. 51-3.
  16. Gaston R.S. Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity: reflections on an evolving paradigm. Clin J Am Soc Nephrol Vol 2009; 4 (12): 2029-34.
  17. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). М.: Эхо, 2014; XV.
  18. ГРЛС. Государственный реестр лекарственных средств. http://grls.rosminzdrav.ru/
  19. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. ESH -ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. 2013 ESH -ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. Eur Heart J doi: 10.1093/eurheartj/eht151
  20. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Алехин М.Н. и др. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Ч.III. Возможность обратного развития гипертрофии левого желудочка с помощью антигипертензивных препаратов. Кардиология. 2004; 44 (4): 89-94.
  21. Pokrovskii V.M, Kompaniets O.G. Influence of the level of blood pressure on the regulatory - adaptive state. Human Physiology 2012; 38 (5): 539-42.
  22. Покровский В.М., Компаниец О.Г. Регуляторно - адаптивный статус пациентов с гипертонической болезнью при медикаментозном достижении целевых уровней артериального давления. Системные гипертензии. 2011; 2: 58-60.
  23. Готье С.В., Хомяков С.М., Арзуманов С.В. Трансплантация печени. Национальные клинические рекомендации. (Утверждены решением Координационного Совета общероссийской общественной организации трансплантологов «Российское трансплантологическое общество»). М., 2013.
  24. Mells G, Neuberger j. Reducing the risks of cardiovascular disease in liver allograft recipients. Transplantation 2007; 83 (9): 1141-50.
  25. Neal D.A, Brown M.J, Wilkinson I.B et al. Hemodynamic effects of amlodipine, bisoprolol, and lisinopril in hypertensive patients after liver transplantation. Transplantation 2004; 77 (5): 748-50.
  26. Lubel J.S, Herath C.B, Burrell L.M et al. Uver disease and the renin - angiotensin system: recent discoveries and clinical implications, J Gastroenterol Hepatol 2008; 23 (9): 1327-38.
  27. Galioto A, Semplicini A, Zanus G et al. Nifedipine versus carvedilol in the treatment of de novo arterial hypertension after liver transplantation: results of a controlled clinical trial. Liver Transpl 2008; 14 (7): 1020-8.
  28. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Шарашкина Н.В. Торасемид: дополнительные преимущества применения при артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе. Системные гипертензии. 2013; 2: 9-13.
  29. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России (ПИФАГОР II). Качеств. клин. практика. 2004; 1: 17-27.
  30. Компаниец О.Г., Аверин Е.Е. Приоритеты выбора диуретиков при лечении гипертонической болезни: доказательная медицина, рекомендательные документы и реальная клиническая практика. Системные гипертензии. 2013; 10 (1): 62-5.
  31. Пономарева А.И., Компаниец О.Г., Линчак Р.М. и др. Фармакоэпидемиологическое исследование диуретиков при лечении гипертонической болезни в амбулаторных условиях. Системные гипертензии. 2014; 3: 48-50.
  32. Mc Guire B.M, Rosenthal P, Brown C.C et al. American Society of Transplantation. Long - term management of the liver transplant patient: recommendations for the primary care doctor. Am J Transplant 2009; 9 (9): 1988-2003.
  33. Pokrovskii V.M, Kompaniets O.G. Assessment of therapeutic drug efficiency. Bull Exp Biol Med 2008; 145 (6): 721-3.
  34. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlortalidone. JAMA 2000; 283: 1967-75.
  35. Stegall M.D, Everson G.T, Schnoter G et al. Prednisone withdrawal late after adult liver transplantation reduces diabetes, hypertension, and hypercholesterolemia without causing graft loss. Hepotology 1997; 25 (1): 173-7.
  36. Neal D.A, Gimson A.E, Gibbs P et al. Beneficial effects of converting liver transplant recipients from cyclosporine to tacrolimus on blood pressure, serum lipids, and weight. Liver Transpl 200l; 7 (6): 533-9.
  37. Barkmann A, Boker K et al. Replacement of calcineunn inhibitors with mycophenolate mofetil in liver - transplant patients with renal dysfunction: a randomised controlled study. Lancet 2001; 357 (9256): 587-91.
  38. Bianchi G, Marchesini G, Marzocchi R et al. Metabolic syndrome in liver transplantation: relation to etiology and immunosuppression. Liver Transpl 2008; 14 (11): 1648-54.
  39. Neal D.A, Brown M.J, Wilkinson I.B et al. Hemodynamic effects of amlodipine, bisoprolol, and lisinopril in hypertensive patients after liver transplantation. Transplantation 2004; 77 (5): 748-50.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies