Influence of metabolic syndrome components on the level of nitric oxide stable metabolites in patients with essential hypertension

Abstract


Objective. To investigate levels of the stable nitric oxide metabolites (NOx) in relation to different components of the metabolic syndrome (MS) in essential hypertension (EH).Methods. We examined 124 untreated patients with EH and 25 healthy volunteers with comparable age.Results. NOx levels were significantly higher in hypertensives (43.18±21, mol/l) then in controls (28.3±9.6 mol/l); p <0.05. In patients with hyperglycemia NOx concentration was significantly higher (46.5±23.9 mol/l) than in those without it (38.6±18, mol/l); р <0.05. NOx levels correlated with blood glucose levels (r=0.32, p <0.05). Obese hypertensives had lower NOx concentration than nonobese hypertensives (38.8±17.9 and 48.5±24.7mol/l accordingly; р <0.05). NOx levels correlated with the presence (r=-0.44, p <0.05) and degree of obesity (r=-0.3, p <0.05). NOx levels were significantly lower in patients with MS (31.6±11.3 and 47.05±20.7 mol/l accordingly; р <0.05). NOx levels decreased with the increase of the quantity of MS components ( р <0.05). NOx levels correlated with the amount of MS components (r=-0.38, p <0.05). Hypertensives with high leptin levels had lower NOx concentration (29±12.2 mol/l), compared to hypertensives with normal leptin levels (34.7±10.5 mol/l); p <0.05.Conclusion. Hypertension per se and hyperglycemia increase NOx levels, whereas MS and its essential signs like visceral obesity and high plasma leptin level decrease NOx levels.

Full Text

Введение Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - один из ключевых механизмов развития эссенциальной артериальной ги- пертензии (АГ) наравне с активацией ренин-ангиотен- зин-альдостероновой системы, симпатической нервной системы и метаболическими нарушениями [1, 3, 10, 16]. Наиболее часто для оценки функционального состояния эндотелия используют интегральный параметр эндоте- лийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), который не позво- ляет оценить тонкие механизмы развития ЭД [9]. Наруше- ние ЭЗВД является мерой изменения соотношения прес- сорных и депрессорных систем эндотелия [7, 9], сопро- вождающегося повышением уровня эндотелина-1, инги- битора активатора плазминогена-1, фактора фон Вилле- бранда и снижением тканевого активатора плазминоге- на, простациклина, эндотелийгиперполяризующего фак- тора [3, 5-7, 15, 31-32]. До настоящего времени остается неоднозначным понимание вопроса о состоянии нитро- ксидпродуцирующей функции эндотелия. Феномен ЭД у больных с метаболическим синдро- мом (МС) нередко связывают со снижением продукции оксида азота (NO) [5-7], проявляющейся уменьшением концентрации его стабильных метаболитов NOx (нитри- тов и нитратов) в плазме крови [1, 8, 11-13, 22-29]. В ряде исследований было показано снижение уровня NOx у больных с висцеральным ожирением (Ож) и сахарным диабетом (СД) [1, 8, 11-13]. Однако в экспериментальных работах на животных с АГ выявлено повышение активности NO-синтазы и кон- центрации NOx [2, 31]. Некоторыми авторами получены сходные результаты у больных АГ [4, 6]. Убедительных данных о состоянии нитроксидпродуцирующей системы эндотелия у больных гипергликемией (ГГ) и дислипиде- мией (ДЛ) в литературе нет. Таким образом, неоднозначность современных пред- ставлений о влиянии разных компонентов МС на уровень NOx определяет актуальность дальнейших исследований в этой области. Целью нашей работы являлась оценка взаимосвязи компонентов МС и уровня NOx в плазме крови больных эссенциальной АГ, не получавших систематическую ан- тигипертензивную терапию. Материалы и методы В одномоментное наблюдательное исследование были включены 124 человека (45 мужчин и 79 женщин) с АГ 1-3-й степени (средний возраст 51,4±6,5 года, средняя про- должительность АГ 7,9±7,3 года). Диагноз МС основывался на рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов, 2009 г. В группу контроля были включены 25 человек (10 мужчин и 15 женщин), сопоставимых с ос- новной группой по основным показателям (см. таблицу). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинк- ской декларацией о правах человека. Все больные подпи- сали добровольное информированное согласие. Крите- риями включения в основную группу были: наличие эс- сенциальной АГ без предшествующей систематической антигипертензивной терапии, возраст от 35 до 65 лет. Критериями исключения из исследования были: нали- чие симптоматической АГ, клинические проявления ате- росклероза, в том числе ишемическая болезнь сердца, це- реброваскулярная болезнь, клинико-лабораторные про- явления хронических заболеваний печени и почек (сни- жение уровня скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин и протеинурия 300 мг/сут и более), СД типа 1 и 2 (глюкоза крови более 7,1 ммоль/л натощак), воспалительные заболевания любой локализации, прием лекарственных препаратов, влияющих на уровень NOx (нитраты, небиволол и др.). Всем пациентам проведено полное лабораторно-ин- струментальное обследование, предусмотренное стандар- тами по АГ, исследование уровня NOx и лептина в плазме. Для оценки суммарного уровня NOx в плазме крови использовался спектрофотометрический метод, 520 нм, на аппарате D450 Bacman, США. Уровень лептина в плаз- ме оценивался методом радиоиммунного анализа. При статистической обработке полученных результа- тов использовались стандартные статистические методы и пакет программ Statistica 6.0. Цифровые результаты описывались с указанием средней по совокупности M ± стандартное отклонение (). Для сравнения средних по- казателей между двумя независимыми выборками применяли тест Манна-Уитни. Для множественных межгруппо- вых сравнений использовали критерий Ньюмана-Кейл- са, множественный линейный регрессионный анализ. Статистическая значимость различий между качественными показателями оценивалась с помощью критерия 2. Для изучения корреляции использовался непараметриче- ский метод Спирмена. Статистически значимыми счита- ли результат при вероятности ошибки p<0,05. Результаты Клиническая характеристика обследованных групп представлена в таблице. Больные были сопоставимы по возрасту и полу. Для оценки влияния разных компонентов МС на уро- вень NOx больные АГ были разделены на группы в зависи- мости от количества компонентов МС: ГГ натощак (уро- вень глюкозы крови 5,6 и более, но менее 7,1 ммоль/л), ДЛ (уровень общего холестерина крови более 5 ммоль/л), висцерального Ож (объем талии более 102 см у мужчин и 88 см - у женщин; индекс массы тела - ИМТ>30 кг/м2) и наличия повышенного уровня лептина плазмы крови. Распространенность метаболических факторов риска и компонентов МС представлена на рис. 1. Диагноз МС был поставлен на основании наличия трех компонентов у 32% пациентов, на основании четырех - у 68% (см. таблицу). Концентрация NOx в группе контроля составляла 28,3±9,6 мкмоль/л. У больных АГ была выявлена достовер- но более высокая концентрация NOx (43,2±21,7 мкмоль/л) по сравнению с контрольной группой (p<0,05); рис. 2. Была выявлена достоверная корреляционная связь между уровнем NOx и фактом наличия АГ (r=0,21, p<0,05). У больных АГ с ГГ уровень NOx был достоверно выше (46,5±23,9 мкмоль/л), чем в группе без нее (38,6±18,2 мкмоль/л); р<0,05; рис. 3. Для оценки влияния ГГ на уровень NOx из группы больных АГ с ГГ были выде- лены группы с изолированной ГГ (без Ож), при этом ока- залось, что концентрация NOx была значительно выше в группах больных АГ и ГГ без Ож (64,4±25,4 мкмоль/л), чем у больных с МС (31,6±11,3 мкмоль/л); р<0,05. Была получена прямая корреляционная зависимость между концентрацией NOx и уровнем глюкозы крови (r=0,32, p<0,05); рис. 4. Концентрация NOx статистически значимо не отлича- лась в группах больных АГ с наличием и без ДЛ (43,2±22,2 и 42,05±21,1 мкмоль/л соответственно; р>0,05). У больных АГ с нормальной массой тела концентрация NOx была статистически значимо выше, чем у лиц с АГ и Ож (48,5±24,7 и 38,8±17,9 мкмоль/л соответственно; р<0,05); рис. 5. Обращает на себя внимание то, что при 1-й степени Ож у больных АГ уровень NOx оставался достоверно выше, Клиническая характеристика обследованных групп Основная группа (n=124) Группа контроля (n=25) p Возраст, лет 51,4±6,5 47,2±7,8 >0,05 Пол (муж/жен), % 36/64 33/67 >0,05 Длительность АГ, годы 4,9±7,3 - - Систолическое АД, мм рт. ст. 160,3±24,4 125,2±7,8 <0,05 Диастолическое АД, мм рт. ст. 100,5±7,5 70,6±10,9 <0,05 Степень АГ 1/2/3, % 25/43/32 - - Курение, % 35,5 28 >0,05 ИМТ, кг/м2 30,9±6,2 24,1±3,2 <0,05 Избыточная масса тела, % 30 33 >0,05 Висцеральное Ож, % 64 - - ДЛ, % 80,6 - ГГ, % 41,6 - - МС, % 24 - - Количество компонентов МС, 3/4, % 32/68 - - Рис. 4. Зависимость концентрации NOx от уровня глюкозы плазмы крови. Рис. 3. Средние концентрации NOx в основной группе в зависимости от наличия гипергликемии. Рис. 1. Распространенность метаболических факторов риска в основной группе. Рис. 2. Уровень NOx в основной и контрольной группах. Рис. 5. Средние концентрации NOx в основной группе в зависимости от наличия ожирения. Рис. 6. Средние концентрации NOx в основной группе в зависимости от наличия МС и количества его компонентов. чем в контрольной группе, в то время как самые низкие концентрации NOx отмечались у больных АГ с 3-й степенью Ож. Была получена обратная корреляционная зависимость уровня NOx от наличия (r=-0,44, p<0,05) и степени Ож (r=- 0,3, p<0,05). Средняя концентрация NOx была достоверно ниже у больных с МС, чем у больных АГ без МС (31,6±11,3 и 47,05±20,7 мкмоль/л соответственно; р<0,05); рис. 6. По мере увеличения количества компонентов МС уро- вень NOx уменьшался с 37,9±12,6 мкмоль/л при наличии 3 компонентов до 28,3±9,6 мкмоль/л - при наличии 4 (р<0,05); рис. 6. Нами была выявлена обратная корреляционная зависи- мость между уровнем NOx и количеством компонентов МС (r=-0,4, p<0,05). У больных АГ с гиперлептинемией концентрация NOx была ниже (29±12,2 мкмоль/л), чем у пациентов с АГ и нормальным уровнем лептина плазмы (34,7±10,5 мкмоль/л) (p<0,05); рис. 7. Для оценки достоверности влияния компонентов МС (АГ, ГГ, ДЛ, Ож) на уровень NOx использовался множе- ственный линейный регрессионный анализ. При стати- стической обработке полученных результатов оказалось, что достоверно на уровень NOx влияют только 2 члена в рамках данной модели - Ож и уровень гликемии, причем взаимосвязь с Ож была более выражена (p=0,00089, В=34,58, St.Er B=8,4); рис. 8. Рис. 7. Средние концентрации NOx в основной группе в зависимости от наличия гиперлептинемии. Рис. 9. Предположительный патогенез формирования ЭД при АГ и метаболических нарушениях. Рис. 8. Множественный линейный регрессионный анализ влияния компонентов МС на уровень NOx. Обсуждение В нашем исследовании было выявлено статистически значимое снижение концентрации NOx в крови у боль- ных АГ с МС по сравнению с группой больных АГ без МС. При этом уровень NOx у больных АГ без МС был достовер- но выше, чем в группе здоровых добровольцев, тогда как наличие МС приводило к достоверному снижению кон- центрации NOx до нормальных значений. Схожие дан- ные по снижению уровня NOx у больных с МС были полу- чены и другими авторами [8, 11-13, 22-29], однако в дан- ных исследованиях не проводилось изучение влияния разных компонентов МС на уровень NOx. Полученные на- ми результаты позволяют предположить, что отдельные компоненты МС, представляющие собой факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, оказывают разное влияние на уровень NOx. АГ и ГГ статистически значимо способствовали увеличению концентрации NOx, тогда как Ож и гиперлеп- тинемия приводили к его снижению, что в целом со- гласуется с данными литературы [8, 12, 22-29]. ДЛ в меньшей степени влияла на уровень NOx, что, возмож- но, обусловлено особенностями нашей выборки боль- ных, среди которых отсутствовали лица с клинически- ми формами атеросклероза. Традиционно считается, что ДЛ и атеросклероз приводят к развитию ЭД [7, 13, 21], однако подобные исследования проводи- лись с участием пациентов с клиническими проявле- ниями атеросклероза (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная болезнь, поражение периферических артерий), что в нашем исследовании являлось критерием исключения. Увеличение продукции NO на фоне АГ было продемон- стрировано и другими исследователями как в исследова- ниях на животных [31], так и у больных АГ разного пола и возраста [2, 4, 6]. Молекула NO в небольших физиологических количе- ствах, синтезируемых эндотелиальной (конститутив- ной) изоформой NO-синтазы (еNOS), участвует в про- цессах регуляции АД, гемостаза, пролиферации и миг- рации клеток в сосудистой стенке. Тогда как синтези- руемые индуцибельной изоформой NO-синтазы (iNOS) значительно более высокие концентрации NO, в десятки раз превосходящие физиологические, оказы- вают повреждающее действие на эндотелиоциты, акти- вируя оксидативный, нитрозативный стресс, что в свою очередь приводит к снижению компенсаторных резервов эндотелия, снижению биодоступности NO, подавлению ЭЗВД, активации процессов апоптоза и фиброза [1-3, 5-7, 15-22, 30-32]. Возможным механизмом повышенного синтеза NO и, соответственно, NOx является компенсаторная актива- ция эндотелиальной еNOS в ответ на гемодинамиче- скую нагрузку при АГ, сопровождаемую повышением напряжения сдвига, которое, как и повышенные цифры глюкозы крови, является стимулирующим фактором для еNOS [2, 3, 14]. Из всех метаболических факторов у больных ГГ от- мечалось наиболее выраженное повышение концентра- ции NOx в плазме, при этом самые высокие цифры NOx выявлялись у больных АГ с ГГ при отсутствии Ож. Выявленное нами снижение уровня NOx при Ож и гипер- лептинемии описано рядом авторов [8, 12, 13, 22-29]. При Ож в адипоцитах усиливаются образование и секреция не- которых адипокинов (лептина, резистина, ингибитора активатора плазминогена-1 и др.), воспалительных цитокинов (факторов некроза опухоли , , интерлейкина-6, 8, 10, 1, факторов комплемента и др.), компонентов ренин-ангио- тензин-альдостероновой системы (ангиотензиноген, ан- гиотензин II), оказывающих провоспалительное, вазопрес- сорное и протромботическое действие [8, 29], участвующих в формировании оксидативного, нитрозативного стресса, за счет стимуляции iNOS; что в свою очередь приводит к не- посредственному повреждению эндотелиоцитов и умень- шению продукции эндотелиального NO [8, 27, 28]. При сравнении полученных результатов и основыва- ясь на данных множественного линейного регрес- сионного анализа наиболее значимым компонентом МС, вызывающим наиболее достоверное снижение уровня NOx, является висцеральное Ож. Уже при Ож 1-й степени у больных АГ концентрации NOx достовер- но ниже, чем у больных без Ож. Сходные данные полу- чены и в группе больных АГ с гиперлептинемией, у ко- торых выявлялось статистически значимое снижение уровня NOx до нормальных значений, такие же низкие цифры NOx наблюдались в группе больных с макси- мальным количеством компонентов МС. Это позволяет нам предположить основную роль Ож и гиперлептине- мии в подавлении нитроксидпродуцирующей функции эндотелия [8, 12, 13, 27-29]. По результатам нашего исследования нами предложена схема формирования ЭД у пациентов с разными компо- нентами МС (рис. 9). Выводы Разные компоненты МС оказывают разнонаправленное влияние на уровень NOx в плазме крови: АГ и ГГ находят- ся в прямой корреляционной связи с концентрацией NOx, Ож - в обратной. Уровень NOx статистически значимо снижается у пациентов с гиперлептинемией. При наличии МС концентрация NOx достоверно ниже, увеличение количества компонентов МС сопровожда- ется снижением уровня NOx в плазме крови. Ож среди всех компонентов МС является наиболее значимым фактором, определяющим уровень NOx (p=0,00089, В=34,58, St.Er B=8,4).

About the authors

V I Podzolkov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119992, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A E Bragina

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119992, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

G I Bragina

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119992, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

N A Murashko

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: natalia_mur87@mail.ru
119992, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

  1. Викулова О.К,. Ярек-Мартынова И.Р., Трубицина Н.П., Шестакова М.В. Показатели вазомоторной функции эндотелия и эластичности артериальной стенки при терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом у больных сахарным диабетом 2 типа. Кардиология. 2008; 10: 47-52.
  2. Дудчак А.П. Оксид азота как маркер риска формирования артериальной гипертензии у детей. Клиническая педиатрия. 2008; 4 (13): 59-62.
  3. Загидуллин Н.Ш., Валеев К.Ф., Гасалов Н., Загидуллин Ш.З. Значение дисфункции эндотелия при сердечно - сосудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции. Кардиология. 2010; 5: 54-60.
  4. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Кушнаренко К.Е. Состояние функции эндотелия у больных подагрой с артериальной гипертензией. Системные гипертензии. 2012; 9: 48-52.
  5. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и др. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии. Кардиология. 2002; 5: 55-63.
  6. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Бувальце В.И. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003; 4: 26-30.
  7. Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза. Кардиология. 2009; 11: 64-74.
  8. Недогода С.В. Ожирение и артериальная гипертензия: теория и практика выбора оптимального гипотензивного препарата. М.: Медиком, 2012: 3-26.
  9. Олейников В.Э., Матросова И.Б. Клиническое исследование артериальной ригидности. Ремоделирование сосудов при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме. Возможности медикаментозной коррекции. Кардиология. 2009; 12: 51-7.
  10. Ройтберг Г.Е., Ушакова Т.И., Шархун О.О, Дорош Ж.В. Интегральный подход к диагностике метаболического синдрома в клинической практике. Кардиология. 2012; 10: 45-50.
  11. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М., 2008.
  12. Шамансурова З.М. Уровень стабильных метаболитов оксида азота в крови при метаболическом синдроме и сахарном диабете. Сахарный диабет. 2011; 3: 71-4.
  13. Шварц В.Я. Воспаление жировой ткани и атеросклероз. Кардиология. 2009; 13: 80-6.
  14. Яновская Г.Р., Белов В.В., Болотов А.А. Функция эндотелия у молодых мужчин с эссенциальной гипертонией. Рос. кардиол. журн. 2004; 3: 21-6.
  15. Lekakis J, Abraham P et al. Methods for evaluating endothelial function: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Peripheral Circulation European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation 2011; 8.
  16. Higashi Y, Nakagawa K et al. Circadian variation of blood pressure and endothelial function in patients with essential hypertension: a comparison of dippers and non - dippers. J Am Coll Cardiol 2002; 40 (11).
  17. Pierdomenico S.D, Cipollone F et al. Endothelial function in sustained and white coat hypertension. Am J Hypertens 2002; 15 (11).
  18. Chowdhary S, Townend J.N. Nitric oxide and hypertension: not just an endothelium derived relaxing factor. J Human Hypertens 2001; 15.
  19. Jeong-Ho Oak, Hua Cai. Attenuation of Angiotensin II Signaling Recouples eNOS and Inhibits Nonendothelial NOX Activity. Diabetic Diabetes 2007; 56 (1).
  20. Dikalova A.E, Góngora M.C et al. Upregulation of Nox1 in vascular smooth muscle leads to impaired endothelium - dependent relaxation via eNOS uncoupling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299 (3).
  21. Moriel P et al. Nitric oxide, cholesterol oxides and endothelium - dependent vasodilation in plasma of patients with essential hypertension NO derivatives and cholesterol oxides in hypertension. Braz J Med Biol Res 2002; 35.
  22. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10 (4): S1-S10.
  23. Simko A.N, Lozovoy M.A, Simko T.N, Venturini D. Immunological and biochemical parameters of patients with metabolic syndrome and the participation of oxidative and nitroactive stress. Braz J Med Biol Res 2011; 44 (7): 707-12.
  24. Bi’e Tan, Xinguo Li, Yulong Yin, Zhenlong Wu. Regulatory roles for L-arginine in reducing white adipose tissue. Front Biosci 2012; 17: 2237-46.
  25. Huang P.L. eNOS, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Trends Endocrinol Metab 2009; 20 (6): 295-302.
  26. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension 2003; 41: 1281-6.
  27. Giuntoli F, Huang S.S et al. Combination of an ACE inhibitor and indapamide improves blood pressure control, but attenuates the beneficial effects of ACE inhibition on plasma adiponectin in patients with essential hypertension. Circ J 2009; 73: 2282-7.
  28. Ludwig D.S. Chaildhood Obesity - The Shape of Things to Come. N Engl J Med 2007; 357: 2325.
  29. Williams I.L, Wheatcroft S.B, Shah A.M, Kearney M.T. Obesity, atherosclerosis and the vascular endothelium: mechanisms of reduced nitric oxide bioavailability in obese humans. Int J Obesity 2002; 26: 754-64.
  30. Meadows J.L, Douglas E. Vaughan/Endothelial biology in the post - menopausal obese woman. Maturitas 69 2011: 120-5.
  31. Hong H-J, Loh S-H, Yen M-H. Suppression of the development of hypertension by the inhibitor of inducible nitric oxide synthase. Br J Pharmacol 2000; 131: 631-7.
  32. Jianping Ye. Adipose Tissue Vascularization: Its Role in Chronic Inflammation/ Curr Diab Rep 2011; 11 (3): 203-10. doi: 10.1007/s11892-011-0183-1.

Statistics

Views

Abstract - 79

PDF (Russian) - 8

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies