Clinical case: combination therapy with iloprost and sildenafil in the treatment of idiopathic pulmonary hypertension

Abstract

Idiopathic pulmonary arterial hypertension is a rare disease with unknown etiology, characterized by progressive increase in pulmonary vessel resistance, right heart failure. Combined pathogenetic therapy using leads to depression of disease progression, repeated hospitalization, improvement in disease prognosis in patients with III-IV functional class (WHO).The patient with diagnosis of idiopathic pulmonary arterial hypertension, verified by right heart catheterization method, functional class III (WHO) was treated by anticoagulants, diuretics. There were observed the negative dynamic with right heart chambers dilation, appearing of heart failure signs during the treatment with phosphodiesterase type 5-inhibitor sildenafil. After adding an inhaled form of prostanoids-iloprost to sildenafil therapy there was achieved the significant improvement of the functional and hemodynamic status. Reduction in dyspnoea level, improvement in physical activity tolerance and disease prognosis were reached.

Full Text

И диопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) - редкое заболевание неизвестной этиологии, ха- рактеризующееся выраженным повышением ле- гочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), часто прогрессирующим тече- нием с быстрым развитием правожелудочковой недостаточности и фатальным прогнозом [1]. До появления новых препаратов патогенетической те- рапии продолжительность жизни у пациентов с ИЛГ III функционального класса (ФК) от момента установле- ния диагноза в среднем составляла около 2,6 года, а для па- циентов с IV ФК - около 6 мес [2]. ИЛГ формируется в ре- зультате прогрессирующего повышения ЛСС, которое яв- ляется следствием сложных необратимых патобиологи- ческих процессов в сосудистой стенке, таких как воспале- ние, вазоконстрикция, пролиферация и тромбоз, приво- дящих в совокупности к обструктивной реконструкции мелких ЛА и артериол. Считается, что в патогенезе ИЛГ основную роль играет эндотелиальная дисфункция, которая приводит к хроническому нарушению выработки сосудо- расширяющих и антипролиферативных веществ (оксида азота - NO и простациклина) наряду с гиперэкспрессией сосудосуживающих и пролиферативных веществ (тром- боксан А2 и эндотелин-1), что и предопределяет основные подходы к лечению. Современные лекарственные препа- раты обладают вазодилатирующими, цитопротективны- ми, антипролиферативными, антиагрегационными свой- ствами. Они способны стабилизировать и даже улучшить клиническое состояние, повысить переносимость физи- ческих нагрузок и гемодинамические показатели, каче- ство жизни больных, замедлить темпы прогрессирования заболевания, снизить потребность в госпитализациях, что, в свою очередь, улучшает прогноз больных [3]. К группе препаратов, доказавших свое положительное влияние на показатели легочной гемодинамики, выра- женность ремоделирования легочных сосудов, функциональные возможности больных, согласно данным экспе- риментальных и клинических исследований, относятся простаноиды, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), антагонисты рецепторов эндотелина. Одним из основных компонентов патогенетической терапии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) яв- ляется илопрост (Вентавис, Байер, Германия) - первый доступный простаноид в ингаляционной форме. Это син- тетическая, химически стабильная субстанция с высокой аффинностью к рецепторам простациклина. В структуре илопроста, в отличие от эндогенного простациклина, имеются метильная группа в C16 и атом углерода в C18 и C19, соединенные тройной связью. Терапевтическая ак- тивность илопроста объясняется его воздействием на три фундаментальных патофизиологических механизма ЛАГ - аномальная вазоконстрикция, ремоделирование сосудистой стенки и тромбоз in situ. Илопрост вызывает вазодилатацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов и адгезию лейкоцитов, обладает профибринолитической активностью, антипролиферативным, антифибротиче- ским и противовоспалительным эффектами [4]. Одним из объяснений преимущественного воздействия илопроста на легочные сосуды считаются возможность доставки ак- тивной субстанции непосредственно к легочным альвео- лам при помощи небулайзера и более высокая локальная концентрация илопроста в прекапиллярных сфинктерах гладкомышечных клеток и интерстиции до их распреде- ления в системном кровотоке [5, 6]. Силденафил - селективный ингибитор циклической гуанозинмонофосфатзависимой ФДЭ-5 доказал свою эф- фективность и безопасность в лечении пациентов с ЛАГ. Он способствует повышению внутриклеточного содер- жания циклического гуанозинмонофосфата, который яв- ляется вторым мессенджером эндогенного NO [7, 8], в ре- зультате чего развиваются расслабление гладкомышеч- ных клеток и подавление их пролиферации, что приво- дит к вазодилатации легочных артериол. Данные клинического исследования SUPER-1 показали улучшение переносимости физических нагрузок по дан- ным теста 6-минутной ходьбы и гемодинамических пара- метров через 12 нед приема силденафила у пациентов с ЛАГ. В открытом длительном исследовании SUPER-2 были доказаны стабильный клинический эффект и хорошая переносимость силденафила, принимаемого в дозах 80 мг 3 раза в сутки в течение 3 лет [7-9]. В качестве примера, иллюстрирующего возможность использования комбинированной терапии, представляем клинический случай применения ингаляционного про- станоида илопроста и ингибитора ФДЭ-5 силденафила у пациентки с ИЛГ. Больная М. 1968 г. рождения наблюдается в лаборато- рии легочной гипертензии отдела системных гипертен- зий ИКК им. А.Л.Мясникова с августа 2012 г., когда впер- вые поступила для уточнения причины высокой легоч- ной гипертензии (ЛГ). Из анамнеза жизни и заболевания известно, что паци- ентка в детстве и подростковом возрасте в развитии от сверстников не отставала, вела активный образ жизни. Единственная беременность в 1989 г. протекала без осложнений. В течение 20 лет страдала артериальной гипертензией (АГ) с максимальными подъемами значений артериаль- ного давления (АД) до 200/140 мм рт. ст., до 2009 г. симп- томатической терапии не получала. Впервые осенью 2009 г. на фоне сильного психоэмо- ционального стресса в покое возник эпизод болей в обла- сти сердца ноющего характера, иррадиирующих в левую лопатку, стала отмечать появление одышки при выполне- нии умеренных физических нагрузок. Постепенно толе- рантность к физическим нагрузкам снижалась. Впервые эхокардиография (ЭхоКГ) по месту жительства была про- ведена в 2011 г., выявлено повышение систолического ДЛА (СДЛА) до 83 мм рт. ст., умеренное расширение правых отделов сердца. Был заподозрен диагноз «тромбоэм- болия ЛА» (ТЭЛА), проведен тромболизис препаратом Ак- тилизе, однако уточняющие методики не были примене- ны. В дальнейшем рекомендована терапия варфарином под контролем международного нормализованного от- ношения (МНО) 2,5-3,5, ацетилсалициловой кислотой 100 мг/сут, фозиноприлом 10 мг/сут, лозартаном 50 мг/сут, на фоне которой субъективного улучшения со- стояния не наблюдалось. В мае 2011 г. госпитализировалась в стационар по месту жительства. По данным ЭхоКГ отмечалось повышение СДЛА до 130 мм рт. ст. По данным мультиспиральной ком- пьютерной томографии с контрастным усилением (МСКТ- ангиопульмонографии) - данных за перенесенную ТЭЛА не получено. Была рекомендована терапия варфарином с целевым уровнем МНО 2,5-3,5, амлодипином 10 мг/cут, силденафилом 25 мг/сут, дигоксином 0,125 мг/сут, фуросе- мидом 20 мг/cут и дилтиаземом 45 мг/cут, однако силдена- фил и дигоксин пациентка не принимала, а на фоне прие- ма дилтиазема 45 мг отмечалась резкая гипотония, в связи с чем самостоятельно его отменила. В августе 2012 г. пациентка впервые поступила в 5-е кардиологическое отделение ИКК им. А.Л.Мясникова с целью уточнения диагноза и коррекции терапии. При поступлении предъявляла жалобы на одышку при минимальных физических нагрузках, боли в области сердца ноющего характера, иррадиирующие в левую ло- патку, возникающие без связи с физической нагрузкой, проходящие самостоятельно через 30 мин, на непродук- тивный кашель, возникающий на фоне физической на- грузки, чувство кома в горле, эпизоды учащенного серд- цебиения, отеки голеней. При объективном осмотре больной состояние средней тяжести, индекс массы тела - 28 кг/м2. Обращало на себя внимание наличие акроцианоза. В легких дыхание про- водилось во все отделы, с жестким оттенком, частота ды- хательных движений - 16 в минуту. При аускультации то- ны сердца ясные, ритм правильный; акцент II тона над ЛА. Выслушивался систолический шум над проекцией три- куспидального клапана с проведением по пятому межре- берью до передней ключичной линии. АД 160/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений - 72 уд/мин. Жи- вот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Симптом поколачивания по поясничной обла- сти отрицательный. Отеки ног до средней трети голеней. По данным электрокардиографии ритм синусовый, ча- стота сердечных сокращений - 84 уд/мин, отклонение электрической оси сердца вправо, ротационные сдвиги. Из- менение предсердного компонента по смешанному типу, признаки гипертрофии правого желудочка - ПЖ (рис. 1). По результатам рентгенографии органов грудной клет- ки: легкие без инфильтративных изменений. Легочный рисунок обеднен на периферии за счет сосудистого ком- понента. Выявлены признаки ЛГ: повышение коэффици- ента Мура до 37%, коэффициента Люпи - до 35%. Корни легких расширены, ширина правого корня - 22 мм. Кар- диоторакальный индекс (КТИ) - 61%. Заключение: ЛАГ, увеличение правых отделов сердца. Расширение верхней и нижней полых вен. По данным ЭхоКГ было выявлено расширение правых отделов сердца (увеличение переднезаднего размера - ПЗР ПЖ до 4,5 см, площади правого предсердия - до 34 см2), гипертрофия миокарда ПЖ (толщина передней стенки ПЖ - 0,85 см), дилатация ЛА до 3,0 см, относи- тельная недостаточность трикуспидального клапана 2-3-й степени, расчетное СДЛА составило 118 мм рт. ст. При оценке функции внешнего дыхания патологии не выявлено, жизненная емкость легких и показатели вентиляции были в пределах возрастной нормы. По данным вентиляционно-перфузионной сцинти- графии легких визуализировалось мозаичное снижение перфузии, дефектов, характерных для ТЭЛА, выявлено не было. Рис. 1. Электрокардиограмма пациентки М. (август 2012 г.). Таблица 1. Общий анализ крови пациентки М. (август 2012 г.) Август 2012 г. Норма Лейкоциты, тыс./л 6,6 4,80-10,8 Эритроциты, млн/л 5,18 4,2-5,4 Гемоглобин, г/дл 16,5 12,0-16,0 Гематокрит, % 48,9 37,0-47,0 Тромбоциты, тыс./л 157 130-400 СОЭ, мм/ч 2,0 2-15 Таблица 2. Биохимический анализ крови пациентки М. (9 августа 2012 г.) Август 2012 г. Норма К, ммоль/л 4,8 3,5-5,8 Креатинин, ммоль/л 90 44-106 Мочевина, ммоль/л 8,0 1,7-8,3 Общий билирубин, мкмоль/л 104,7 1,7-20,5 Аспартатаминотрансфераза, Ед/л 29 3-29 Аланинаминотрансфераза, Ед/л 17 3-40 Холестерин, ммоль/л 4,1 3,5-5,2 D-димер, мкг/мл 0,19 <0,5 МНО 2,27 1,5-2,5 Катетеризацию правых отделов сердца (КПОС) на тот момент провести не удалось по техническим причинам. Были выполнены ультразвуковые исследования (УЗИ) печени и желчного пузыря, почек: патологических изме- нений не выявлено. Клинический анализ крови без осо- бенностей. В биохимическом анализе крови отмечалось повышение общего билирубина до 115,8 мкмоль/л, моче- вой кислоты до - 504,0 мкмоль/л; тест на ВИЧ-инфекцию отрицательный. D-димер крови в пределах нормальных значений (табл. 1, 2). Проанализированы тесты на анти- фосфолипидный синдром, скрининг на системные забо- левания, тромбофилии, генетические мутации, которые оказались отрицательными. Для оценки функциональной способности проводился тест 6-минутной ходьбы с оценкой степени одышки по шкале Борга. Пройденная дистанция в тесте составила 320 м, одышка - 3 балла (умеренная). Таким образом, по результатам тщательного диагности- ческого поиска данных, указывающих на вторичный ге- нез, ЛГ выявлено не было. Учитывая длительный анамнез АГ, в стационаре проводилось комплексное обследова- ние, убедительных данных в пользу симптоматической АГ получено не было. Пациентке был поставлен диагноз: ИЛГ, ФК III (по клас- сификации Всемирной организации здравоохранения - ВОЗ). Легочное сердце: относительная недостаточность трикуспидального клапана 2-3-й степени. Недостаточ- ность кровообращения IIА-стадии. Гипертоническая бо- лезнь I стадии, 2-я степень АГ. Риск 2 (средний). Больной было рекомендовано продолжить прием вар- фарина 0,625 мг под контролем МНО (целевые значения 1,5-2,5), торасемида 5 мг, чередуя с приемом фуросемида 20 мг через сутки, спиронолактона 100 мг/сут, эналапри- ла 10 мг/сут, амлодипина 1,25 мг/сут. Учитывая анамнез заболевания, выраженное снижение толерантности к физическим нагрузкам, высокую легоч- ную гипертензию III ФК (ВОЗ), наличие предикторов не- благоприятного прогноза, больной рекомендовано доба- вить к основной терапии препарат из группы антагони- стов рецепторов эндотелина - бозентан (Траклир) 62,5 мг 2 раза в сутки. В связи с отсутствием на тот момент препарата в аптечной сети лечение было инициировано с июля 2013 г. В течение последующего года значения АД стабилизи- ровались на цифрах 120-130/80 мм рт.ст., в связи с чем пациентка самостоятельно отменила прием эналаприла и амлодипина, начала применение силденафила 25 мг/сут. В начале августа 2013 г. больная перенесла острую респираторную вирусную инфекцию, в связи с чем отмечено некоторое ухудшение клинического тече- ния заболевания: усиление одышки, снижение толерант- ности к физическим нагрузкам. По данным комплексного обследования была выявлена отрицательная динамика по сравнению с августом 2012 г. в виде увеличения коэффи- циента Мура с 37 до 42%, КТИ - с 61 до 65% (по результа- там рентгенографии органов грудной клетки); отмеча- лось снижение пройденной дистанции в тесте 6-минут- ной ходьбы с 320 до 289 м. Данные ЭхоКГ были без суще- ственной динамики по сравнению с августом 2012 г., СДЛА 120-125 мм рт. ст., признаки повышения централь- ного венозного давления. С целью оценки показателей центральной гемодина- мики и определения вазореактивности больной проводи- лась КПОС с острой фармакологической пробой (ОФП) с NO на фоне приема силденафила. По ее результатам были выявлены признаки высокой ЛГ: СДЛА составило 136 мм рт. ст., среднее ДЛА - 83 мм рт. ст., давление в правом предсердии - 10 мм рт.ст, давление заклинивания ЛА - 3 мм рт. ст., сердечный выброс - 2,3 л/мин, сердечный индекс - 1,2 л/мин м2, ЛСС 2609 динссм-5, 5. При проведении ангиопульмонографии данных за перенесенную тромбоэмболию не получено. Для проведения ОФП используются короткодействую- щие вазодилататоры, оказывающие эффект на малый круг кровообращения, такие как ингаляционный NO (iNO), внутривенный эпопростенол или аденозин. Поло- жительной пробой, согласно рекомендациям, считается снижение среднего ДЛА не менее чем на 10 мм рт. ст. с до- стижением абсолютного уровня среднего ДЛА менее 40 мм рт. ст. и отсутствием снижения сердечного выбро- са [10]. На основании результатов ОФП можно судить о сосудистом резерве пациентов с ЛГ и прогнозировать эф- фективность терапии вазодилататорами. В последние го- ды ингаляционный илопрост используется в большин- стве научных центров по изучению ЛАГ [11]. Существуют клинические исследования, доказавшие, что ингаляцион- ный илопрост является более мощным вазодилататором при его сравнении с iNO [5, 12, 13]. В ИКК им. А.Л.Мясникова было проведено сравнитель- ное исследование, в котором оценивались изменения ге- модинамических параметров и функциональных показа- телей, полученных методом КПОС и внутрисосудистого УЗИ, при проведении острой пробы с iNO и илопростом. В исследование были включены 7 пациентов с ЛАГ, из них 5 женщин, средний возраст которых составил 32±12,0 го- да, среднее ДЛА - 49,67±16,2 мм рт. ст., ЛСС - 799±122,3 динссм-5, давление заклинивания ЛА - 4,0±2 мм рт. ст. Всем пациентам была проведена КПОС, в рамках которой применялись ОФП с использованием как iNO, так и илопроста (Вентавис). При анализе гемодина- мического ответа после проведения ОФП отмечалось снижение среднего ДЛА, более выраженное при использо- вании ингаляционного илопроста (17,2±5 мм рт. ст. про- тив 25,37±9 мм рт. ст.). При помощи внутрисосудистого УЗИ был проанализирован индекс пульсации ЛА, отра- жающий зависимость от механических сил, действующих на стенки сосуда, а также внутренние и вазомоторные свойства артериальной стенки. Индекс пульсации ЛА со- ставил 25±21,4 после использования iNO и 45,7±38 введе- ния илопроста (р<0,05), что соответствует более выражен- ному гемодинамическому ответу со стороны легочного сосудистого русла на использование илопроста. Таким об- разом, илопрост является удобным в использовании при проведении ОФП, доза препарата всегда контролируемая, наблюдается более быстрый эффект в сравнении с други- ми видами короткодействующих вазодилататоров [14]. Пациентке проводилась острая проба с iNO и ингаля- цией илопроста - значимого снижения давления в ЛА не зарегистрировано (ОФП отрицательная). По данным УЗИ органов брюшной полости выявлены умеренные диффузные изменения паренхимы печени, признаки венозного застоя, расширения нижней полой вены 27-28 мм. В связи с наблюдающейся гипербилиру- бинемией (84,5-143,3 мкмоль/л) терапия бозентаном была отменена. Таким образом, с учетом наличия высокой ЛГ III ФК (ВОЗ), отсутствием стабильного эффекта на фоне тера- пии силденафилом (отсутствие снижения ДЛА по данным ЭхоКГ, увеличение КТИ, снижение толерантности к физи- ческой нагрузке, появления признаков недостаточности по большому кругу кровообращения (расширение ниж- ней полой вены, печеночных вен), невозможности про- должения приема бозентана больной была назначена двухкомпонентная ЛАГ-специфическая терапия силдена- филом (Ревацио) 60 мг/сут и илопростом (Вентавис) в дозе 40 мкг/сут по витальным показаниям. Кроме того, пациентке рекомендован постоянный прием торасемида 10 мг/сут, спиронолактона 200 мг/сут, панангина по 3 таблетки в сутки, варфарина 5 мг/сут под контролем МНО. По данным эзофагогастродуоденоскопии выявлено эрозивное поражение желудка, в связи с чем назначена гастропротективная терапия пантопразолом 40 мг/сут и Маалоксом 3 мл/сут. В связи с отсутствием лекарственного обеспечения па- циентка начала осуществлять ингаляции илопроста толь- ко в апреле 2014 г., используя неподходящий тип небулай- зера (B.Well WN-116U). В сентябре 2014 г. была повторно госпитализирована в связи со снижением толерантности к физической нагрузке, появлением жалоб на осиплость голоса и чувство дискомфорта в правом подреберье, уси- лением отеков голеней и стоп. По результатам ЭхоКГ зарегистрировано увеличение среднего ДЛА до 130 мм рт. ст., увеличение площади правого предсердия с 36 до 42 cм2, ПЗР ПЖ - с 4,5 до 4,9 см. Увеличе- ние степени трикуспидальной регургитации до III-IV. Вы- явлено пролабирование задней створки трикуспидального клапана. Отрыв небольшой веточки хорды, ведущей к зад- ней створке трикуспидального клапана. Наблюдалось уменьшение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы с 289 до 221 м. УЗИ печени продемонстрировало схожую картину. Учитывая выявленную отрицательную динамику в виде нарастания ДЛА, увеличения правых отделов сердца, больной была увеличена доза илопроста до 60 мкг/сут, проведена смена небулайзера на Omron MicroAIR. Паци- ентке рекомендовано продолжить прием cилденафила в прежней дозе 60 мг/сут, постоянный прием торасемида 10 мг/сут, спиронолактона 200 мг/сут, панангина 3 таб- летки в сутки, варфарина 2,5 мг/сут под контролем МНО (целевые значения 1,5-2,5). С конца сентября 2014 г. больная находилась на посто- янной комбинированной терапии илопростом (60 мкг/сут) и силденафилом (60 мг/сут), на фоне кото- рой отметила улучшение самочувствия: уменьшение вы- раженности одышки, повышение толерантности к физи- ческим нагрузкам. В марте 2015 г. поступила в отделение повторно для объективизации состояния. По данным ЭхоКГ отмечаются стабильные показатели среднего ДЛА - 130 мм рт. ст, правых отделов сердца: пло- щадь правого предсердия - 42 см2, ПЗР - 5,0 см, толщина передней стенки ПЖ - 0,8 см, ствол ЛА - 3,5 см. По резуль- татам рентгенографии органов грудной клетки очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявляется. Отмечается положительная динамика в виде уменьшения коэффициента Мура с 43 до 40%, коэффициента Люпи - с 41 до 39%, КТИ - 63%. Правые отделы сердца увеличены. В биохимическом анализе крови обращает на себя вни- мание повышенный уровень общего билирубина до 188,7 мкмоль/л, что отмечалось и в августе 2012 г. - уро- вень общего билирубина - 115,8 мкмоль/л. По данным УЗИ органов брюшной полости диагностированы уме- ренные диффузные изменения паренхимы печени, не- большое расширение нижней полой вены, выявлен по- лип в шейке желчного пузыря. Была назначена гепато- протекторная терапия Гептралом 800 мг/сут. Рекомендо- вано дальнейшее наблюдение у гастроэнтеролога. На фоне комбинированной патогенетической терапии отмечалось увеличение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы до 260 м, однако дистанция оставалась ниже, чем в августе 2013 г. Учитывая сохранение признаков неблагоприятного прогноза заболевания, низкий ФК, явления недостаточ- ности кровообращения, было проведено усиление пато- генетической терапии в виде увеличения дозы илопроста до 80 мкг/сут. Это способствовало улучшению переноси- мости физических нагрузок. При проведении теста 6-ми- нутной ходьбы на фоне приема увеличенной дозы ило- проста отмечался прирост пройденной дистанции до 294 м, одышка по Боргу 3 (рис. 2). Хроническая природа и прогрессирующий характер течения ЛАГ создают теоретическую основу для примене- ния комбинированной патогенетической терапии и представляется перспективным направлением в лечении больных ЛАГ из-за возможности воздействия на разные ключевые патофизиологические механизмы заболева- ния. При таком подходе к лекарственной терапии препа- раты усиливают и дополняют свойства друг друга. В связи с внедрением в клиническую практику лекарст- венных средств, воздействующих на три известные ми- шени ЛАГ, представляется возможным применять со- вместно два и даже три специфических лекарственных препарата [15]. При наиболее тяжелых состояниях пациентов с ЛГ пре- паратом выбора является илопрост. Данный препарат дока- зал свою эффективность в плацебо-контролируемом ран- домизированном клиническом исследовании (РКИ) AIR-1 (Aerosolized Iloprost Randomized) у больных ЛАГ и хрониче- ской тромбоэмболической ЛГ III-IV ФК (ВОЗ). Препарат назначался в разовой дозе 2,5-5 мкг 6-9 раз (средняя су- точная доза 30 мкг). Лечение илопростом по сравнению с плацебо приводило к улучшению клинической симптома- тики, толерантности к физическим нагрузкам, уменьше- нию ЛСС и частоты развития клинического ухудшения [16]. В открытом многоцентровом РКИ AIR-2 оценивался дол- говременный эффект применения илопроста. Спустя 2 года длительная терапия ингаляционным илопростом привела к значительному улучшению клинической картины, приро- сту пройденной дистанции по данным теста 6-минутной ходьбы, уменьшению одышки, улучшению параметров легочной гемодинамики и повышению качества жизни [17]. В метаанализе 6 РКИ, включавших 858 больных, комби- нированная ЛАГ-специфическая терапия приводила к до- стоверному снижению риска развития клинического ухуд- Рис. 2. Динамические изменения пройденной дистанции по данным теста 6-минутной ходьбы с 2012 по 2015 г. у пациентки М. шения (относительный риск - ОР 0,48; 95% доверительный интервал - ДИ 0,26-0,91; р=0,023) по сравнению с контро- лем, достоверному приросту дистанции в тесте 6-минутной ходьбы на 22 м, снижению среднего ДЛА, давлению в пра- вом предсердии и ЛСС. Частота серьезных нежелательных явлений была сходной при назначении моно- и комбини- рованной терапии ЛАГ (ОР 1,17; 95% ДИ 0,40-3,42; p=0,77). Ярким примером сочетания препаратов класса инги- биторов ФДЭ-5 и простаноидов у пациентов с ЛАГ яв- ляется исследование PACES-1 (Pulmonary Arterial Hyper- tension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil). Присоединение силденафила к длительной терапии эпо- простенолом у больных ЛАГ способствовало улучшению переносимости физических нагрузок, гемодинамиче- ских параметров и качества жизни, увеличению времени до развития клинического ухудшения. К 16-й неделе лечения больные в группе силденафила имели больший прирост дистанции в тесте 6-минутной ходьбы по сравнению с плацебо: +29,8 и +1,0 м соответственно (рас- стояние 380 м, II ФК, ВОЗ) [18]. Использование для лечения пациентов с ИЛГ комбина- ции лекарственных препаратов, воздействующих на раз- ные патофизиологические механизмы, является чрезвы- чайно привлекательным подходом. При этом представ- ляется возможным одновременное назначение двух препа- ратов или ступенчатая стратегия, как в нашем клиническом случае, когда на фоне назначения одного препарата пато- генетической терапии больной не достигает целей лече- ния, что требует присоединения второго препарата к ока- завшейся недостаточно эффективной предшествующей терапии. Вместе с тем, при высоком риске и наличии при- знаков хронической сердечной недостаточности, быстром прогрессировании заболевания, снижении дистанции в те- сте 6-минутной ходьбы менее 300 м, выраженном повыше- нии натрийуретического пептида B-типа, наличии пери- кардиального выпота по данным ЭхоКГ, выраженной дис- функции ПЖ, высокого давления в правом предсердии и низкого сердечного индекса представляется оправданным назначение стартовой комбинированной терапии [15]. Таким образом, данный клинический случай демонстриру- ет возможности проведения комбинированной патогенети- ческой терапии у пациентов с ИЛГ. Назначение илопроста в дополнение к терапии силденафилом способствовало улуч- шению клинико-гемодинамического и функционального статуса, качества жизни пациентки. Применение патогенети- ческой терапии илопростом позволяет контролировать тече- ние заболевания и замедлять его прогрессирование, улучшать прогноз и снижать потребность в госпитализациях у боль- ных с наиболее тяжелым состоянием при ЛАГ III-IV ФК.
×

About the authors

I N Zavyrylina

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

O A Arkhipova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Olga_ark@list.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, 15а

M A Saidova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

N M Danylov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

T V Martynyuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

References

  1. Диагностика и лечение легочной гипертензии. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика (Прил. 2). 2007; 6.
  2. D’Alonzo G.E, Barst R.J, Ayres S.M et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-9.
  3. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the ISHLT. Eur Heart J 2009; 30: 2493-537.
  4. Olschewski H, Simonneau G, Galie N et al. Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322-9.
  5. Gomberg-Maitland M, Olschewski H. Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension. ERJ 2008; 31 (4): 881-901.
  6. Galie N, Ussia G, Passarelli P et al. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 55A-62A.
  7. Galie N, Hoeper M.M, Humbert M et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493-537.
  8. Mc Laughlin V.V, Archer S, Badesch D.B et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force of Expert Consensus Documents and the American Heart Association Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1573-619.
  9. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевт. архив. 2014; 86 (9): 4-23.
  10. Galie N, Hoeper M.M, Humbert M et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009 [Epub ahead of print]. Eur Respir J 2009 [Epub ahead of print]
  11. Hoeper M.M, Lee S.H, Voswinckel R et al. Complications ofright heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2546-52.
  12. Opitz C.F, Wensel R, Bettmann M et al. Assessment of the vasodilator response in primary pulmonary hypertension: comparing prostacyclin and iloprost administered by either infusion or inhalation. Eur Heart J 2003; 24: 356-65.
  13. Hoeper M.M, Olschewski H, Ghofrani H.A et al. Acomparison of the acute hemodynamic effects of inhalednitric oxide and aerosolized iloprost in primary pulmonary hypertension. German PPH Study Group. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 176-82.
  14. Белятко Е.А., Данилов Н.М., Матчин Ю.Г. и др. Использование препарата илопрост для проведения острых фармакологических проб у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Системные гипертензии. 2012; 4: 4-6.
  15. Быстров В.В., Архипова О.А., Мартынюк Т.В. и др. Применение патогенетической терапии антоганистом рецепторов эндотелиина бозентана и ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 силденафила в лечении больной идиопатической легочной гипертензией. Евразийский кардиол. журн. 2014; 4: 26, 32-33.
  16. Olschewski H, Walmrath D, Schermuly R et al. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1996; 124: 820-4.
  17. Olschewski H, Hoeper M.M, Behr J et al. Long - term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension. Respir Med 2010; 104: 731-40.
  18. Simonneau G, Rubin L.J, Galie N et al. Addition of sildenafil to long - term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 150 (1): 63.

Statistics

Views

Abstract: 203

PDF (Russian): 55

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies