Once again about the clinical efficacy and safety of sartans


Cite item

Abstract

Sartans are safety and effective class of anti-hypertensives nowadays. Sartans are the most effective inpatients suffering from arterial hypertension. Their efficiency is determined by the association of Angiotensin II type 1 receptor. Candesartan and azilsartan are themost powerful and approved angiotensin receptor blockers. Candesartan in comparison with azilsartan has wide proposed spectrum of clinical use. Azilsartan is indicated for the treatment of arterial hypertension. In terms of efficiency and safety we showed these sartans.

Full Text

В настоящее время, несмотря на прогресс в медици- не, в отношении лечения артериальной гипертен- зии (АГ) остается много нерешенных проблем. Что касается приверженности антигипертензивной те- рапии, то, как было показано в 2 исследованиях с участи- ем 15 175 и 17 113 пациентов с АГ, приверженность тера- пии антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА) I остается максимальной по сравнению с другими класса- ми антигипертензивных препаратов (АГП), рис. 1 [1, 2]. В первом исследовании после 1-го года лечения привер- женность терапии сартанами составила 67,4 и 50,9% после 48 мес наблюдения. Во втором исследовании PHARMO срок наблюдения был меньше - 15 мес (рис. 2). В конце срока наблюдения из группы пациентов, которым были назначены сартаны, 62% продолжили их прием. Из всех сартанов, присутствующих на российском рынке, мы решили сравнить два: кандесартана цилексе- тил (далее - кандесартан) и азилсартана медоксомил (да- лее - азилсартан), зарегистрированный в России в фев- рале 2014 г. Дело в том, что и кандесартан, и азилсартан наиболее прочно из всех других сартанов связываются с AT1-рецепторами и медленно диссоциируют из образовавшейся связи с ними [3, 4]. Из рис. 3 видно, что кандесартан необратимо ингибирует через 2 ч практически все AT1-рецепторы. В данном случае именно сила связи с рецептором, а не плазменная концентрация препарата, определяет длительность и выраженность эффекта пре- парата. Согласно инструкции по медицинскому приме- нению препарата азилсартана медоксомил имеет одно зарегистрированное показание для применения - эссен- циальная АГ и дозировки - 20, 40, и 80 мг. Показания для применения кандесартана шире. Его назначают при АГ и хронической сердечной недостаточности - ХСН (фрак- ция выброса - ФВ ЛЖ≤40%). Эффективность кандесартана в терапии АГ доказана во многих клинических исследованиях. На настоящий мо- мент проведено 14 плацебо-контролируемых исследова- ний кандесартана продолжительностью от 4 до 12 нед. В исследованиях обнаружилось дозозависимое влия- ние кандесартана на уровень артериального давления (АД). В большом исследовании с участием 1482 пациен- тов, страдающих АГ, при назначении кандесартана в дозах 2, 4, 8 и 16 мг/сут систолическое АД (САД) снижалось на 5, 7, 10 и 12 мм рт. ст. соответственно, снижение диастоличе- ского АД (ДАД) было на 2,5, 4,5, 6 и 8 мм рт. ст. соответ- ственно. В ходе исследования у 12% пациентов из группы кандесартана отмечалось развитие нежелательных ле- карственных реакций (НЛР), и только 5% больных пре- рвали лечение из-за развития НЛР. У пациентов с АГ 1 и 2-й степени монотерапия кандесартаном в дозе 16 мг/сут приводил к нормализации АД у 54% пациентов, в дозе 32 мг/сут - у 64%. За период исследования частота разви- тия НЛР и число больных, прервавших лечение кандесар- таном, были сравнимы с группой плацебо. Особенно важ- но, что с увеличением дозы кандесартана не отмечалось увеличения частоты НЛР. Наиболее частыми НЛР канде- сартана были головная боль и головокружение [5]. Эффективность стартовой терапии у больных впервые выявленной АГ оценивалась в исследовании ALPINE (An- tihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Swe- den Efficacy Evaluation) с участием 392 больных. При пер- вом режиме терапии исходно назначался гидрохлороти- азид, и при необходимости к терапии добавлялся атено- лол. Пациентам 2-й группы назначался кандесартан, к ко- торому при необходимости добавляли фелодипин. В пе- риод наблюдения (1 год) оценивалось влияние этих пре- паратов на липидный и углеводный обмен, уровень АД и жалобы пациентов. По истечении срока наблюдения раз- личий в эффективности гипотензивной терапии не от- мечалось. Также не было достоверных различий по ча- Рис. 1. Приверженность пациентов терапии различными классами препаратов. стоте жалоб пациентов. За год наблюдения в группе, по- лучавшей кандесартан, был зарегистрирован один случай впервые выявленного сахарного диабета (СД), в группе гидрохлоротиазида - 8 случаев (различия достоверны; р=0,03). У больных, получавших гидрохлоротиазид, от- мечалось повышение уровня триглицеридов, аполипо- протеина В, липопротеинов низкой плотности. В целом у 20 пациентов группы гидрохлоротиазида был впервые диагностирован «метаболический синдром», а в группе кандесартана - лишь у 5, что свидетельствует о безопас- ности приема кандесартана [6].‌ Кандесартан высокоэффективен и у пожилых больных АГ. В крупном открытом исследовании CHANCE (Cande- sartan Use in Hypertrophic and Non-Obstructive Cardiomyo- pathy Estate) изучалась эффективность и безопасность кандесартана в дозе 8 мг/сут, при недостаточной эффек- тивности через 4 нед доза удваивалась. Кандесартан ока- зался эффективен в виде монотерапии у 65,5% больных. Терапия кандесартаном привела к снижению САД на 25,8 мм рт. ст. и ДАД на 13,2 мм рт. ст. [7]. Эффективность и безопасность кандесартана у паци- ентов с ХСН со сниженной или сохранной ФВ ЛЖ из- учалась в программе исследований CHARM. Результаты исследования показали, что кандесартан достоверно снижал смертность и частоту госпитализации от тяже- лых сердечно-сосудистых осложнений. Также снижались смертность от других причин и частота повторных гос- питализаций. По итогам исследования риск смерти сни- жался на 33% после 1-го, 20% - после 2-го и 12% - после 3-го года наблюдения [8]. В исследовании CHARM-Alternative (n=2028) приняли участие пациенты, которые имели противопоказания к назначению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) из-за развития серьезных НЛР. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, в 1-й получали кан- десартан, во 2-й - плацебо. В ходе исследования 33% паци- ентов в группе кандесартана достигли первичных конеч- ных точек и 40% - в группе плацебо, снижение риска до- стижения комбинированной конечной точки (смерть и госпитализация) составило 30%. Важно отметить, что кан- десартан статистически значимо снижал смертность неза- висимо от предшествующей терапии ингибиторов АПФ (ИАПФ) или b-адреноблокаторов (b-АБ) [9]. Важным исследованием в доказательстве церебропро- тективного эффекта кандесартана у пациентов с АГ стало исследование SCOPE (Study of COgnition and Prognosis in El- derly). В данном исследовании оценивалось влияние канде- сартана на развитие сердечно-сосудистых осложнений и степень снижения когнитивных функций у пожилых паци- ентов (70-89 лет) с АГ по сравнению с группой больных, получавших плацебо. В исследование были включены 4964 больных АГ (САД 160-179 и/или ДАД 90-99 мм рт. ст.). Рис. 2. Приверженность пациентов терапии различными классами препаратов в исследовании PHARMO. В группе кандесартана отмечалось снижение риска развития нефатальных инсультов на 28%, новых случаев СД - на 20%. Также отмечалось снижение риска развития сосудистой деменции на 11%. При этом в группе больных, не получавших исходной гипотензивной терапии, эф- фективность кандесартана оказалась выше, отмечалось статистически значимое снижение риска всех сердечно- сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой и общей смертности. Результаты исследования SCOPE полностью подтвердили мнения о безопасности и пользе снижения АД в пожилом возрасте, включая профилактику инсуль- тов. Назначение кандесартана обеспечивало достаточ- ный антигипертензивный эффект, при этом препарат хо- Рис. 3. Данные по силе связи кандесартана и азилсартана с AT1-рецепторами. рошо переносился и замедлял темпы снижения когни- тивной функции. Кроме того, число новых случаев де- менции было очень низким для изучаемой возрастной группы [10]. С учетом эффективности кандесартана и широты его доказательной базы проведены исследования по сравне- нию кандесартана и азилсартана, в частности, по влия- нию на уровень АД, а также исследования прямого сравнения кандесартана и азилсартана. Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании оценивалась эф- фективность и безопасность азилсартана в дозе 20-40 мг/сут и кандесартана в дозе 8-12 мг/сут у 622 японцев (средний возраст 57 лет, 61% - мужчины), страдающих АГ 1-2-й степени. В течение 16 нед эффек- тивность терапии оценивали по данным офисного изме- рения ДАД в положении пациента сидя, а также по дан- ным суточного мониторирования АД (СМАД) на 14-й не- деле исследования. Исходно среднее значение АД составило 159,8/100,4 мм рт. ст. Динамика уровня ДАД от исходного значения в по- ложении сидя на 16-й неделе терапии (первичная конеч- ная точка) составила -12,4 мм рт. ст. в группе азилсартана и -9,8 мм рт. ст. в группе кандесартана, что оказалось ста- тистически значимо и подтвердило преимущество азил- сартана (разница ДАД 2,6 мм рт. ст.; 95% доверительный интервал - ДИ -4,08--1,22 мм рт. ст.; p<0,0003). По завер- шении исследования (16-я неделя) среднее изменение САД от исходного в положении сидя составило -21,8 мм рт. ст. в группе азилсартана и - 17,5 мм рт. ст. в группе кан- десартана, при этом разница азилсартан vs кандесартан оказалась статистически значимой (разница САД 4,4 мм рт. ст.; 95% ДИ -6,53--2,20 мм рт. ст.; р<0,0001). Данные СМАД подтвердили преимущество азилсартана в течение 24 ч, а также в дневное время, в ночное время и рано ут- ром. Безопасность и переносимость были сходны между двумя группами наблюдения. Был сделан вывод о более мощном антигипертензивном эффекте азилсартана по сравнению с кандесартаном [11]. Однако важно обратить внимание на тот факт, что в дан- ном исследовании максимальная доза кандесартана соста- вила 12 мг/сут, азилсартана - 40 мг/сут. Однако, согласно официальной инструкции, применявшаяся в исследова- нии доза кандесартана 12 мг отсутствует и не может рас- сматриваться как эквивалентная дозе 40 мг азилсартана. Эквипотентной дозой 40 мг азилсартана является канде- сартан 16 мг. Таким образом, данное исследование не позволяет говорить о преимуществе азилсартана [12, 13]. В отношении дозозависимого эффекта стоит упомя- нуть еще одно исследование, которое показало, что кан- десартан в дозе 16 и 32 мг/сут обеспечивал дополнитель- ное снижение САД на -10,7 мм рт. ст. и на -12,6 мм рт. ст. соответственно по сравнению с дозой кандесартана 8 мг/сут, снижавшей САД на -9,9 мм рт. ст. Подобная тен- денция отмечалась и в динамике ДАД: кандесартан в дозе 16 и 32 мг/сут - на -7,8 и 10,2 мм рт. ст. соответственно, плюс к уже имеющемуся снижению ДАД на -8,8 мм рт. ст. при приеме кандесартана 8 мг/сут [14]. При назначении азилсартана такой динамики не от- мечалось. Это показало двойное слепое рандомизиро- ванное исследование, в котором оценивалась гипотен- зивная эффективность и безопасность приема азилсар- тана по сравнению с рамиприлом у 884 пациентов с лег- кой или умеренной АГ. После 2 нед пилотного периода с приемом плацебо (простой слепой метод) пациентов рандомизировали на одну из следующих схем лечения: азилсартан 20 мг (с повышением дозы до 40 мг через 2 нед), азилсартан 20 мг (с повышением дозы до 80 мг че- рез 2 нед) и группа рамиприла 2,5 мг (с повышением дозы до 10 мг через 2 нед). Общий период наблюдения соста- вил 24 нед. Среднее снижение САД от исходного уровня, по данным СМАД, через 24 нед терапии азилсартаном в дозе 40 мг/сут составило 20,6 мм рт. ст., при увеличении дозы до 80 мг/сут - 21,2 мм рт. ст. Как видно, двукратное повышение дозы не дало дополнительного эффекта в снижении САД [15]. В другом рандомизированном исследовании с участи- ем 984 пациентов было установлено, что препаратом сравнения был валсартан, доза которого варьировала от 80 до 320 мг. Хотя азилсартан и показал преимущество над валсартаном в снижении АД, дозозависимого эффек- та также обнаружено не было. Так, среднее снижение САД от исходного по СМАД через 24 нед терапии азилсарта- ном в дозе 40 мг/сут составило -14,9 мм рт. ст., при уве- личении дозы до 80 мг/сут - -15,3 мм рт. ст., что также свидетельствует о незначительном дополнительном сни- жении САД, несмотря на двукратное увеличение дозы азилсартана [16]. В заключение стоит отметить, что гипотензивный эф- фект азилсартана превосходит кандесартан только при сравнении доз 20-40 мг и 8-12 мг соответственно, т.е. при сравнении неэквипотентных доз. Это не позволяет судить о большей гипотензивной эффективности азилсартана по сравнению с кандесартаном. Необходимо провести прямые сравнительные исследования этих препаратов в эквипотентных дозах. Также не вызывает сомнений и до- казанный дозозависимый гипотензивный эффект канде- сартана, который не отмечается у азилсартана.
×

About the authors

Ye S Minina

B R Khadzhieva

References

  1. Conlin P.R, Gerth W.C, Fox J et al. Four - year persistence patterns among patients initiating therapy with the angiotensin II receptor antagonist losartan versus other artihypertensive drug classes. Clin Ther 2001; 23 (12): 1999-2010.
  2. Erkens J.A, Panneman M.M, Klungel O.H et al. Differences in antihypertensive drug persistence associated with drug class and gender: a PHARMO study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14 (11): 795-803.
  3. Van Liefde I, Vauquelin G. Sartan AT1-receptor interactions: in vitro evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism. Mol Cell Endocrinol 2009; 302 (2): 237-43.
  4. Ojima M et al. In vitro antagonistic properties of a new angiotensin type 1 receptor blocker, azilsartan, in receptor binding and function studies. J Pharmacol Exp Ther 2011; 336 (3): 801-8.
  5. Elmfeldt D, George M, Hubner R, Olofsson B. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1997; (11 Suppl. 2): s49-53.
  6. Lindholm L.H, Persson M, Alaupovic P et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens 2003; 21 (8): 1563-74.
  7. Asmar R, Nisse-Durgeat S. A large scale study of angiotensin II inhibition therapy in an elderly population: the CHANCE study. Vasc Health Risk Manag 2006; 2 (3): 317-23.
  8. Granger C.B, Mc Murray J.J, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to angiotensin converting enzyme inhibitors: the CHARM. Alternative Trial Lancet 2003; 362: 772-6.
  9. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2-й пересмотр). Сердечная недостаточность. 2006; 8 (2).
  10. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Eldery (SCOPE): principal results of a randomized double - blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21: 875-86.
  11. Rakugi H et al. Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I-II essential hypertension: a randomized, double - blind clinical study. Hypertens Res 2012; 35 (5): 552-8.
  12. Инструкция по медицинскому применению препарата Эдарби®. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View.aspx?idReg= 146017&isOld=0&t
  13. Инструкция по медицинскому применению препарата АтакандR. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/ImgInstr.aspx?folder= ScanVavilova&Filepath=/Ne_trebuet_vnesenia/Net_ND_IZM/439736/ IP_IZM&idReg=106933&isOld=0&fileType=jpg&pfolder=2
  14. Reif M et al. Effects of candesartan cilexetil in patients with systemic hypertension. Candesartan Cilexetil Study Investigators. Am J Cardiol 1998; 82: 961-5.
  15. Bonner G, Bakris G, Sica D et al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin - converting enzyme inhibitor ramipril. J Hum Hypertens 2013; 27: 479-86.
  16. Sica D et al. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring. Clin Hypertens (Greenwich) 2011; 13 (7): 467-72.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies