The first results of an international clinical trial VICTORY:the efficacy and safety of antihypertensive valsartan monotherapy and the fixed combination of valsartan and hydrochlorothiazide usingdifferent dosage regimens in patients with 1-2 degree arterial hypertension

Abstract


On behalf of the group of russian researchers. The aim of the VICTORY study was to estimate the efficacy and safety of valsartan monotherapy using different dose regimes (Valsacor® 80, 160, 320 mg) and its fixed combination with hydrochlorothiazide (HCTZ) using different dosage regimens [Valsacor® H160 (valsartan 160 mg + HCTZ12.5 mg), Valsacor® H320 (valsartan 320 mg + HCTZ 12.5 mg) Valsacor® HD320 (valsartan 320 mg + HCTZ 25 mg)] in reaching the target level of blood pressure (BP) in patients with 1-2 degree arterial hypertension (AH).Materials and methods. There are 130 patients with 1-2 degree AH were enrolled in the open international multicenter prospective randomized study from 7 cities in 8 Russian Clinical Centers in Russia. The starting dose of valsartan depended upon the previous antihypertensive treatment: for previously untreated patients - 80 mg (Valsacor® 80 mg, KRKA, Slovenia) with randomization into 4 parallel groups (n=108) for the patients receiving antihypertensive therapy during the screening, after washout 7-day period of Valsacor® 160 mg application with randomization into 8 parallel groups (n=22). Besides the dynamics of clinical BP, we evaluated the impact of therapy on pulse ware velocity, erectile function (in men) and the quality of life. Results. The clinical BP in 130 patients with AH with age of 55.6±11.5 years (65% women) at the moment of inclusion into the study was 157.6/95.1 mm Hg. The BP was reduced to 140.9/85.3 mm Hg on the 4-week of valsartan 80 or 160 mg application. Valsartan titration or the combination of valsartan and HCTZ on the 8-week helped to reduce BP to 135.2/83.5 mm Hg. The 16-week treatment showed the BP reduced to 129.2/79.4 mm Hg. ( p <0.000001). The therapy was statistically significant reducing the level of heart rate and did not affect aortic augmentation index and the condition of erectile function. The percentage of patients who had the departure from normal blood glucose levels, creatinine and potassium, did not increase since the beginning of the study till the 16-week of treatment. Adverse effects were observed in 9.2% of patients, the connection with the drugs was assessed as improbable and in one case as possible, the severity - was moderate or slight.Conclusions:Valsartan monotherapy and the combination of valsartan and HCTZ significantly reduce the systolic BP and diastolic BP to normal levels in patients with 1-2 degree arterial hypertension.As a result of valsartan therapy and the combination with HCTZ the target BP values were achieved at 91% of all patients involved in the study.Valsartan monotherapy and the combination of valsartan and HCTZ led to heart rate reduction and did not affect aortic augmentation index.Therapeutic effect was very good in 89.1% of the patients and good - in 7.0%.The overall clinical efficiency was measured as extremely high in 73.4% of patients, very high - in 15.6% and high - in 6.3%.On assessing the impact of the therapy on the quality of life of patients we noted that 78.7% of patients were in good health, and in 18.1% of cases the treatment did not worsen the general well-being of the patient.

Full Text

А ртериальная гипертония (АГ) представляет собой важнейший фактор риска развития болезней си- стемы кровообращения - сердечно-сосудистых (ССЗ) и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), кото- рые являются ведущими причинами смертности населе- ния в нашей стране. Доля умерших от болезней системы кровообращения среди всех причин составляет более 55% [1]. Медико-социальная значимость АГ определяется значительной распространенностью повышенного арте- риального давления (АД) среди взрослого населения. В российской популяции, как показали данные исследо- вания ЭССЕ-РФ (Эпидемиология Сердечно-Сосудистых заболеваний в рЕгионах Российской Федерации) при анализе выборки, состоявшей из 15 571 человека в воз- расте 25-64 лет в 10 субъектах Российской Федерации, распространенность АГ среди мужчин достигает 45,4%, а среди женщин - 41,6% [2]. Цель лечения больных АГ остается неизменной на про- тяжении многих лет - это максимальное снижение риска развития фатальных и нефатальных ССЗ, ЦВЗ, а также хронической болезни почек [3, 4]. Для ее достижения не- обходимы снижение АД до целевых уровней, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дисли- пидемии, гипергликемия, ожирение и др.), предупрежде- ние/замедление темпа прогрессирования ССЗ, ЦВЗ и по- чечных заболеваний. В 2013 г. целевым для всех категорий больных определен уровень АД<140/90 мм рт. ст. [3]. Ис- ключение составляют больные АГ с сахарным диабетом (СД), для которых целевой уровень АД<140/85 мм рт. ст. Для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов (АГП): ингибиторы ан- гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов AT II (БРА), антагонисты кальция, -адрено- блокаторы и диуретики, для которых в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях доказана способность предупреждать развитие сердечно-со- судистых осложнений (ССО) [3, 4]. Указанные классы АГП применяются для стартовой и поддерживающей терапии, как в виде монотерапии, так и в составе комбинаций. БРА - это мощный и часто используемый класс препа- ратов для лечения АГ с большой доказательной базой в отношении кардио-, нефропротекции и снижения риска ССО. В значительном числе рандомизированных клини- ческих исследований показана способность БРА замед- лять темп развития и прогрессирования разных пораже- ний органов-мишеней: уменьшение гипертрофии левого желудочка, включая ее фиброзный компонент, уменьшение микроальбуминурии, протеинурии, замедление тем- па снижения функции почек, улучшение прогноза при хронической сердечной недостаточности [3-5]. Антиги- пертензивная эффективность БРА не зависит от активно- сти ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, пола и возраста пациента. В отличие от ИАПФ у БРА нет фено- мена «ускользания» антигипертензивного эффекта, по- скольку их действие не зависит от пути образования ан- гиотензина II, что определяет мощность антигипертен- зивного эффекта [3]. Визитной карточкой сартанов яв- ляется наиболее высокая приверженность пациентов лечению за счет высокой эффективности и меньшего числа побочных эффектов (кашель) [4, 5]. Целью исследования VICTORY явилась оценка эф- фективности и безопасности монотерапии валсартаном в разных дозовых режимах (Вальсакор® 80, 160, 320 мг) и его фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) в разных дозовых режимах [Вальсакор® Н160 (вал- сартан 160 мг + ГХТ 12,5 мг), Вальсакор® Н320 (валсартан 320 мг + ГХТ 12,5 мг), Вальсакор® НД320 (валсартан 320 мг + ГХТ 25 мг)] в достижении целевого уровня АД у пациентов с АГ 1-2-й степени. Для достижения данной цели были поставлены следую- щие задачи исследования: Оценка влияния исследуемых препаратов на эластич- ность артерий. Сравнение абсолютных средних величин достигну- того снижения центрального и периферического АД от- носительно исходных значений. Сравнение изменений скорости пульсовой волны (СПВ) в центральных и периферических артериях отно- сительно исходных значений. Оценка влияния исследуемых препаратов на аорталь- ный индекс аугментации. Сравнительный анализ основных конечных точек исследования в подгруппах пациентов, получавших мо- нотерапию и комбинированное лечение. Оценка влияния исследуемых препаратов на эрек- тильную функцию у мужчин путем анкетирования перед началом и через 16 (20) нед лечения, а также сравнение соответствующих эффектов монотерапии и комбиниро- ванного лечения. Определение частоты нежелательных явлений. Материал и методы Рандомизированное открытое проспективное между- народное многоцентровое исследование VICTORY проводилось в Чешской Республике, России, Словении, Хорватии и Украине. В нашей стране координация иссле- дования осуществлялась членом-корреспондентом РАН, профессором И.Е.Чазовой. Пациенты включались в 7 го- родах страны в 8 клинических центрах, возглавляемых профессором М.В.Архиповым (Екатеринбург); профессо- ром А.С.Галявичем (Казань); профессором Ю.И.Грин- штейном (Красноярск); профессором О.Д.Остроумовой (Москва); профессором С.В.Недогодой (Bолгоград); к.м.н. О.П.Ротарь (Санкт-Петербург); д.м.н. Л.А.Хаишевой (Ростов-на-Дону). Популяцию больных в исследовании составили мужчи- ны и женщины с гипертонической болезнью (1-2-я сте- пень АГ): систолическое АД (САД) - 140-179 мм рт. ст.; диастолическое АД (ДАД) - 90-109 мм рт. ст. (критерии Европейских рекомендаций по АГ 2007 г.) [6]. Кроме того, критериями включения в исследование были: возраст старше 18 лет, адекватная контрацепция у женщин детородного возраста, согласие подписать пись- менное информированное согласие. Критериями невключения явились: Вторичная АГ (реноваскулярная АГ, АГ, обусловленная эндокринными заболеваниями, такими как феохромо- цитома, первичный гиперальдостеронизм, синдром Иценко-Кушинга и акромегалия, злокачественная реф- рактерная АГ). Гиповолемия, обусловленная диетой с ограничением соли, диализом, диареей или рвотой. Гемодинамически значимый аортальный стеноз, дву- сторонний стеноз почечных артерий или стеноз почеч- ной артерии единственной почки. Отек Квинке в анамнезе (наследственный, идиопатиче- ский или вызванный АГП). Гипертоническая энцефалопатия. Стенокардия или хроническая сердечная недостаточ- ность, требующие лечения -адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов; острые ССЗ (неста- бильная стенокардия, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярный инсульт), раз- вившиеся в течение предшествующих 3 мес. Острые заболевания печени, нарушение функции пече- ни или другие острые расстройства (инфекции, обост- рения хронических заболеваний, травмы, хирургиче- ские вмешательства), возникшие в течение предше- ствующих 3 мес. Почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) или клинически значимые отклонения по- казателей сывороточного уровня креатинина и калия. СД, требующий лечения инсулином, или неконтроли- руемый СД с уровнем глюкозы натощак свыше 11 ммоль/л. Сопутствующее лечение, способное повлиять на оконча- тельный терапевтический эффект препаратов исследо- вания. Лекарственными препаратами, запрещенными к применению в ходе исследования, были: АГП любой группы вне зависимости от показания к их назначению (включая -адреноблокаторы в качестве противоаритмических средств), а также препараты, истощающие депо катехоламинов (ингибиторы моноамин-оксидазы и ре- зерпин); лекарственные средства, которые могут вызы- вать повышение АД, - пероральные глюкокортикосте- роиды, гормональные контрацептивы, симпатомимети- ки; лекарственные средства, которые могут вызывать снижение АД, - наркотические анальгетики, нейролеп- тики, циклические антидепрессанты, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), со- ли калия и/или калийсодержащие солезаменители. Патологические состояния, способные повлиять на приверженность исследуемому лечению или выживае- мость пациентов (злокачественные новообразования, злоупотребление алкоголем, лекарственная зависи- мость, психические заболевания). Период беременности и лактации [у женщин детород- ного возраста выполнялся тест на беременность (моча)]. Повышенная чувствительность к любому из исследуе- мых препаратов в прошлом. Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней перед включением. Неспособность пациента соблюдать требования прото- кола исследования вне зависимости от причин. Отказ пациента сотрудничать с исследователем. Отсутствие подписанного информированного согласия. Всего в исследование в нашей стране были включены 130 пациентов. Один пациент выбыл из-за развития серь- езного нежелательного явления - гипертонического кри- за с неврологической симптоматикой, ставшего причиной экстренной госпитализации. Четверо больных отозвали информированные согласия по собственному желанию, в том числе вследствие возникновения нежелательных явле- ний, не требовавших отмены препарата. В статистический анализ всех рандомизированных пациентов (intention-to- treat) вошли данные 130, в заключительный анализ в соот- ветствии с протоколом (per protocol) - 117, в анализ безопасности лечения (safety analysis) - 130 пациентов. Доза валсартана, назначаемая на 1-м визите, зависела от предшествующей антигипертензивной терапии (АГТ). Ра- нее нелеченные пациенты начинали терапию препара- том в стартовой дозе 80 мг (Вальсакор® 80 мг, КРКА, Сло- вения) и рандомизировались в 4 параллельные группы (n=108); рис. 1. Для пациентов, получавших АГТ на момент скрининга, был предусмотрен отмывочный период в течение 7 дней, который проводился в целях безопасности в условиях ста- ционара, а затем больные рандомизировались в 8 парал- лельных групп (n=22); рис. 2. Стартовая доза валсартана составляла 160 мг (Вальсакор® 160 мг). Пациенты, полу- чавшие предшествующую АГТ и прекратившие прием АГП ранее чем за 1 нед до визита скрининга, включались в ис- следование без проведения отмывочного периода и начи- нали терапию со стартовой дозировки валсартана 160 мг. Рандомизация пациентов производилась по телефону менеджером исследования на основании таблицы рандо- мизационных кодов, созданной при помощи компьютер- ной программы Random Allocation Software версии 1.0 производства IUMS. Прием исследуемых препаратов осуществлялся 1 раз в день утром, в период с 7.00 до 10.00, за исключением дней контрольных визитов, когда пациенты не принимали АГП до измерения АД в исследовательском центре. Боль- ным, получавшим АГТ, проводилось 5 визитов. Согласно графику допускалось отклонение от даты визита не более чем на 3 дня. Общая длительность лечения составляла 16 или 20 нед. У больных, не достигших целевого уровня АД, проводилась коррекция терапии в соответствии с рандомизационной схемой: они продолжали участие в исследовании до 6-го визита. Заключительное обследова- ние проводилось на 16-й (20-й) неделе исследования. Процедуры исследования, в том числе оценки эффектив- ности и безопасности, представлены в табл. 1. Перед включением в исследование у пациентов прово- дились тщательный сбор анамнеза (история заболевания, факторы риска) и оценка риска развития ССО, отмеча- лись демографические особенности (возраст, пол), про- водилось физикальное обследование, включавшее руч- ное измерение АД методом Короткова, лабораторные ис- следования (общий и биохимический анализы крови, об- щий анализ мочи), съемка электрокардиограммы (ЭКГ). Указывались предшествующая АГТ, побочные эффекты, возникавшие ранее на фоне приема АГП. С целью оценки соответствия критериям включения пациентам, которые не предоставили результаты ЭКГ, выполненной в течение последних 6 мес, это обследование производилось в ходе их 1-го визита в исследовательский центр. Опрос и физикальное обследование пациентов про- изводились при каждом их визите в исследовательский Начало терапии Вальсакор® 80 мг Если терапия неэффективна Если терапия эффективна системные гипертензии | 2015 | том 12 | №2 | 0-я неделя 4-я неделя 8-я неделя 12-я неделя 16-я неделя Вальсакор® 160 мг Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Вальсакор® 320 мг неэффективна Если терапия эффе Или Ес неэ Рис. 1. Пациенты, ранее не получавшие лечения (начало лечения препаратом Вальсакор® 80 мг). Вальсакор® 80 мг ли терапия ффективна Если терапия эффективна Вальсакор® 80 мг Если терапия ктивна Если тера Вальсакор® Н160 160/12,5 мг пия неэффективна Если терапия эффек тивна Вальсакор® 160 мг Если терапия неэффективна Если терапия эффективна н Если терапия еэффективна Если терапия эффективна Вальсакор® Н320 Вальсакор® Вальсакор® Н320 Вальсакор® Н160 Вальсакор® Или Вальсакор® Н160 320/12,5 мг 320 мг 320/12,5 мг 160/12,5 мг 320 мг 160/12,5 мг Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Вальсакор® Н320 320/12,5 мг Окончание исследования Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Вальсакор® 160 мг Если т эффек тивна Вальсакор® 80 мг ерапия Если те эффек рапия тивна Вальсакор® НД320 320/25 мг Окончание исследования Вальсакор® Н320 320/12,5 мг Окончание исследования Вальсакор® НД320 320/25 мг Окончание исследования Вальсакор® Н320 320/12,5 мг Окончание исследования Вальсакор® Н320 320/12,5 мг Окончание исследования Окончание исследования Окончание исследования 20-я неделя Завершение исследования и продолжение терапии в случае, если контроль над давлением достигнут Отмывочный период (только для пациентов, ранее получавших лечение другими АГП) Рис. 2. Пациенты, получавшие лечение (начало лечения препаратом Вальсакор® 160 мг). -1-я неделя 0-я неделя 4-я неделя 8-я неделя 12-я неделя 16-я неделя Отмена терапии ранее принимаемых АГП Начало терапии Вальсакор® 160 мг Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Вальсакор® 320 мг апия неэффективна Если терапия эффективна Или Вальсакор® Н160 160/12,5 мг Вальсакор® 160 мг Если тер Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна systemic hypertension |2015 | vol. 12 | no. 2 Вальсакор® Н320 320/12,5 мг Вальсакор® 320 мг Вальсакор® Н320 320/12,5 мг Вальсакор® Н160 160/12,5 мг Или Вальсакор® 320 мг Вальсакор® 160 мг Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Вальсакор® Н160 160/12,5 мг Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Вальсакор® НД320 Вальсакор® Н320 Вальсакор® Н320 Вальсакор® Вальсакор® НД320 Вальсакор® Н320 Вальсакор® Н320 Вальсакор® Или Вальсакор® Н160 Вальсакор® 320/25 мг 320/12,5 мг 320/12,5 мг 320 мг 320/25 мг 320/12,5 мг 320/12,5 мг 320 мг 160/12,5 мг 160 мг Если терапия неэффективна Если терапия Если терапия эффективна неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Если терапия неэффективна Если терапия эффективна Вальсакор® НД320 320/25 мг Вальсакор® Н320 320/12,5 мг Вальсакор® НД320 320/25 мг Вальсакор® НД320 320/25 мг Вальсакор® Н320 320/12,5 мг Вальсакор® Н320 320/12,5 мг 20-я неделя Завершение исследования и продолжение терапии в случае, если контроль над давлением достигнут Таблица 1. Визиты в исследовании VICTORY Визиты -1-й 1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й Сроки, недели -1-я 0-я 4-я 8-я 12-я 16-я 20-я Подписание информированного согласия Х Х Оценка соответствия критериям включения X X Физикальное обследование X X X X X X Х Измерение массы тела и роста X X X Х Измерение АД и ЧСС X X X X X X Х ЭКГ X Биохимический анализ крови (уровень глюкозы натощак, калия и креатинина) X X X Х Анализ мочи (на микроальбуминурию) X X X Х Тест на беременность X Анкетирование с целью оценки эректильной функции (у мужчин) X X X Х Контроль приверженности лечению X X X X Х Мониторинг нежелательных явлений Х Х X X X X Х Измерение СПВ (подгруппа) X X Х центр. Физикальное обследование было направлено на оценку изменений в состоянии здоровья пациентов, при этом особое внимание уделялось выявлению признаков развития нежелательных явлений. АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) измерялись стандартными методами в ходе оценки соответствия пациентов критериям включе- ния, а также с целью оценки эффективности лечения. В ходе всех последующих визитов исследователь опра- шивал пациентов о наличии каких-либо изменений в со- стоянии их здоровья со времени их последнего визита в исследовательский центр. Данные относительно приме- нения сопутствующих препаратов регистрировались при 1-м и всех последующих визитах пациентов в исследова- тельский центр. Пациенты мужского пола в ходе 1-го и последнего визитов в исследовательский центр заполня- ли валидизированную анкету самооценки эректильной функции (IIEF-5). Визиты проводились каждые 4 нед. Повторное лабора- торное обследование выполнялось в конце исследования. Оценка эффективности и безопасности проводилась на каждом визите. В случае достижения целевого уровня АД дозировка препарата не менялась, при его недостиже- нии - доза увеличивалась в соответствии с рандомизаци- ей. Пациентам, не достигшим целевого уровня АД на фо- не монотерапии валсартаном в дозе 320 мг или ГХТ в дозе 25 мг, рекомендовалась фиксированная комбинация - Вальсакор® НД320 (320 мг + 25 мг) 1 раз в сутки. Если через 16 нед лечения у больных в результате АГТ достигались целевые уровни АД, участие пациентов в ис- следовании завершалось. Если к 16-й неделе уровни АД превышали целевые, длительность наблюдения составля- ла 20 нед. Пациенты, включенные в исследование, могли прекра- тить участие досрочно по собственному желанию, а так- же в случае низкой приверженности лечению (пропуск приема АГП 3 раза и более или пациент не принял бо- лее 20% препаратов в течение одного периода исследова- ния (между двумя следующими друг за другом визитами), или пропуск одного из визитов. Другими причинами пре- кращения участия в исследовании явились: неэффектив- ность лечения при сохраняющемся высоком, угрожаю- щем здоровью уровне АД; снижение АД на очередном ви- зите менее 90/60 мм рт. ст.; возникновение состояний, указанных в критериях исключения и серьезных или вы- раженных нежелательных реакций; прием препаратов, запрещенных во время исследования. Дополнительное обследование пациентов из подгруппы изучения СПВ проводилось при помощи валидированно- го аппарата Сфигмокор на 0-й и 16-й (20-й) неделях лечения у пациентов, включенных в соответствующую под- группу. Кроме того, у этих пациентов проводилась оценка эластичности артерий. Измерение СПВ производилось на лучевой артерии той же руки, на которой измерялось АД. В ходе регистрации ЭКГ измерялась СПВ на сонной и бед- ренной артериях. Расчет проводился по формуле: СПВ (м/с) = расстояние (м)/ время распространения (с). В подгруппу СПВ предполагалось включить 50 пациен- тов в 4 исследовательских центрах, однако по техниче- ским причинам оценка СПВ на 1-м визите была проведена только у 36 пациентов, а на завершающем визите - у 25. При оценке эффективности лечения основной ко- нечной точкой исследования являлось достижение целевого АД в результате монотерапии валсартаном (Вальсакор®) или его комбинацией с ГХТ (Вальсакор® Н160, Вальсакор® Н320, Вальсакор® НД320) у пациентов с АГ 1-2-й степени. В исследовании критерия- ми достижения целевого АД в соответствии с Европей- скими рекомендациями по АГ (2007 г.) считалось сниже- ние САД/ДАД как минимум до 140/90 мм рт. ст. или как минимум до 130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД и в группах высокого и очень высокого риска развития ССО, в част- ности, при таких сопутствующих состояниях, как ин- сульт, инфаркт миокарда, нарушение функции почек и протеинурия менее 1 г/сут. Кроме того, оценивались аб- солютные величины снижения среднего САД и среднего ДАД, достигнутого на момент окончания исследования - 16-я (20-я) неделя лечения - относительно исходных значений (0-я неделя). Для оценки терапевтической эффективности АГП в отношении достижения целевого АД применялись следующие критерии: Очень хороший - к моменту окончания исследования достигнуто снижение АД<140/90 мм рт. ст. (<130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД и высоким риском ССО). Хороший - достигнуто снижение САД как минимум на 10 мм рт. ст. и ДАД - как минимум на 5 мм рт. ст. Удовлетворительный - достигнуто снижение только САД как минимум на 10 мм рт. ст. или только ДАД как ми- нимум на 5 мм рт. ст. Неудовлетворительный - САД снизилось менее чем на 10 мм рт. ст., ДАД - менее чем на 5 мм рт. ст. При оценке терапевтической эффективности препара- тов исследования учитывались такие дополнительные па- раметры, как отклонения среднего АД, а также САД и ДАД на момент окончания исследования относительно исход- ных значений; частота достижения целевых САД и ДАД за период исследования; доля пациентов, у которых не было достигнуто целевое ДАД, однако оно снизилось на 10 мм рт. ст. и более относительно исходного значения (частота достижения терапевтического ответа); частота достиже- ния целевого АД через 4, 8, 12 и 16 нед лечения; оценка влияния исследуемых препаратов на эректильную функ- цию мужчин за 16 нед лечения. Общая клиническая эффективность препаратов исследования оценивалась в конце лечения на основании оценки достигнутого АД, наличия и тяжести нежелатель- ных явлений в соответствии со следующими критериями: Чрезвычайно высокая - достигнуто снижение АД до 140/90 мм рт. ст. (130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД и высоким риском ССО) или более низких значений при отсутствии нежелательных явлений. Очень высокая - достигнуто снижение АД до 140/90 мм рт. ст. (130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД и высоким риском ССО) или более низких значений при наличии легких нежелательных явлений. Высокая - достигнуто снижение САД как минимум на 10 мм рт. ст. и ДАД как минимум на 5 мм рт. ст. при отсут- ствии нежелательных явлений. Удовлетворительная - достигнуто снижение АД до 140/90 мм рт. ст. либо более низких значений, или сниже- ние САД как минимум на 10 мм рт. ст. и ДАД как минимум на 5 мм рт. ст. при наличии нежелательных явлений средней степени тяжести, которые не требовали отмены исследуе- мых препаратов; или было достигнуто снижение только САД как минимум на 10 мм рт. ст. или только ДАД как мини- мум на 5 мм рт. ст. при отсутствии нежелательных явлений. Неудовлетворительная - у пациента развились серь- езные нежелательные явления, потребовавшие отмены исследуемых препаратов, или САД снизилось менее чем на 10 мм рт. ст., а ДАД - менее чем на 5 мм рт. ст. У пациентов из подгруппы изучения СПВ оценивались различие между центральным и периферическим АД; влияние исследуемых препаратов на эластичность арте- рий согласно показателям СПВ и аортального индекса аугментации. Влияние исследуемых препаратов на качество жизни пациента оценивалось при помощи анкеты, содержащей следующие вопросы/утверждения: Пациент чувствует себя хорошо (лучше, чем в ходе предшествующей АГТ). Исследуемое лечение не ухудшило общее самочувствие пациента. Нежелательные явления легкие и не беспокоят пациента. Нежелательные явления беспокоят пациента, однако в отмене исследуемых препаратов нет необходимости. Исследуемые препараты были досрочно отменены из- за развития тяжелых нежелательных явлений. При оценке эффективности лечения вторичными ко- нечными точками были: оценка влияния исследуемых препаратов на эластич- ность артерий и аортальный индекс аугментации, сравнение абсолютных (средних) величин достигнуто- го снижения центрального и периферического АД от- носительно исходных значений; сравнение СПВ в цент- ральных и периферических сосудах; оценка влияния исследуемых препаратов на эректиль- ную функцию у мужчин путем их анкетирования перед началом и через 16 (20) нед лечения; оценка частоты нежелательных явлений. При 1-м визите изучались возможные показатели безопасности (общая частота нежелательных явлений; общая частота нежелательных явлений, связанных с ис- следуемыми препаратами; частота нежелательных явле- ний/реакций, стратифицированная по их виду; частота случаев досрочного выбывания пациентов из-за причин, связанных с безопасностью лечения) с помощью опроса и физикального обследования. На каждом последующем визите проводился мониторинг нежелательных явлений. В интервале между визитами исследования пациенты должны были сообщать врачу о появлении жалоб. Статистические методы Количественные переменные описывались числом па- циентов, M±m. Различия считались статистически значи- мыми при уровне ошибки p<0,05. Для оценки разницы между средними значениями двух величин (переменных), измеряемых в одной и той же статистической совокупно- сти, применялся z-тест. Для интервальной оценки разницы между средними значениями использовался асимптотиче- ский 95% доверительный интервал. Для малых подгрупп t-тест использовался для оценки разности между средни- ми для двух переменных, оцениваемых в одной популя- ции. Аналогично 95% доверительный интервал для нор- мальной случайной величины с неизвестной дисперсией использовался для интервальной оценки малых подгрупп. Кроме того, использовались дополнительные тесты (с большей надежностью, но меньшей мощностью) для ис- ключения возможности серьезной статистической ошиб- ки. Для выполнения статистического анализа использова- лось программное обеспечение Microsoft Office Excel 2013. Результаты и обсуждение Результаты терапии анализировались у 130 пациентов с АГ (35% мужчин и 65% женщин) в среднем возрасте 55,6±11,5 года (25-80). Средняя масса тела составляла 82,9±16,3 кг на 1-м визи- те и достоверно не менялась к 4-му визиту (82,9±16,1 кг через 16 нед). Средний индекс массы тела составил 29,2±4,8 кг/м2 на 1-м визите и 29,16 ±4,8 кг/м2 к концу ис- следования. У 20 (15%) больных АГ отмечалась гиперхолестерине- мия, у 18 (14%) - гиперлипидемия, у 8 (6%) - гипертригли- церидемия (табл. 2). Признаки метаболического синдрома имели место у 40 (31%) пациентов, у 14 (11%) пациентов - СД типа 2. У 7% пациентов были выявлены сопутствующие респираторные заболевания, у 20% - заболевания желудоч- но-кишечного тракта (ЖКТ) и печени, у 14% - заболевания почек. 19% больных имели неврологические и двигатель- ные нарушения. 23% пациентов перенесли разные хирур- гические вмешательства. В общей группе больных курили 33 (25%) пациентов, употребляли алкоголь - 29 (22%). У 16 (12%) пациентов отмечалась хроническая ишеми- ческая болезнь сердца, инфаркт миокарда перенесли 2% больных. 1% пациентов проводилось эндоваскулярное или хирургическое лечение ишемической болезни серд- ца. Заболевания периферических артерий имелись у 2% больных, ЦВЗ - у 2%. При анализе ЭКГ до включения в исследование откло- нений не было отмечено у 48% больных. У 52% пациентов выявлялись отклонения от нормы, среди которых наибо- лее часто имелась гипертрофия левого желудочка (27%), кроме того, отмечались: гипертрофия левого предсердия (3%), перегрузка левого желудочка (2%). Предшествующую АГТ к моменту включения в исследова- ние получали 18% больных, из них только 6% пациентов - монотерапию (табл. 3). 12% пациентов ранее получали ком- бинацию АГП (n=16), включавшую 2 или 3 АГП (табл. 4). 74,6% больных в течение 30 дней, предшествующих включению в исследование, не получали сопутствующей терапии. Ацетилсалициловую кислоту в средней дозе 77,3 мг в течение последних 30 дней до начала клиниче- ского исследования принимали только 8,5% пациентов. Аторвастатин в средней дозе 20 мг принимали 10,8% больных, симвастатин 16,7 мг - 2,3%, розувастатин 7,5 мг - 1,5% (см. табл. 4). Разные противодиабетические средства получали 16,2% пациентов. Антиагреганты и де- загреганты назначались 10,1% больных. Режим дозирования валсартана и его комбинации с ГХТ В начале исследования (1-й период) монотерапию вал- сартаном в дозе 80 мг получали 82% больных, 160 мг - 18%. Через 4 нед лечения (2-й период) целевого АД до- стигли 45% больных, получавших валсартан 80 мг, и 42% - Таблица 2. Сопутствующие заболевания и факторы риска n % Курение 33 25 Употребление алкоголя 29 22 Респираторные заболевания 9 7 Заболевания ЖКТ и печени 26 20 Заболевания почек 18 14 Метаболический синдром 40 31 СД типа 2 14 11 Гиперлипидемия 18 14 Гиперхолестеринемия 20 15 Гипертриглицеридемия 8 6 Неврологические и двигательные нарушения 25 19 Хирургические вмешательства в анамнезе 30 23 Аллергические реакции 9 7 из группы 160 мг (табл. 5). Таким образом, титрация вал- сартана до 320 мг потребовалась 3% пациентов, назначе- ние валсартана160 мг в сочетании с ГХТ 12,5 мг - 8% больных. Через 8 нед лечения (3-й период) 43% боль- ных продолжали принимать валсартан 80 мг, 23% - вал- сартан 160 мг, 12% - валсартан 320 мг и 12% - валсартан 160 мг + ГХТ 12,5 мг. 5% больных потребовалось назначе- ние фиксированной комбинации валсартана 320 мг и ГХТ 12,5 мг. В дальнейшем в течение 4-го периода к 16-й неделе наблюдения доля последних увеличилась до 15%. К 5-му визиту 90% пациентов завершили участие в исследовании. К 20-й неделе (6-й визит) 4% больных про- должали прием валсартана 80 мг, 1% - валсартана 160 мг + ГХТ 12,5 мг, 2% - валсартана 320 мг + ГХТ 12,5 мг. 3% боль- ных доза ГХТ в фиксированной комбинации с валсарта- ном 320 мг была увеличена до 25 мг. Интересные результаты были получены при оценке приверженности терапии. Только 1% больных пропусти- ли более 20% приемов препаратов исследования в тече- ние первых 4 нед лечения, 1% больных - за 2-й период (4-8 нед), в дальнейшем ни у одного пациента не наблю- далось нарушения приверженности. Из 14 пациентов, продолживших лечение до 6-го визита, ни один не пропу- стил прием препарата на каком-либо из визитов. Для оценки эффективности лечения анализировались частота достижения целевых значений АД, терапевтиче- ский эффект и общая клиническая эффективность, а так- же влияние терапии на качество жизни пациентов. Поми- мо выборки, включавшей всех пациентов, участвовавших в исследовании (n=130), отдельно изучались выборки па- циентов, у которых проводилась оценка СПВ (n=25), про- должалось лечение до 6-го визита (n =14) и достигалась доза препарата Вальсакор® Н320 (320 мг + 12,5 мг) и Вальсакор® НД320 (320 мг + 25 мг) (n=20). В общей группе пациентов за 4 нед монотерапии вал- сартаном 80 или 160 мг отмечалось снижение САД/ДАД с 157,6/95,1 до 140,9/85,3 мм рт. ст. (-16,6/8,1 мм рт. ст., p<0,000001); рис. 3, 4. Дальнейшая титрация дозы валсар- тана или при необходимости назначение фиксирован- ной комбинации валсартана и ГХТ 12,5 мг к 8-й неделе лечения приводило к дополнительному снижению АД до 135,2/83,5 мм рт. ст. (-6,1/5,4 мм рт. ст., p<0,000001). Сред- нее АД к 12-й неделе лечения составило 131,8/80,9 мм рт. ст. (-3,4/2,3 мм рт. ст., p<0,0001) и к 16-й неделе - 129,2/79,4 мм рт. ст. (-2,6/2,3 мм рт. ст., p<0,003). За 16-не- дельный период наблюдения среднее снижение АД соста- вило -28,4/15,8 мм рт. ст. (p<0,000001). Таблица 3. АГП, применявшиеся для лечения АГ у больных до включения в исследование VICTORY Число пациентов Средняя доза Средняя продолжительность n % (1) % (2) Отсутствие предшествующего лечения АГ 106 44,9 Предшествующая АГТ 24 10,2 3 1,3 2,3 36,67 6,33 2 0,8 1,5 25 6 1 0,4 0,8 2,5/1,5 18/0 1 0,4 0,8 2/0/6,25 12/0/12 1 0,4 0,8 1,5/0/10 1/0/1 1 0,4 0,8 2,5/2,5 12/0 1 0,4 0,8 4/7,5 19/0 1 0,4 0,8 50/12,5 24/0 1 0,4 0,8 10/0 23/0 1 0,4 0,8 5/12,5 6/0 1 0,4 0,8 50/12,5 9/0 1 0,4 0,8 5 24 1 0,4 0,8 20/0 4/0 1 0,4 0,8 50/0 24/0 1 0,4 0,8 5/0 18/0 1 0,4 0,8 2/0,63 2/0 1 0,4 0,8 20/0,4/50 6/0/6 1 0,4 0,8 25 12 1 0,4 0,8 0,4/0/5 12/0/10 1 0,4 0,8 25/0 12/0 1 0,4 0,8 50 15 эналаприл каптоприл бисопролол/индапамид периндоприл/амлодипин/индапамид индапамид/амлодипин/эналаприл бисопролол/амлодипин кандесартан/индапамид лозартан/ГХТ рамиприл/ГХТ эналаприл/атенолол атенолол/хлорталидон рамиприл эналаприл/бисопролол лозартан/амлодипин небиволол/валсартан периндоприл/индапамид амлодипин/моксонидин/метопролол метопролол моксонидин/периндоприл/амлодипин бисопролол/лизиноприл лозартан В группе пациентов, получавших лечение препаратом Вальсакор® Н320 (320 мг + 12,5 мг) и Вальсакор® НД320 (320 мг + 25 мг), за первые 4 нед монотерапии валсартаном 80 или 160 мг отмечалось снижение САД/ДАД со 163,8/97,3 до 151,3/88,3 мм рт. ст. (-12,4/-8,9 мм рт. ст., p<0,00002); рис. 5, 6. За 2-й период лечения САД достоверно не изменя- лось. Дальнейшая титрация дозы валсартана или, при не- обходимости, назначение фиксированной комбинации валсартана и ГХТ 12,5 мг к 8-й неделе лечения приводили к дополнительному снижению АД до 150,7/92,1 мм рт. ст. (-0,6/3,7 мм рт. ст., p<0,001). В результате исследования среднее АД к 12-й неделе лечения составило 142,6/86,2 мм рт. ст. (-8,1/-5,7 мм рт. ст., p<0,004) и к 16-й неделе - 135,2/82,5 мм рт. ст. (-7,5/-3,8 мм рт. ст., p<0,003) За 16-не- дельный период наблюдения среднее снижение АД соста- вило -28,6/-10,9 мм рт. ст. (p<0,000001). У больных, продол- жавших лечение до 6-го визита (20-я неделя), динамика САД от 16 к 20-й неделе оказалась недостоверной: 137,4 мм рт. ст. - на 16-й неделе и 137,0 - к 20-й. ДАД с 84,4 мм рт. ст. (16-я неделя) недостоверно снизилось до 81,9 мм рт. ст. Таким образом, при анализе динамики САД как в об- щей группе больных в исследовании, так и в группе пациентов, потребовавших для достижения целевых значений АД назначения комбинированной высокодо- зовой терапии, отмечалось достоверное дозозависимое снижение уровня САД. Незначимое различие между САД, определенным на 4 и 8-й неделях исследования в под- группе пациентов, достигших целевого значения АД после назначения препаратов Вальсакор® Н320 (320 мг + 12,5 мг) и Вальсакор® НД320 (320 мг + 25 мг), можно объяснить тем, что на старте исследования все пациенты получали низкие дозы препаратов, оказавшиеся недо- статочными. Титрация дозы от более низкой недоста- точной к менее низкой недостаточной, не оказала до- стоверного влияния на уровень САД, что было достигну- то после повышения доз препаратов до высокой. Досто- верное (р=0,03272) повышение уровня ДАД на 3-м визи- те в сравнении со 2-м у пациентов, достигших целевого уровня АД при применении препаратов Вальсакор® Н320 (320 мг + 12,5 мг) и Вальсакор® НД320 (320 мг + 25 мг), можно связать с эффектом привыкания при при- менении низких дозировок валсартана, а последующее снижение уровня ДАД - с переходом от монотерапии к комбинированной терапии. Таблица 4. Сопутствующая терапия Число пациентов Средняя доза n % (1) % (2) Отсутствие сопутствующей терапии в течение 30 дней перед скринингом 97 74,6 Наличие сопутствующей терапии в течение 30 дней перед скринингом 33 25,4 14 10,8 42,4 20 13 10,0 39,4 842,31 11 8,5 33,3 77,27 3 2,3 9,1 16,67 3 2,3 9,1 66,67 3 2,3 9,1 4,17 3 2,3 9,1 14,3 2 1,5 6,1 7,5 1 0,8 3,0 - 1 0,8 3,0 100 1 0,8 3,0 2 1 0,8 3,0 2,5 1 0,8 3,0 5 1 0,8 3,0 100 1 0,8 3,0 40 1 0,8 3,0 50 1 0,8 3,0 75 1 0,8 3,0 75 1 0,8 3,0 40 аторвастатин метформин ацетилсалициловая кислота симвастатин гликлазид глибенкламид магния гидроксид розувастатин магния гидроксид + витамин В6 гидроксида железа (III) полимальтозный комплекс бекламетазон глибенкламид + метформин варфарин вилдаглиптин пантопразол метопролол клопидогрел Кардиомагнил нитроглицерин Таблица 5. Терапия валсартаном и валсартаном в комбинации с ГХТ в период исследования 1-й период 2-й период 3-й период 4-й период 5-й период n % n % n % n % n % Нет данных 2 2 4 3 6 5 7 5 117 90 Вальсакор® (80 мг) 107 82 58 45 56 43 51 39 5 4 Вальсакор® (160 мг) 21 16 54 42 30 23 31 24 0 0 Вальсакор® (320 мг) 0 0 4 3 16 12 12 9 0 0 Вальсакор® Н160 (160/12,5 мг) 0 0 10 8 15 12 10 8 1 1 Вальсакор® Н320 (320/12,5 мг) 0 0 0 0 7 5 19 15 3 2 Вальсакор® НД320 (320/25 мг) 0 0 0 0 0 0 0 0 4 3 128 100 130 100 130 100 130 100 130 100 Рис. 3. САД в течение исследования у всех больных. Рис. 4. ДАД в течение исследования у всех больных. Рис. 5. САД в течение исследования у пациентов, получавших лечение препаратом Вальсакор® Н320 (320 мг + 12,5 мг) и Вальсакор® НД320 (320 мг + 25 мг). Рис. 6. ДАД в течение исследования у пациентов, получавших лечение препаратом Вальсакор® Н320 (320 мг + 12,5 мг) и Вальсакор® НД320 (320 мг + 25 мг). В подгруппе пациентов, достигших 6-го визита, отмече- но достоверное дозозависимое снижение уровня САД с 156,1 до 137,0 мм рт. ст. Среди пациентов, получавших Вальсакор® HД320, валсартан + ГХТ, 320 мг + 25 мг, в по- следнем периоде у 3 пациентов отмечалось снижение САД на 25, 15 и 19%, и у 1 пациента отмечено отсутствие эф- фекта терапии на САД, что можно объяснить индивидуаль- ной нечувствительностью к валсартану и ГХТ или потреб- ностью в назначении третьего АГП. Среди пациентов, по- лучавших Вальсакор® HД320, валсартан + ГХТ, 320 мг + 25 мг, в последнем периоде у 3 пациентов отмечалось сни- жение ДАД на 25, 16 и 20%, и у 1 пациента в 1-м периоде от- мечено снижение ДАД на 24%. Начиная со 2-го периода Таблица 6. Достижение целевых значений АД у всех пациентов в исследовании VICTORY n % n % n % После 4 нед 66 51 62 48 130 100 После 8 нед 93 72 33 25 130 100 После 12 нед 103 79 21 16 130 100 После 16 нед 118 91 6 5 130 100 Таблица 7. Достижение целевых значений АД у пациентов с 6 визитами Достигнуто Не достигнуто Всего n % n % n % После 4 нед 8 57 6 43 14 100 После 8 нед 8 57 6 43 14 100 После 12 нед 12 86 2 14 14 100 После 16 нед 8 57 6 43 14 100 После 20 нед 11 79 3 21 14 100 лечения отмечено отсутствие эффекта терапии на ДАД, что можно объяснить эффектом привыкания и развитием индивидуальной нечувствительности к валсартану и ГХТ. В ходе исследования за 1-й период лечения целевой уровень АД был достигнут у 51% больных (табл. 6). В даль- нейшем доля больных с целевым АД увеличивалась к 8-й неделе до 72%, к 12-й - до 79%, к 16-й - до 91%. Обра- щает на себя внимание, что у больных с 6 визитами к 4 и 8-й неделе лечения целевого АД достигали 57% (табл. 7). К 12-й неделе доля этих больных увеличивалась до 86%, однако в последующем к 16-й неделе снижалась до 57% и к 20-й неделе повышалась до 79%. При изучении терапевтического эффекта валсартана и его комбинации с ГХТ в финале исследования целевые значения АД были достигнуты у 89,1% больных («очень хорошо»); рис. 7. У 7,0% пациентов САД снизилось не ме- нее чем на 10 мм рт. ст. и ДАД - не менее чем на 5 мм рт. ст. («хорошо»). У 0,8% пациентов отмечалось снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст. или ДАД - не менее на 5 мм рт. ст. («удовлетворительно»). У 3,1% пациентов терапев- тический эффект оценивался как «неудовлетворитель- ный» (САД снизилось не менее чем на 10 мм рт. ст. и ДАД - не менее чем на 5 мм рт. ст.). Общая клиническая эффективность оценивалась как чрезвычайно высокая у 73,4% пациентов, очень высокая - 15,6%, высокая - 6,3%, удовлетворительная - 1,6%, неудовлетворительная - 3,1% больных (рис. 8). Исходная ЧСС 72,9 уд/мин к 4-й неделе лечения досто- верно снизилась до 71,1 уд/мин (p<0,01). После незначи- тельного изменения ЧСС за 2-й период лечения в течение 3-го периода ЧСС вновь достоверно уменьшилась с 70,9 до 70,1 уд/мин (p<0,04). К концу исследования (16-я неделя) она достоверно снизилась до 70,1 уд/мин (p<0,00005 по сравнению с исходной). В подгруппе пациентов, получав- ших Вальсакор® Н320 (320 мг + 12,5 мг) и Вальсакор® НД320 (320 мг + 25 мг), исходная ЧСС 74,5 уд/мин к 4-й не- деле лечения достоверно снизилась до 71,7 уд/мин (p=0,03). В течение последующих периодов лечения до- стоверной динамики ЧСС не отмечалось. К концу иссле- дования (16-я неделя) достоверно снизилась до 68,9 уд/мин (p<0,006 по сравнению с исходной), что сви- детельствует о том, что валсартан и его комбинация с ГХТ оказывают позитивное действие на ЧСС. В подруппе паци- ентов, достигших 6-го визита, статистически достоверно- го влияния терапии на ЧСС не отмечено. При анализе параметров оценки СПВ у всех больных САД на лучевой артерии достоверно снизилось со 151,3/88,3 до 135,1/85,7 мм рт. ст. (-19,3/-6,4 мм рт. ст.). Снижение САД оказалось высокодостоверным (р<0,000001), снижение ДАД - незначительным. Рис. 7. Терапевтический эффект в исследовании VICTORY. Рис. 8. Общая клиническая эффективность в исследовании VICTORY. При оценке САД в аорте у всех больных САД достовер- но снизилось со 138,1/88,3 до 117,9/89,6 мм рт. ст. (-23,0/ -11,3 мм рт. ст.). Снижение САД и ДАД оказалось высоко- достоверным (p<0,000001), снижение ДАД - незначи- тельным (рис. 9, 10). Индекс аугментации аорты в ходе исследования изме- нился незначительно - с 21,8 до 21,9 (р=0,57). СПВ снизи- лась с 10,9 до 9,7 м/с (р=0,04). К 16-й неделе лечения 78,7% больных сообщали о том, что чувствуют себя хорошо (рис. 11). 18,1% пациентов указали, что лечение не ухуд- шило общее самочувствие. У 0,8% больных отмечались легкие нежелательные явления, которые не беспокоили больных. У 1,6% больных нежелательные явления причи- няли беспокойство, но не требовали отмены лечения. Только у 0,8% больных препараты были отменены из-за развития серьезного нежелательного явления. При оценке безопасности терапии в течение ис- следования клинически значимых изменений лаборатор- ных показателей не наблюдалось. К 16-й неделе лечения уровни глюкозы, калия и креатинина оказались нормаль- ными у подавляющего большинства больных. Следует об- ратить внимание, что данные биохимического анализа крови были представлены только у 12 больных из 14, по- лучавших терапию в течение 20 нед. Уровень глюкозы был в норме у 9 (75%) больных, у 3 (25%) больных не- значительно выросли значения глюкозы от 3 до 7%, уро- вень калия был в норме у 12 (100%) больных, уровень креатинина был в норме у 10 (83%) больных, у 2 (17%) больных уровень креатинина был увеличен на 24% и 51%. Пациенты хорошо переносили назначенные АГП иссле- дования. Нежелательные явления отмечались у 9,2% паци- ентов. Их связь с препаратами оценивалась как маловеро- ятная и только в одном случае - как возможная, тяжесть - Рис. 12. Нежелательные реакции. Рис. 10. ДАД в аорте у пациентов в ходе исследования. Рис. 11. Влияние терапии на качество жизни. как средняя или слабая. Все нежелательные реакции были ожидаемыми. Наиболее часто больные отмечали возник- новение головной боли (3,8%), головокружений (3%) и сла- бости (3%). Более редко возникали диарея (1,6%), гипото- ния (0,8%), сонливость (0,8%) и тошнота (0,8%); рис. 12. Случаев выбывания пациентов из исследования из-за развития нежелательных лекарственных реакций не было. Влияния валсартана в виде монотерапии или в комби- нации с ГХТ на эректильную функцию пациентов муж- ского пола не было выявлено, что во многом объясняется изначальным отсутствием эректильной дисфункции. Так, при оценке эректильной функции среднее значение повысилось с 21,2 до 21,6 (р<0,05). Таким образом, целью представленного клинического исследования была оценка эффективности и безопасно- сти препаратов Вальсакор® (валсартан 80, 160, 320 мг) и Вальсакор® Н160 (валсартан + ГХТ, 160 мг + 12,5 мг), Валь- сакор® Н320 (валсартан + ГХТ, 320 мг + 12,5 мг), Вальса- кор® НД320 (валсартан + ГХТ, 320 мг + 25 мг) в достиже- нии целевого уровня АД у пациентов с АГ 1-2-й степени. Исследуемые препараты, содержащие валсартан в виде монопрепарата или в комбинации с ГХТ, оказывают мощ- ное антигипертензивное действие и применяются в ру- тинной практике для лечения АГ [7, 8]. Валсартан хорошо известен как исследователям, так и практикующим врачам. Он является селективным БРА (типа АТ1) для приема внутрь, небелковой природы. Рис. 9. САД в аорте у пациентов в ходе исследования. Монотерапия валсартаном у пациентов с АГ была из- учена в ряде клинических исследований [9-11]. Авторы отметили высокую эффективность и хорошую переноси- мость препарата, а также дозозависимый характер гипо- тензивного действия По данным обширного рандомизированного двойного слепого клинического исследования ValTop, включавшего 3776 пациентов с АГ 1-2-й степени, G.Parati и соавт. пока- зали, что терапия высокими дозами валсартана (320 мг/сут; n=1876) в течение 4 нед обеспечивала более выраженное снижение АД, чем терапия валсартаном в до- зе 160 мг/сут (n=1900). При этом переносимость обоих режимов приема была удовлетворительной, и прием вы- соких доз не сопровождался более частым развитием по- бочных эффектов [12]. При повторном применении вал- сартана максимальное снижение АД, вне зависимости от дозы, достигается через 2-4 нед и поддерживается на до- стигнутом уровне при длительной терапии. Одновремен- ное применение с ГХТ позволяет достичь значимого до- полнительного снижения АД, что и было убедительно продемонстрировано в исследовании VICTORY. Макси- мальный гипотензивный эффект валсартана и комбина- ции валсартана и ГХТ развивается в течение 2-4 нед, а у некоторых пациентов - 4-8 нед, что определило дли- тельность интервала между визитами. При недостижении целевого уровня АД рекомендуется увеличение дозы пре- парата или применение комбинированного препарата, содержащего валсартан и ГХТ. Пациентам, не достигшим целевого уровня АД на фоне монотерапии валсартаном в дозе 320 мг или ГХТ в дозе 25 мг, рекомендуется фиксированная комбинация - Вальсакор® Н320 (320 мг + 12,5 мг) и Вальсакор® НД320 (320 мг + 25 мг) 1 раз в сутки. Исследование показало, что валсартан в монотерапии и комбинации с ГХТ достоверно снижает уровень САД и ДАД до нормальных значений. Целевые значения АД бы- ли достигнуты у 91% всех пациентов, участвовавших в ис- следовании, и у 79% пациентов, участвовавших в исследо- вании в течение 20 нед. Более низкий процент достиже- ния целевого уровня АД в последней группе связан с тем, что до 20 нед продолжали лечение те пациенты, которым требовались более высокие дозировки препаратов, а так- же пациенты, нечувствительные к валсартану и ГХТ. С уче- том величины выборки (n=14) доля таких пациентов ока- залась менее значимой по сравнению с выборкой intent- to-treat (n=130). Терапия достоверно снижала уровень ЧСС, не влияла на индекс аугментации аорты, состояние эректильной функции. В работе В.И.Подзолкова и соавт. было показано положительное влияние валсартана на сексуальную функцию пациентов с АГ [13]. У мужчин это обусловлено уменьшением интенсивности симптомов эректильной дисфункции и андрогенного дефицита [14]. Терапевтический эффект оценивался как очень хоро- ший у 89,1% пациентов и хороший - у 7,0%. Общая клини- ческая эффективность оценивалась как чрезвычайно вы- сокая у 73,4% пациентов, очень высокая - у 15,6%, высо- кая - у 6,3%. Согласно оценке влияния терапии на каче- ство жизни пациента, пациенты чувствовали себя хоро- шо в 78,7% случаев, а у 18,1% пациентов исследуемое лече- ние не ухудшило общее самочувствие. Процент пациен- тов, имевших отклонения от нормальных значений уровней глюкозы, креатинина и калия, не увеличивался с на- чала исследования до 16-й недели лечения. Сочетание БРА валсартана и диуретика ГХТ представ- ляет рациональную комбинацию АГП. Причем для ком- бинированной терапии АГ в рутинной практике могут использоваться как свободные, так и фиксированные комбинации препаратов [3, 4]. Предпочтение следует от- давать фиксированным комбинациям АГП, содержащим два препарата в одной таблетке. По данным недавно опубликованного национального фармакоэпидемиоло- гического исследования ПИФАГОР IV (Первое россий- ское фармакоэпидемиологическое исследование арте- риальной гипертонии) по оценке структуры и частоты применения разных классов АГП в клинической практи- ке, приверженность врачей выбору фиксированных комбинаций увеличилась до 52,6% [15]. Отрадно, что в рутинной практике российские врачи используют адек- ватные критерии выбора АГП (БРА назначаются 16% больных) и рекомендованные критерии эффективности лечения (целевой уровень АД). В исследовании VICTORY удалось доказать, что у больных, принимающих фикси- рованные комбинации валсартана и ГХТ, отмечается от- личная приверженность лечению. Итак, результаты международного клинического иссле- дования VICTORY показали, насколько удачным оказалось его название. Выбор оптимальной тактики лечения больных АГ 1-2-й степени, основанной на применении валсартана и его комбинации с ГХТ в разных дозовых ре- жимах, непременно приведет к успешному достижению целей терапии. Выводы У больных АГ 1-2-й степени валсартан в виде моноте- рапии и в комбинации с ГХТ достоверно снижает уровни САД и ДАД до нормальных значений. В результате терапии валсартаном и его сочетании с ГХТ целевые значения АД были достигнуты у 91% всех па- циентов, участвовавших в исследовании. Терапия валсартаном в виде монотерапии и в сочета- нии с ГХТ приводила к снижению ЧСС и не влияла на ин- декс аугментации аорты. Терапевтический эффект оценивался как очень хоро- ший у 89,1% пациентов и хороший - у 7,0%. Общая клиническая эффективность оценивалась как чрезвычайно высокая у 73,4% пациентов, очень высокая - у 15,6% и высокая - у 6,3%. При оценке влияния терапии на качество жизни па- циента хорошее самочувствие отметили 78,7% боль- ных, в 18,1% случаев лечение не ухудшило общее само- чувствие.

About the authors

E Evgen'evna Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martyniuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: trukhiniv@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

  1. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А. и др. Анализ смертности от сердечно - сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно - сосудистых заболеваний в различных регионах России». Рос. кардиол. журн. 2012; 5: 6-11.
  2. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В. и др. Распространенность факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014; 10: 4-12.
  3. Европейские рекомендации 2013 г. по лечению артериальной гипертонии 2013. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Системные гипертензии. 2013; 4: 5-27.
  4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (четвертый пересмотр) 2010 г. Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26.
  5. Бойцов С.А., Колос И.П. К вопросу о месте блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2008; 4: 69-75.
  6. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
  7. Weber M.A, Julius S, Kjeldsen S.E et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 2004; 363: 2049-51.
  8. Мацкевич С.А., Барбук О.А. Применение валсартана (валзан Н) в лечении пациентов с артериальной гипертензией. Мед. новости. 2013; 3: 60-3.
  9. Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дралова О.В. и др. Блокатор ангиотензиновых рецепторов валсартан и селективный ингибитор ренина алискирен в лечении больных с артериальной гипертонией. Астраханский мед. журн. 2010; 5 (3): 81-5.
  10. Yoshida H, Shimizu M, Ikewaki K et al. Jikei Heart Study group. Sex differences in effects of valsartan administration on cardiovascular outcomes in hypertensive patients: findings from the Jikei Heart Study. J Hypertens 2010; 28 (6): 1150-7.
  11. Periard D, Rey M.A, Casagrande D et al. The effect of valsartan versus non-RAAS treatment on autoregulation of cerebral blood flow. Cerebrovasc Dis 2012; 34 (1): 78-85.
  12. Parati G, Asmar R, Bilo G et al. Effectiveness and safety of high - dose valsartan monotherapy in hypertension treatment: the ValTop study. Hypertens Res 2010; 33 (10): 986-94.
  13. Подзолков В.И., Булатов В.А., Вигдорчик А.В. Валсартан в повседневной клинической практике России: антигипертензивный эффект и влияние на сексуальную функцию у пациентов с артериальной гипертонией. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2010; 2: 166-72.]
  14. Верткин А.Л., Вилковыский Ф.А., Скотников А.С. и др. Медико - социальное значение сексуальных нарушений и безопасность гипотензивной терапии у мужчин с артериальной гипертонией. Кардиология. 2011; 51 (10): 46.
  15. Леонова М.В., Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР IV: приверженность врачей. Рос. кардиол. журн. 2015; 1 (117): 59-66.

Statistics

Views

Abstract - 157

PDF (Russian) - 29

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies