Calcium channel blockers: more than 50 years on guard of health

Abstract

The class of drugs - calcium antagonists (CA), or calcium channel blockers (CCBs) is combined a quite heterogeneous drugs group possessing common vasodilatatory characteristics by disruption of the movement of calcium through the vascular smooth muscle cells and with different degree of impact on myocardium, the sinus node function, atrioventricular conduction, tonus of peripheral vessels and coronary blood flow. The existence of this class of drugs has become one of the great achievements in the field of pharmacology, at the end of the 20th century. Third Generation CCBs takes the special place in hypertensiology because of high bioavailability and tissue selectivity. Modern long-acting CA are widely used in case of arterial hypertension (AH), they can be used especially in patients with diabetes mellitus, peripheral artery disease, chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma, ischemic heart disease and in elderly patients with systolic AH. These drugs show not only antihypertensive effect and organoprotective characteristics, but also can improve the prognosis in patients with high and very high cardiovascular risk.

Full Text

И оны кальция являются неотъемлемой частью многих физиологических процессов. Однако иногда возникает необходимость притормозить некоторые их действия, что связано с определенными за- болеваниями. Эту роль на себя взяли антагонисты каль- ция (АК). Данная группа препаратов тормозит ток каль- ция в гладкомышечные клетки через кальциевые каналы. Лекарственные средства такого назначения применяются в разных клинических ситуациях, они устраняют симпто- мы многих сердечно-сосудистых заболеваний, умень- шают выраженность патологических процессов, в от- дельных случаях обладают способностью влиять на про- гноз. Появление лекарственных препаратов этого класса стало одним из великих достижений в области фармакологии в конце XX в. Термин АК был впервые предложен А.Флекенштейном в 1969 г. для обозначения фармакологических свойств пре- паратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эф- фектом [1]. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные С.Рингером в 1882 г. [2]. В 1961 г. был синтезирован пер- вый представитель АК - верапамил. Это стало возможным благодаря синтезу активных аналогов папаверина, кото- рый обладает вазодилатирующим действием. Знаменит 1966 г. также синтезом еще одного представителя АК - нифедипина, а в 1971 г. был изобретен дилтиазем. Эти три препарата - наиболее изученные представители блокато- ров кальциевых каналов (БКК). Они считаются прототи- пами, поэтому новые лекарственные средства характеризуют на основании сравнения с ними. Однако АК не сразу стали известны благодаря своим уникальным свойствам. В 1962 г. было обнаружено, что верапамил, кроме сосудо- расширяющего свойства, обладает отрицательным хро- нотропным и инотропным эффектом, это отличает его от других вазодилататоров. Ближе к 1970-м годам было выдвинуто предположение о том, что действие данного препарата обусловлено тем, что происходит снижение входа в кардиомиоциты ионов кальция - Са2+. После бо- лее тщательного изучения было доказано, что препарат действует так же, как и удаление этих ионов из перфу- зионной среды. Если добавить данные ионы, снимается его кардиодепрессивное действие. Впоследствии были изучены остальные важные функции этого и других пре- паратов, принадлежащих к БКК. АК являются гетерогенной группой препаратов с доста- точно широким спектром влияния на сердечную мышцу, функцию синусового узла, атриовентрикулярную прово- димость, тонус периферических сосудов и коронарное кровоснабжение. В зависимости от химической структу- ры БКК делятся на 3 группы: производные фенилалкиламина: верапамил, девапа- мил, галлопамил, тиропамил, анипамил, тиапамил и фалипамил; производные бензотиазепина: дилтиазем и клентиазем; дигидропиридиновые АК: амлодипин, исрадипин, ма- нидипин, нифедипин, лерканидипин и т.д. Дигидропиридиновые БКК характеризуются наиболее выраженной вазодилатирующей активностью и мини- мальным влиянием на проводящую систему сердца и функцию синусового узла, и из всех АК именно они наи- более широко используются в качестве антигипертензив- ных препаратов (АГП). Производные бензотиазепина и дифенилалкиламина влияют и на сердце, и на сосуды. Они угнетающе действуют на автоматизм синусового узла, снижают сократимость миокарда, являются профилакти- кой спазма коронарных артерий, удлиняют проводимость атриовентрикулярного узла и уменьшают сосудистое пе- риферическое сопротивление. Данные АК снижают ча- стоту сердечных сокращений (ЧСС). Препараты этой группы обладают частотнозависимым эффектом: проник- новение недигидропиридиновых БКК к местам связыва- ния тем лучше, чем чаще открываются каналы кальция. В 1996 г. была предложена еще одна классификация БКК, которая учитывает разную продолжительность дей- ствия лекарств, особенности воздействия на больного и тканевую селективность. Препараты I поколения. АК этой группы: верапамил, нифедипин и дилтиазем. У них есть некоторые свой- ства, ограничивающие их эффективное применение. Например, они обладают низкой биодоступностью из- за того, что подвержены значительному метаболизму в то время, когда происходит первичное прохождение через печень. Действие данных препаратов непродол- жительное и часто вызывает побочные эффекты, такие как покраснение кожи, головная боль и тахикардия. Дилтиазем и верапамил снижают силу и частоту сокра- щений сердца. Препараты II поколения: нифедипин GITS и SR, дилтиазем SR, верапамил SR, манидипин, фелодипин и т.д. Их ис- пользование более эффективно, хотя действие некоторых из них также непродолжительно. Эффект сложно прогно- зировать заранее. Самая большая концентрация этих ле- карств в крови пациента достигается в разные сроки. Препараты III поколения: амлодипин, лерканидипин, лацидипин. Данные БКК имеют высокую биодо- ступность и тканевую селективность, а также длитель- ный период полувыведения (T1/2) из организма. Именно поэтому данные лекарственные средства часто применяются при терапии повышенного артериального дав- ления (АД). Прием короткодействующих БКК I поколения приво- дил к большому размаху терапевтической концентрации препарата в плазме. Из-за этого повышалась вариабель- ность АД и ЧСС, суточная кривая АД напоминала зубья пи- лы, вместе с тем вариабельность и тахикардия повышают риск осложнений артериальной гипертонии (АГ). Ис- пользование АК I поколения в пожилом возрасте может приводить к угнетению функции миокарда. В связи с этим впоследствии были изобретены АК II по- коления, обладающие более продолжительным действи- ем, более высокой тканевой селективностью и хорошей переносимостью. Препараты, относящиеся к этому поко- лению, имеют хороший фармакокинетический профиль. Их T1/2 более продолжителен, а нарастание концентра- ции лекарства в плазме более плавное. На практике они лишены многих нежелательных эффектов препаратов I поколения. Режим дозирования также более удобный: 1 или 2 раза в сутки. Например, галлопамил действует дольше, чем верапамил. Клентиазем сильнее, чем дилтиа- зем. Однако характеристики лекарственных средств II по- коления далеки от идеала. Некоторые из них имеют про- блемы с высокой биодоступностью. Наличие недостатков потребовало создания более эф- фективных препаратов, поэтому появились БКК III поко- ления. Они очень хорошо взаимодействуют со специфи- ческими высокоаффинными связывающими участками в комплексах каналов кальция, а их влияние еще более про- должительное. Характеристики этой группы можно све- сти к двум важным свойствам: постепенное начало и дли- тельное антигипертензивное действие. Именно эти фак- торы определяют оптимальную антигипертензивную те- рапию (АГТ). Существуют не только синтетические АК, но и растительные БКК. Например, тетрандрин используется в народной китайской медицине с целью терапии коро- нарной недостаточности. Необходимо помнить о том, что на особенности кли- нического применения АК в определенной степени влияют их фармакокинетические свойства. Так, нифеди- пин не обладает способностью накапливаться в организ- ме, поэтому при регулярном использовании в одной и той же дозировке его действие (как основное, так и по- бочное) не становится сильнее. Верапамил, напротив, при регулярном применении накапливается в организме, это может привести как к усилению его терапевтического действия, так и появлению побочных эффектов. Дилтиа- зем тоже может накапливаться в организме, но в меньшей степени, чем верапамил [3]. Следует иметь в виду и возможность фармакокинетиче- ского взаимодействия АК с некоторыми другими препа- ратами. Наибольшую клиническую значимость, по-види- мому, имеет способность верапамила увеличивать кон- центрацию дигоксина в крови, что нередко приводит к развитию побочных действий последнего. Именно по- этому при добавлении к лечению верапамила больному, получающему дигоксин, доза дигоксина должна быть предварительно уменьшена. Дилтиазем сочетается с ди- гоксином в значительно меньшей степени, чем верапа- мил, а взаимодействие нифедипина и дигоксина, по-ви- димому, не имеет клинической значимости. Практически для всех АК характерно изменение фар- макокинетики с возрастом. Отмечено, что у пожилых па- циентов снижается клиренс нифедипина, верапамила и дилтиазема и увеличивается T1/2 этих препаратов, соответственно, повышается частота их побочных эффектов. Для амлодипина также характерно снижение клиренса в пожилом возрасте. Именно поэтому пожилым больным требуется особенно тщательный подбор дозы всех АК, причем начальные их дозы должны быть, как правило, меньше, чем обычно назначаемые. Наличие почечной недостаточности не оказывает су- щественного влияния на фармакокинетику верапамила и дилтиазема. При использовании нифедипина у лиц с по- чечной недостаточностью, напротив, возможны увеличе- ние T1/2 этого препарата и как следствие - появление побочных эффектов. При печеночной недостаточности изменяется фармакокинетика практически всех БКК. Со- общалось о возможности возрастания концентраций этих препаратов у лиц с циррозами печени до токсиче- ского уровня [4]. Не следует забывать и о возможности фармакодинами- ческого взаимодействия АК с рядом других препаратов. Так, при совместном назначении верапамила или дилтиа- зема с -адреноблокаторами (-АБ) может суммироваться отрицательное инотропное действие этих препаратов, что нередко приводит к значительному ухудшению функции левого желудочка. Совместное применение нифеди- пина и -АБ, напротив, вполне оправдано, поскольку при этом нивелируются нежелательные эффекты обоих этих препаратов. Нифедипин, как правило, не следует назна- чать совместно с нитратами, поскольку такая комбинация может привести к избыточной вазодилатации, значительному снижению АД и появлению побочных действий. Гемодинамической основой уменьшения АД при использовании АК становятся выраженная вазодилатация и снижение общего периферического сосудистого сопро- тивления (ОПСС). Они обладают способностью препят- ствовать движению ионов кальция внутрь клетки через вольтажзависимые кальциевые L-каналы, которые обна- ружены в миокарде, гладкомышечных клетках сосуди- стой стенки и гладкой мускулатуре мочеполового тракта. Кроме того, АК влияют на перемещение ионов кальция внутри клетки и их выход из внутриклеточных депо. Бло- када L-каналов в сосудистой ткани приводит к релакса- ции сосудов и желаемому гипотензивному и антианги- нальному эффектам, снижению ОПСС, что способствует уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [5, 6]. Эти свойства в наибольшей степени выраже- ны у дигидропиридиновых производных АК. Как известно, основной целью АГТ становится пред- упреждение ССО и смерти от них. Это особенно важно в свете дискуссии, инициированной в 1995 г. группой аме- риканских ученых, о том, что нифедипин короткого дей- ствия при длительном применении ухудшает прогноз па- циентов с АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС). Ме- таанализ C.Furberg и соавт. (1995 г.) [7], включавший 16 рандомизированных контролируемых клинических исследований, показал дозозависимое увеличение смерт- ности лиц с ИБС, получавших нифедипин. Необходимо подчеркнуть, что эти данные в определенной степени мо- гут быть объяснены реактивной гиперактивацией симпа- тической нервной системы и резкой артериальной гипо- тензией, развивающимися при использовании коротко- действующего нифедипина. Эта негативная печать легла и на новую, в то время лекарственную форму нифедипина замедленного и контролируемого высвобождения, - ни- федипин GITS. С тех пор благодаря проведению крупных международных многоцентровых рандомизированных исследований миф о вреде АК был окончательно развен- чан. Первое из них INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) - это крупномасштабное проспективное рандомизированное двойное слепое ис- следование. В нем участвовали 703 исследовательских центра из 9 стран [8]. В рамках этого исследования сравнивалась частота возникновения фатальных и нефа- тальных осложнений у больных АГ (инсульт, острый ин- фаркт миокарда - ОИМ, сердечная недостаточность и кардио- и цереброваскулярная смертность) с сопутствую- щими факторами риска (курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет - СД типа 1 и 2, семейный анамнез ран- него развития сердечно-сосудистых заболеваний, гипер- трофия миокарда левого желудочка, признаки перегрузки левого желудочка, протеинурия, поражение перифериче- ских артерий, ИБС, перенесенный ранее инфаркт миокар- да - ИМ). Пациенты были разделены на две группы. Пер- вая группа получала терапию АК группы дигидропириди- нов - нифедипином длительного действия с замедленным и контролируемым высвобождением - нифедипи- ном GITS. Вторая - комбинацию диуретиков амилорид и гидрохлоротиазид (ГХТ). Для достижения целевого уровня АД при необходимости использовалась комбинация не- скольких препаратов. Исследование INSIGHT показало, что нифедипин GITS так же эффективен, как и диуретики в плане уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В отношении всех клинических исходов разница также была недостоверной. Всего разных ослож- нений было зафиксировано 383 в группе больных, полу- чавших нифедипин GITS, и 397 - в группе мочегонных. Общая смертность также была одинаковой в обеих груп- пах. Причины смерти в основном не были связаны с забо- леваниями сердечно-сосудистой системы - 5,6% случаев в группе нифедипина GITS и 5,4% - в группе мочегонных. Аналогичные результаты наблюдались и в отношении кар- дио- и цереброваскулярной смертности, которая была одинаковой в обеих группах (1,9 и 1,6% соответственно). Общая сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также общая смертность составили 12,1% в группе нифе- дипина GITS и 12,5% - в группе диуретиков. Это почти на 50% ниже, чем прогнозировалось на основе определения сердечно-сосудистого риска. Таким образом, в результате данного исследования впервые удалось доказать, что эф- фективность АК, в частности, нифедипина GITS сравнима с диуретиками в отношении снижения АД и предупрежде- ния кардио- и цереброваскулярных осложнений АГ. В настоящее время длительно действующие дигидро- пиридиновые АК в качестве АГТ применяются у самого широкого круга пациентов, что обосновано результатами крупных контролируемых исследований, в которых представители этого класса препаратов были использо- ваны в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревра- щающего фермента (ИАПФ). В данных исследованиях комбинация, включавшая длительно действующий дигид- ропиридиновый АК (во всех крупных рандомизирован- ных исследованиях с амлодипином использовался ори- гинальный препарат Норваск®), зачастую превосходила другие общепринятые схемы (рис. 1). Исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [9] включало 19 257 больных АГ в возрас- Рис. 1. Влияние на риск инсульта (слева) и ИМ (справа) в исследованиях, сравнивавших амлодипин с плацебо или другими классами АГП. ИНСУЛЬТ ИМ Исследование p ОШ (95% ДИ) SD p ОШ (95% ДИ) SD Actively-controlled trials другие препараты : амлодипин другие препараты : амлодипин ALLHAT/Хлорталидон 675:377 1362:798 ASCOT/Атенолол 422:327 444:390 ALLHAT/Лизиноприл 457:377 796:798 Versus ACEIs p=0,99 465:383 -18 (7) p=0,004 p=0,60 812:817 +1 (5) p=0,88 Versus drugs excluding ARBs p=0,79 1562:1087 -21 (5) p<0,0001 p=0,21 2618:2005 -4 (4) p=0,29 IDNT/Ирбесартан VALUE/Валсартан CASE-J/Кандесартан 30:18 322:261 60:47 48:29 369:313 17:18 Versus ARBs p=0,46 412:346 -16 (8) p=0,02 p=0,28 434:360 -17 (8) p=0,01 Versus drugs including ARBs p=0,79 1974:1433 -19 (4) p<0,0001 p=0,12 3052:2365 -7 (3) p=0,03 CAMELOT/Эналаприл 8:6 16:19 Placebo-controlled trials Плацебо : Амлодипин Плацебо : Амлодипин CAMELOT 12:6 21:19 IDNT 28:18 51:29 PREVENT 5:5 20:19 Плацебо p=0,69 45:29 -37 (29) p=0,06 p=0,31 92:67 -29 (19) p=0,04 0 0,5 1,0 1,5 2,0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Амлодипин лучше Амлодипин хуже Амлодипин лучше Амлодипин хуже Примечание. ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал. те 40-79 лет, имевших по крайней мере еще 3 сердечно- сосудистых фактора риска, рандомизированных к приему амлодипина (5-10 мг/сут), к которому при необходимо- сти добавляли периндоприл (4-8 мг/сут) или атенолол (50-100 мг/сут) в сочетании с бендрофлюметиазидом (1,25-2,5 мг/сут) и средствами, содержащими калий. Пер- вичной конечной точкой считали нефатальный (в том числе недиагностированный клинически) ОИМ и смерть от ИБС. Исследование ASCOT-BPLA было преждевременно остановлено через 5,5 года; достигнутая суммарная про- должительность наблюдения составила 106 153 человеко- лет. Было установлено, что АГТ, основанная на примене- нии дигидропиридинового АК с присоединением ИАПФ, позволяет добиться достоверного по сравнению с полу- чающими комбинацию -АБ с тиазидным диуретиком сни- жения вероятности смертельного и несмертельного моз- гового инсульта на 23% (р=0,0003), любых ССО и вмеша- тельств на сердце и сосудах - на 16% (p<0,0001), общей смертности - на 11% (р=0,025). Кроме того, комбинация АК с ИАПФ на 30% по сравнению с сочетанием -АБ с ти- азидным диуретиком уменьшала частоту развития СД 2. Еще одним классическим исследованием, подтвердив- шим эффективность АГТ, основанной на использовании длительно действующего дигидропиридинового АК (ам- лодипин), является ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovas- cular events through Combination therapy in Pati- ents Living with Systolic Hypertension) [10]. Оно включало 11 506 больных АГ, характеризовавшихся высо- ким риском ССО, рандомизированных к приему комби- нации дигидропиридинового АК и ИАПФ или тиазидного диуретика и ИАПФ. В качестве первичной конечной точ- ки рассматривали сердечно-сосудистую смерть, нефа- тальные ОИМ и мозговой инсульт, госпитализацию в свя- зи со стенокардией, вмешательство на коронарных арте- риях и эпизод сердечной реанимации. Популяция паци- ентов, включенных в исследование ACCOMPLISH, пол- ностью соответствовала общепринятым представлениям об АГ высокого/очень высокого риска. Средние величи- ны АД, достигнутые к завершению исследования, практи- чески не различались и составили 131,6/73,3 мм рт. ст. у принимавших комбинацию АК с ИАПФ и 132,5/74,4 мм рт. ст. у получавших комбинацию ИАПФ с ГХТ. Тем не ме- нее комбинация АК с ИАПФ обеспечила дополнительное по сравнению с комбинацией ИАПФ с ГХТ снижение рис- ка наступления любого события, отнесенного к первич- ной конечной точке, на 19,6% (р<0,001). Среди больных, принимавших комбинацию АК и ИАПФ, в сопоставлении с теми, кто получал ИАПФ и ГХТ, на 20% (p<0,001) снизил- ся риск любого ССО и сердечно-сосудистой смерти; на 22% (р=0,04) - риск ОИМ; на 14% (р=0,04) - вмешатель- ства на коронарных артериях и на 17% (р=0,002) - любо- го ССО. Необходимо подчеркнуть, что комбинация АК с ИАПФ оказывала дополнительное положительное влия- ние на прогноз в группах участников, характеризовав- шихся максимальной вероятностью ССО, в частности, старше 70 лет или страдавших СД 2, уменьшив у них риск смерти и ССО на 21%. Результаты исследования ACCOMPLISH окончательно утвердили комбинацию ди- гидропиридинового АК с блокатором ренин-ангиотен- зин-альдостероновой системы в качестве приоритетного подхода к терапии АГ высокого/очень высокого риска. Исследование VALUE продемонстрировало способ- ность амлодипина в большей степени, чем валсартана, снижать риск развития ИМ; частота ИМ в группе амлоди- пина была на 19% ниже. Завершение таких крупных исследований, как STOP-2 (Stroke Prevention in Sickle Cell Anemia), ASCOT, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Trea- tment to Prevent Heart Attack Trial), VALUE (Valsar- tan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) доказало полную безопасность разных представителей АК, сравнимую с ИАПФ эффективность в улучшении прогноза больных АГ и хорошую переносимость в плане метаболических нару- шений [9-14]. Метаболическая нейтральность - одно из преимуществ АК, а для некоторых представителей этого класса ле- карств было показано даже положительное действие на состояние углеводного и липидного обменов [15]. Эффек- тивность и безопасность применения АК у пациентов с метаболическим синдромом и СД 2 была доказана целым рядом крупных многоцентровых исследований [8, 9, 16, 17]. В крупномасштабном исследовании НОТ (Hyper- tensive Optimal Treatment) у лиц с сочетанием АГ и СД при терапии фелодипином на фоне выраженного анти- гипертензивного эффекта показатели углеводного обме- на не изменились, при этом отмечалось снижение риска коронарной смерти на 51% [18]. В обзоре исследований, завершенных между 1990 и 2000 г., N.Kaplan сделал заключение, что нет причин для беспокойства при использовании АК у больных СД. Одна- ко данные о влиянии АК на чувствительность тканей к ин- сулину противоречивы. В одних исследованиях показано их положительное влияние на чувствительность тканей к инсулину [8], в других - нейтральное [19, 20]. Положитель- ное воздействие АК на инсулинорезистентность (ИР) мо- жет быть объяснено с точки зрения мембранной теории [21], а также способностью увеличивать объемный пери- ферический кровоток. Согласно данной теории у пациен- тов с АГ внутриклеточный обмен ионов характеризуется более высоким уровнем цитозольного кальция и снижен- ной концентрацией внутриклеточного свободного маг- ния и уровня pH-фактора по сравнению с нормотензив- ными лицами. Кроме того, выяснилось, что данные нару- шения ионообменных механизмов тесно связаны с мас- сой миокарда левого желудочка и степенью ИР. Аналогич- ные внутриклеточные нарушения обмена ионов кальция и магния были найдены у пациентов с ожирением и СД 2, что объединяет эти разные клинические состояния в «ge- neralized cardiovascular-metabolic disease» (GCMD). В связи с тем что нарушение внутриклеточной ионотранспортной системы играет важную роль в развитии АГ и ИР при мета- болическом синдроме, АК являются препаратами выбора для ее коррекции. Они блокируют один из патогенетиче- ских механизмов, обусловливающих взаимосвязь между ИР и АГ. В последние годы обсуждается влияние АК на липид- ный обмен. По мнению большинства авторов - они ней- тральны. Однако отечественные ученые при терапии ам- лодипином отмечали достоверное снижение уровня хо- лестерина на 11,3%, триглицеридов - на 18,2% [19]. Уменьшение сердечно-сосудистой смертности в результа- те применения той или иной группы АГП прежде всего об- условлено так называемыми органопротективными свой- ствами - предупреждением поражения органов-мишеней. Имеются данные, что АК II и III поколений препятствуют развитию атеросклероза, это доказано в одном из крупней- ших исследований ELSA (European Lacidipin Study on Atherosclerosis) [22], а также в исследованиях INSIGHT, PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) [23], ELVERA [24] и CAMELOT [25]. В исследовании ELSA установлено, что ди- гидропиридиновый АК лацидипин достоверно замедляет прирост толщины комплекса интима-медиа в общих сонных артериях по сравнению с -АБ атенололом [22]. В исследовании PREVENT изучалось влияние амлодипи- на на прогрессирование атеросклероза. Одним из первых результатов данного исследования стало обнаружение дей- ствия амлодипина в отношении снижения толщины слоя интима-медиа общей сонной артерии. Уменьшение тол- щины стенки сонной артерии на фоне терапии амлодипи- ном происходило независимо от динамики АД, что отража- ет прямое антиатеросклеротическое действие препарата. Немаловажным является тот факт, что для амлодипина ха- рактерно также дезагрегационное действие. Последующий анализ ангиограмм в исследовании PREVENT (Post Hoc Analysis) показал, что амлодипин обладал отчетливым влия- нием на обратное развитие изменений в коронарных арте- риях в тех случаях, когда исходно имелся стеноз более 70%. Исследование CAMELOT с использованием внутрисосуди- стой эхокардиографии показало, что амлодипин замедляет развитие коронарного атеросклероза: препарат продемон- стрировал достоверно большее уменьшение объема атеро- мы и средней максимальной толщины атеромы по сравне- нию с эналаприлом (рис. 2). Одним из наиболее известных и широко применяемых АК дигидропиридинового ряда является амлодипин (Норваск®). Он относится к БКК III поколения, для кото- рых характерен особый механизм связи со специфиче- скими высокоаффинными участками кальциевых кана- лов и длинный период действия. T1/2 амлодипина, по данным разных авторов, составляет от 34 до 55 ч [26]. Этот показатель варьирует вследствие целого ряда причин, на- пример, возраста, наличия АГ, длительности приема пре- парата. В то же время почечная недостаточность не влияет существенно на T1/2 амлодипина. Начало гипотензивного эффекта амлодипина вследствие его выраженной пролонгированности наступает по- степенно, с максимумом действия через 6-12 ч после приема препарата перорально. Снижение АД сохраняется в течение 24 ч и более. При исследовании «следового» дей- ствия амлодипина было установлено, что в течение 6 дней после отмены препарата происходило постепенное повы- шение уровня АД, которое тем не менее даже к исходу это- го срока оставалось на более низком по сравнению с ис- ходным уровне, а ЧСС достоверно не менялась как на фоне приема препарата, так и после его отмены [27]. Таким обра- зом, очевидно, что данный препарат полностью лишен та- кого неприятного эффекта, как «синдром отмены». Важно отметить, что при длительном - до года и более примене- нии препарата толерантности к нему не возникало. Как и другие представители дигидропиридиновых АК, он ингибирует ток ионов кальция через медленные каль- циевые каналы разных клеток, включая кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Характерна избира- тельность действия препарата на гладкомышечные клет- ки сосудов, которая в 80 раз выше по сравнению с сокра- тительным миокардом [28]. Это определяет преобладающий механизм снижения АД - уменьшение ОПСС. Амло- дипин эффективно снижает как систолическое АД (CАД), так и диастолическое АД (ДАД). При развитии гипотен- зивного действия не происходит рефлекторного измене- ния ЧСС [28] и нарушения циркадного ритма колебания АД. По данным исследования АССТ (Amlodipine Cardio- vascular Community Trial Study Group) [29], эффек- тивность амлодипина у лиц с АГ составляла 86-91% в за- висимости от возраста, TOMHS (Treatment of Mild Hy- pertension Study) [30] - 82,5%, при этом абсолютное большинство пациентов принимали амлодипин в дозе 5 мг/сут на протяжении всего периода исследования; в исследовании С.Ю.Марцевич и соавт. - 58,6% [31]. Известно, что повышенная вариабельность АД в тече- ние 24 ч - предиктор прогрессирования субклинического поражения органов-мишеней (повышения индекса массы миокарда левого желудочка и толщины комплекса инти- ма-медиа), сердечно-сосудистых событий и сердечно-со- судистой смертности [32, 33]. В исследовании K.Eguchi и соавт. ночная вариабельность АД при суточном монито- рировании АД была мощным предиктором ССО у пациен- тов с СД 2, не зависящим от других переменных [34]. В дру- гом исследовании того же автора продемонстрировано прогностическое значение вариабельности ночного САД для сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта и вне- запной сердечной смерти) [35]. Если вариабельность АД при суточном мониторировании отражает контроль АД на фоне АГТ только на протяжении 24 ч, то вариабель- ность клинического АД от визита к визиту отражает сте- пень контроля АД и его влияние на сердечно-сосудистую систему на протяжении длительного времени. Ранее счи- талось, что этот показатель - скорее маркер имеющейся патологии, а не независимый предиктор ССО. Однако в последнее время появляется все больше доказательств не- зависимого прогностического значения межвизитной ва- риабельности АД [36, 37]. Анализ всего массива данных ис- следования ASCOT-BPLA показал, что среднее САД было слабым предиктором инсульта и коронарных событий, в то время как вариабельность САД от визита к визиту обла- дала сильным предсказывающим значением в отношении обоих типов исходов независимо от тренда САД во время наблюдения [9]. Вариабельность САД от визита к визиту была выше в группе терапии атенолол/тиазид по сравне- Рис. 2. Сравнение частоты ССО и прогрессирования атеросклероза в исследованиях, сравнивавших амлодипин с плацебо или эналаприлом. 25 23,1 20 20,2 Частота ССО, % 16,6 15 10 2,4 Изменение объема атеромы, % 2,0 1,6 1,2 0,8 p<0,001 p=0,2 5 Плацебо Эналаприл Норваск® 0 4 8 12 16 20 24 Месяцы 0,4 0 p=0,76 Плацебо Эналаприл Норваск® Рис. 3. Влияние разных классов АГ препаратов на вариабельность АД. ОР 95% ДИ n Comp. АК Диуретики 0,87 (0,81-0,93) 6646 17 0,0002 0,49 -9,23 (-12,1 - -6,3) БРА 0,91 (0,79-1,06) 1499 9 0,39 0,55 -9,72 (-13,0 - -6,5) ИАПФ 0,93 (0,79-1,09) 3589 33 0,52 0,004 -8,58 (-11,3 - -5,9) -АБ 1,11 (0,94-1,32) 1055 15 0,38 0,97 -9,81 (-12,6 - -7,0) 0,50 Отношение дисперсий 1,50 Примечание. БРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину II, Ро - общее, Рн - неоднородности. 0,71 (0,61-0,83) 2108 27 нию с группой амлодипин/периндоприл, однако харак- тер взаимосвязи между величиной вариабельности и рис- ком был однонаправленным. При сравнении децилей с наименьшей и наибольшей вариабельностью между визи- тами САД обнаружено 4-кратное увеличение риска разви- тия инсульта и 2-3-кратное повышение риска коронар- ных осложнений. Вариабельность ДАД обладала суще- ственно меньшим предсказывающим значением. Межви- зитная вариабельность САД оказалась более сильным предсказывающим фактором в отношении ишемического инсульта, чем геморрагического и сохраняла свое значе- ние после исключения из анализа больных с анамнезом цереброваскулярных событий. Вариабельность САД от ви- зита к визиту сохраняла свое предсказывающее значение у лиц с уровнем САД ниже медианы (<142,8 мм рт. ст.) на фоне терапии. Наиболее отчетливой взаимосвязь между межвизитной вариабельностью САД и инсультом была у больных моложе 57 лет. Межвизитная вариабельность обладала прогностическим значением в отношении ИМ, стенокардии и сердечной недостаточности. В последнее время все больше исследователей относят показатель межвизитной вариабельности к самостоятельной мише- ни для АГТ. В анализе 389 исследований, проведенном P.Rothwell (рис. 3), БКК обладали несомненным преиму- ществом перед другими классами АГП относительно уменьшения показателя вариабельности АД [38]. Эти результаты подтверждались и в исследованиях с па- раллельными группами, и в перекрестных исследованиях, и в дозозависимых протоколах [39]. В исследовании Литература/References Pо 0,0001 Pн 0,36 САД 95% ДИ -13,30 (-17,2 - -9,4) X-CELLENT (NatriliX SR versus CandEsartan and amLo- dipine in the reduction of systoLic blood prEssure in hyperteNsive patienTs study) только амлодипин и инда- памид замедленного высвобождения достоверно снижали вариабельность САД [40]. Значение амлодипина и тиази- доподобного диуретика (хлорталидона) по сравнению с лизиноприлом для снижения межвизитной вариабельно- сти АД показано и в работе P.Muntner [41]. Похожие ре- зультаты продемонстрированы в работе J.Wang и соавт.: амлодипин являлся наиболее эффективным препаратом для снижения межвизитной вариабельности АД по сравнению с атенололом и лизиноприлом [42]. Таким образом, обзор литературных данных свиде- тельствует, что АК и в первую очередь амлодипин зани- мают важное место в современном арсенале антигипер- тензивных средств. Наличие у АК побочных и нежела- тельных действий (препаратов без побочных действий не существует) диктует необходимость дифференциро- ванного подхода как к назначению АК вообще, так и вы- бору конкретного препарата из этой группы. В настоя- щее время современные пролонгированные АК широко используются при АГ, предпочтение им следует отдавать у пациентов с СД, заболеваниями периферических арте- рий, хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой, ИБС, у больных пожилого воз- раста с систолической АГ. Несомненно, этот класс пре- паратов не только эффективно снижает АД, но и улуч- шает прогноз, уменьшая смертность от сердечно-сосу- дистых заболеваний.
×

About the authors

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Yu V Zhernakova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: juli001@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

  1. Fleckenstein A, Tritthart H, Fleckenstein B et al. Eine neue Gruppe kompetitiver Ca2+-Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter - myocard. Pflugers Arch 1969; 307: R25.
  2. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart. J Physiol Lond 1882; 4: 29-42.
  3. Рациональная фармакотерапия сердечно - сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. Е.И.Чазова, Ю.А.Карпова. 2-е изд. М.: Литтерра, 2014.
  4. Echizen H, Eichelbaum M. Clinical pharmacokinetics of verapamil, nifedipine and diltiazem. Clin Pharmacokinetics 1986; 11: 425-49.
  5. Hansson L. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension - II Study. Lancet 1999; 354: 1751-6.
  6. The NORDIL Study group. The Nordic Diltiazem Study: An investigation study in hypertension comparing calcium antagonists base treatment with conventional therapy. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication. Lancet 2000; 356: 359-65.
  7. Furberg C.D, Psaty B.M, Meyer J.V. Nifedipine. Dose - related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92 (5): 1326-31.
  8. Brown M.J et al. INSIGHT: International Nifedipine GITS Study: intervention as a goal in hypertension treatment. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden Oral communication. Lancet 2000; 356: 366-72.
  9. Dahlof B, Sever P.S, Poulter N.R. For the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo - Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT- BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
  10. Bakris G.L, Sarafidis P.A, Weir M.R et al. Renal outcomes with different fixed - dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010; 375 (9721): 1173-81.
  11. Lindholm L.H, Hansson L. Sweedish trial in old patients with hypertension 2 (STOP - Hypertension 2). Blood Press 1996; 5: 300-4.
  12. Davis B.R. Cutler J.D, Gordon D.J et al. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Am J Hypertens 1996; 9: 342-60.
  13. Julius S, Kjeldsen S.E, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan - or amlodipine - based regimens: VALUE, randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31.
  14. Nissen S. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT Study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292 (18): 2217-25.
  15. Estasio R.O, Jeffers B.W, Hiatt W.R et al. The effect of nisoldipine as compared with noninsulin - dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645-52.
  16. Packer M, Bristow M.R, Cohn J.N et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55.
  17. Zannad F et al. Double - blind, randomized, multicentre comparison of the effects of amlodipine and perindopril on 24h therapeutic coverage and beyond in patients with mild to moderate hypertension. General Physicians Investigators Group. J Hypretens 1999; 17 (1): 137-46.
  18. Hansson L. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension - II Study. Lancet 1999; 354: 1751-6.
  19. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса. Кардиология. 2000; 10: 52-5.
  20. Esfasio R. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non insulin depended diabetes and hypertension. ABCD Study. N Engl J Med 1998; 338: 645-52.
  21. Resnick L.M. Ionic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease and related disorders. Am J Hypertens 1993; 6: (4): 123-4.
  22. Rahn K. On behalf of the ELSA investigators. The European Lacidipin Study on Atherosclerosis (ELSA): prevalence of baseline carotid lesions and cо - relations with risk factors. J Hypertens 1998; 16: 31-3.
  23. Mancini G. Post hoc analysis of coronary findings from the Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of the Norvasc Trial (PREVENT). Am Coll Cardiol 2002; 89: 1414-6.
  24. Terpstra W. Effects of amlodipine and lisinopril on intima - media thickness imperviously untreated, elderly hypertensive patients (ELVERA trial). J Hypertens 2004; 22 (7): 1309-16.
  25. Nissen S. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT Study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292 (18): 2217-25.
  26. Abernethy D.R. The pharmacokinetic profile of amlodipine. Am Heart J 1989; 118 (5 Pt. 2): 1100-3.
  27. Burges R.A, Dodd M.G, Gardiner D.G. Pharmacologic profile of amlodipine. Am J Cardiol 1989; 64: 101-201.
  28. Барышникова Г.А. Возможности изомера амлодипина в лечении артериальной гипертензии. Рус. мед. журн. 2009; 7 (17): 431-5.
  29. Kloner R et al. Sex - and age - related antihypertensive effects amlodipine. The Amlodipine Cardiovascular Community Trial Study Group. Am J Cardiol 1996; 77 (9): 713-22.
  30. Liebson P. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional - hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation 1995; 91: 698-706.
  31. Марцевич С.Ю. Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Результаты двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования. Рос. кардиол. журн. 2004; 4 (48): 53-6.
  32. Frattola A et al. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. Hypertension 1993; 11(10): 1133-7.
  33. Hansen T.W. Prognostic value of reading - to - reading blood pressure variability over 24 hours in 8,938 subjects from 11 populations. Hypertension 2010; 55 (4): 1049- 57.
  34. Eguchi K. Night Time Blood Pressure variability Is a Strong Predictor for Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes. Am J Hypertens 2009; 22 (1): 46-51.
  35. Eguchi K. Visit - to - visit and ambulatory blood pressure variability as predictors of incident cardiovascular events in patients with hypertension. Am J Hypertens 2012; 25 (9): 962-8.
  36. Webb A, Fischer U, Mehta Z, Rothwell P.M. Effects of antihypertensive - drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta - analysis. Lancet 2010; 375: 906-15.
  37. Mancia G. Short - and long - term blood pressure variability: present and future. Hypertension 2012; 60: 512-7.
  38. Rothwell P.M et al. Stroke 2011; 42: 2860-5.
  39. Webb A, Fischer U, Mehta Z, Rothwell P.M. Effects of antihypertensive - drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta - analysis. Lancet 2010; 375: 906-15.
  40. Zhang Y, Agnoletti D, Blacher J, Safar M.E. Effects of antihypertensive agents on blood pressure variability. Hypertension 2011; 58: 155-60.
  41. Muntner P. Effect of chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril on visit - to - visit variability of blood pressure: results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. J Clin Hypertens 2014; 16 (5): 323-30.
  42. Wang J.G, Yan P, Jeffers B.W. Effects of amlodipine and other classes of antihypertensive drugs on long - term blood pressure variability: evidence from randomized controlled trials. J Am Soc Hypertens 2014; 8 (5): 340-9.

Statistics

Views

Abstract: 190

PDF (Russian): 49

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies