Effects of amlodipine and atorvastatin on endothelial vasoactive mediators in patients with metabolic syndrome

  • Authors: Blinova NV1, Masenko VP1, Chazova IE1
  • Affiliations:
    1. A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation
  • Issue: Vol 12, No 1 (2015)
  • Pages: 37-42
  • Section: Articles
  • URL: https://syst-hypertension.ru/2075-082X/article/view/29089
  • Cite item

Abstract


Aims: to study the effects of the amlodipine and atorvastatin on the blood levels of vasoactive mediators in patients with metabolic syndrome (MS). Design and methods. There were included 60 patients with MS, hypertension and dyslipidemia who were randomized into three treatment groups: monotherapy with amlodipine, atorvastatin monotherapy and a combination therapy with amlodipine and atorvastatin. Office blood pressure, 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, measurements of the NO metabolite levels, endothelin-1, thromboxane B2 (TxB2) and 6-keto-prostaglandin F1α (6-keto-PGF1α) were performed at baseline and after 24 weeks of the therapy.Results. Amlodipine and atorvastatin in monotherapy or in a combination were associated with the significant improvement of certain studied parameters. Amlodipine treatment significantly decreased TxB2 and 6-keto-PGF1α levels. There was a significant reduction of TxB2, 6-keto-PGF1a levels and increase of NO metabolite in atorvastatin group. Treatment with combination of amlodipine and atorvastatin was characterized by significant decrease of TxB2 and endothelin-1 and increase of NO metabolite.Conclusion. Amlodipine and atorvastatin treatment showed positive effects on the levels of vasoactive mediators thereby leading to the improvementof endothelial function in patients with MS.

Full Text

В настоящее время проблема метаболического син- дрома (МС) является одной из важных задач здра- воохранения развитых и развивающихся стран. Это обусловлено высокой частотой развития у данной ка- тегории больных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и сахарного диабета (СД), что в свою очередь со- провождается возрастанием смертности населения. Большинство ССО при МС ассоциировано с развитием микро- и макроангиопатий. В условиях сниженной чув- ствительности тканей к инсулину нарушается функция эндотелия, который является одним из главных органов- мишеней при инсулинорезистентности (ИР). Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань. Способность эндотелия секретировать большое количество разнообразных биологически ак- тивных веществ определяет его многочисленные функ- ции: регуляция свертываемости крови, процесс адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, ремоделирование сосудов, ангиогенез, регуляция проницаемости и тонуса сосудов. Регуляция тонуса сосудистой стенки осуществляется пу- тем выработки эндотелием вазоактивных веществ, обла- дающих диаметрально противоположными эффектами: вазодилататоров - оксид азота (NO), натрийуретический пептид С, простациклин, брадикинин, и вазоконстрикто- ров - эндотелин-1, ангиотензин II, простагландин (ПГ) F2, тромбоксан А2 [1]. Нормально функционирующий эндо- телий характеризуется непрерывной базальной выработ- кой NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов. В настоящее вре- мя установлено, что у больных с МС нарушение функции эндотелия характеризуется снижением вазодилатирую- щего ответа, что прежде всего связано с компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ) и формирующейся гиперглике- мией, которые способствуют образованию свободных ра- дикалов [2]. На фоне сниженного уровня NO возрастает продукция вазоконстрикторов, в частности одного из мощных его представителей - эндотелина-1, что приводит к увеличе- нию тонуса и проницаемости сосудистой стенки, актива- ции пролиферации эндотелиоцитов. Установлено, что ба- зальный уровень циркулирующего эндотелина-1 суще- ственно повышен у лиц с ИР, а в условиях in vivо острая ГИ как у лиц с ИР, так и у здоровых индивидов сопровождалась возрастанием концентрации эндотелина-1 [3]. С другой стороны, повышенный уровень эндотелина-1 может еще в большей степени увеличить резистентность тканей к ин- сулину, что способствует формированию порочного круга. Новые данные свидетельствуют о том, что сосудистая дисфункция при ожирении не ограничивается изолиро- ванным поражением эндотелия, а затрагивает и другие слои сосудистой стенки. Вызванные ожирением измене- ния гладкомышечных клеток среднего слоя приводят к нарушению физиологического действия инсулина на чув- ствительность к вазодилатирующим стимулам, а адвенти- ция и периваскулярная жировая ткань становятся источником провоспалительных и вазоактивных факторов [4]. При ИР показано уменьшение инсулин-опосредованной и поражение эндотелийзависимой вазодилатации. Пред- ставленные данные дают основание полагать, что эндотели- альная дисфункция (ЭД) является интегральным аспектом синдрома ИР и может способствовать ее усугублению. [5]. ИР и ЭД тесно связаны друг с другом, формируя порочный круг, приводящий к метаболическим нарушениям и ССО. В настоящее время в литературе выделяют группы ле- карственных препаратов, потенциально способных воз- действовать на эндотелий сосудов, нивелируя проявле- ния его дисфункции. Наиболее широко изучено влияние на эндотелиальную функцию ингибиторов редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А - статинов. Улучшение эндотелиальной функции статинами в на- стоящее время расценивается как класс-эффект и отража- ет их плейотропные свойства. Доказано, что положитель- ное влияние на сосудистую стенку наблюдается в ранние сроки после назначения статинов и не зависит от гиполи- пидемической активности препарата [6]. К другой группе препаратов, влияющих на эндотели- альную функцию, относят блокаторы кальциевых кана- лов (БКК) дигидропиридинового ряда, которые проде- монстрировали выраженное антиатеросклеротическое, вазопротективное действие в ряде крупных исследова- ний (ASCOT, REGRESS, TOHMS, CAMELOT). В связи с этим представляет интерес изучение влияния статинов и БКК в монотерапии, а также при их сочетан- ном применении на показатели дисфункции эндотелия у больных с МС. Было инициировано исследование по оценке влияния терапии аторвастатином и амлодипином на уровни вазоактивных медиаторов у пациентов с МС. Исследование является частью работы по изучению влия- ния данных препаратов на метаболические показатели, структурно-функциональные параметры сердца и сосу- дистой стенки у больных с МС, отдельные результаты ко- торой были представлены ранее*. Материалы и методы В исследование включены 60 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет с МС, согласно критериям Россий- ского медицинского общества по артериальной гиперто- нии (РМОАГ)/Всероссийского научного общества кар- диологов (ВНОК); 2009 г. [7]. В качестве дополнительных критериев МС все включенные пациенты имели артери- альную гипертонию (АГ) 1-й степени и дислипидемию. АГ 1-й степени соответствовал уровень систолического артериального давления (САД) 140-159 мм рт. ст. и/или уровень диастолического АД (ДАД) 90-99 мм рт. ст., согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК (2010 г.) [7]. К нару- шениям липидного обмена относили: повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности более 3,0 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеи- дов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л у мужчин и ме- нее 1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня триглице- ридов более 1,7 ммоль/л. К исследованию допускались па- циенты, не получавшие ранее антигипертензивной, гипо- липидемической терапии, а также терапии, направлен- ной на снижение массы тела. Критериями исключения были инсульт любой этиоло- гии в анамнезе, тяжелая АГ, АГ эндокринного генеза (ги- перальдостеронизм, феохромоцитома, болезнь Иценко- Кушинга, гипоталамический синдром); реноваскулярная и почечно-паренхиматозная АГ; злокачественная и реф- рактерная АГ; сердечная и дыхательная недостаточность; ишемическая болезнь сердца: инфаркт миокарда в анам- незе, стенокардия; нарушения ритма сердца (частая экс- трасистолия, мерцательная аритмия); СД типа 2; наруше- ние функции почек (уровень креатинина крови выше 130 мкмоль/л); заболевания печени (гепатит, цирроз), ис- ходное повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы на 20% и более от верхней границы нормы; беременность, лактация; злоупотребле- ние алкоголем; непереносимость препаратов из группы антагонистов кальция и статинов. После предварительного скрининга пациенты, соответ- ствующие критериям включения/исключения, методом конвертов были рандомизированы на 3 группы лечения по 20 больных в каждой: 1-я группа в виде монотерапии полу- чала амлодипин (Тенокс, КРКА) в дозе 5-10 мг/сут, 2-я - аторвастатин (Аторис, КРКА) 10 мг/сут и 3-я - комби- нированную терапию амлодипином (Тенокс, КРКА) 5-10 мг/сут и аторвастатином (Аторис, КРКА) 10 мг/сут. Общая продолжительность исследования составила 24 нед. Показатели эндотелиальных вазоактивных медиаторов определяли в лаборатории иммунологии ФГБУ «Россий- ский кардиологический научно-производственный ком- плекс». Исследование эндотелина-1 в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа в со- ответствии с рекомендациями производителя (Biomedica Gruppe, Австрия). Результаты выражали в фмоль/мл. Тромбоксан В2 (ТхВ2) и 6-кето-ПГF1α определяли в плазме крови иммуноферментным анализом с предварительной экстракцией этих веществ с использованием набо- ров фирмы Assay designs. Результаты выражали в пг/мл. Перед определением метаболитов оксида азота (NO) па- циенты получали низконитратную диету с исключением других внешних источников нитратов. Определение нит- ритов (NO2) и нитратов (NO3) как продуктов метаболиз- ма NO в сыворотке крови проводилось методом высоко- эффективной жидкостной хроматографии (Shimadzu, Япония). Результаты выражали в мкМ/л. Учитывая отсутствие нормальных значений содержания в крови TxB2, эндотелина-1, 6-кето-ПГF1 и метаболитов NO, была сформирована группа здоровых некурящих доб- ровольцев из 20 человек (7 мужчин и 13 женщин), средний возраст которых составил 34,3±7,5 года, среднее значение индекса массы тела (ИМТ) - 21,8±1,8 кг/м2, среднее значе- ние окружности талии (ОТ) - 76,8±8,2 см, средний уровень клинического САД (САДкл.) - 119,5±6,7 мм рт. ст., средний уровень клинического ДАД (ДАДкл.) - 73,9±5,4 мм рт. ст. Участникам данной группы проводилось определение уровня TxB2, эндотелина-1, 6-кето-ПГF1 и метаболитов NO в сыворотке крови. Уровень TxB2 составил 398,68 (306,93; 636,67) пг/мл, уровень эндотелина-1 - 0,51 (0,08; 1,35) фмоль/л, уровень 6-кето-ПГF1 - 194,8 (96,82; 516,29) пг/мл, уровень метаболитов NO - 41,42 (25,17; 78,49) мкМ/л. Полученные результаты принимались за норму. *Блинова Н.В., Саидова М.А., Тишина Е.В., Чазова И.Е. Метаболические и органопротективные эффекты комбинации амлодипина и аторваста- тина у больных с метаболическим синдромом. Системные гипертензии 2012; 2: 38-43 (Прим. ред.). Статистическая обработка полученных результатов про- водилась с использованием статистических непараметри- ческих критериев, не зависящих от характера распределе- ния, - точного метода Фишера и критерия χ2 (параллельно вычисляется также традиционно используемый в биоме- дицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нор- мально распределенных переменных). Для каждого при- знака (из числа включенных в анализ) проводится попар- ное сравнение заданных групп пациентов (реализаций) с выявлением достоверных различий между ними. Результаты Все включенные в исследование пациенты имели при- знаки абдоминального ожирения - ОТ в среднем состави- ла 103,98±12,38 см, АГ 1-й степени и то или иное наруше- ние липидного обмена. При проведении суточного мони- торирования АД (СМАД) и оценке степени ночного сниже- ния АД было выявлено, что среди исследуемых пациентов 25 (41,7%) - нон-диперы и 8 (13,3%) - найт-киперы. У боль- ных с МС на фоне монотерапии аторвастатином отмеча- лось достоверное снижение офисного САД с 138,89±5,02 до 134,17±3,54 мм рт. ст. (p<0,0001), однако клинически мало- значимое. Уровень офисного ДАД достоверно не изменил- ся. Напротив, в группах монотерапии амлодипином и ком- бинированного лечения произошло достоверное сниже- ние офисного АД: САД снизилось с 145,61±4,77 до 124,44±5,66 мм рт. ст. (p<0,0001) и с 145,63±6,8 до 122,81±5,76 мм рт. ст. (p<0,0001) соответственно, ДАД снизилось с 84,72±6,29 до 76,94±4,89 мм рт. ст. (p<0,0001) и с 84,38±4,79 до 74,38±4,03 мм рт. ст. соответственно. У пациентов в группе лечения аторвастатином боль- шинство показателей СМАД имели тенденцию к сниже- нию, но не достигли статистической достоверности. Од- нако отмечалось достоверное снижение среднего САД, индекса времени (ИВ) САД, вариабельности (среднеквад- ратичное отклонение - STD) САД и ДАД в дневные часы и ИВ ДАД в ночные часы (табл. 1, 2). При анализе суточного профиля АД (СПАД) на фоне терапии амлодипином от- мечалось снижение практически всех показателей СМАД (см. табл. 1, 2). Достоверно снизились среднее САД и сред- нее ДАД как в дневное время суток, так и в ночные часы. Те- рапия амлодипином привела к уменьшению показателя «нагрузки давлением» САД и ДАД в дневные и ночные ча- сы: достоверно снизился ИВ как САД, так и ДАД. Отмеча- лось снижение STD САД и ДАД в дневные и ночные часы, однако достоверных значений достигло STD САД в ноч- ное время. По данным СМАД у пациентов, принимавших комбинированную терапию, выявлено достоверное сни- жение практически всех изучаемых показателей. В днев- ные часы достоверно снизились среднее САД и среднее ДАД, ИВ САД и ИВ ДАД, а также STD САД (см. табл. 1). Уро- вень STD ДАД имел тенденцию к снижению, не достигший статистической достоверности. В ночные часы все пока- затели СМАД достоверно снизились на фоне комбиниро- ванного лечения (см. табл. 2). При анализе уровня эндотелиальных вазоактивных ме- диаторов до начала терапии у пациентов с МС и АГ 1-й степени были выявлены значимые различия боль- шинства показателей с группой контроля. Средний уро- вень эндотелина-1 в сыворотке крови пациентов, вклю- ченных в исследование, достоверно превышал уровень эндотелина-1 в группе контроля и составил 0,84 (0,65; 1,01) фмоль/мл (p<0,05). Уровень метаболитов NO в сред- нем составил 38,45 (32,61; 50,23) мкМ/л и значимо не от- личался от группы контроля. Уровни TxВ2 и 6-кето-ПГF1α были достоверно выше по сравнению с группой контроля и составили 727,64 (592,38; 850,5) пг/мл (p<0,0001) и 470,6 (375,32; 807,6) пг/мл (p<0,001) соответственно. Были выявлены корреляционные связи эндотелиальных медиаторов с рядом показателей СМАД, отражающих тяжесть АГ: у эндотелина-1 - с дневным САД, дневным ИВ САД, STD ДАД в дневные часы (r=0,29, r=0,36, r=0,4; р<0,05 соответственно); у TxВ2 - с дневным САД, дневным ИВ САД, пульсовое АД (ПАД) в дневные и ночные часы Таблица 1. Динамика показателей СМАД в разных группах лечения (дневные часы) Аторвастатин Амлодипин Амлодипин + аторвастатин до после р до после р до после р Среднее САД, мм рт. ст. 124,0±10,24 116,47±8,96 0,03 137,55±11,31 122,11±8,41 0,0001 139,0±11,08 119,75±10,56 0,0001 ИВ САД, % 15,44±19,69 4,62±9,41 0,02 43,31±22,81 12,16±11,55 0,0001 48,59±29,07 11,34±15,48 0,0001 Среднее ДАД, мм рт. ст. 77,47±6,53 74,18±6,03 НД 84,56±7,53 76,11±5,98 0,0001 86,86±6,28 75,56±6,82 0,0001 ИВ ДАД, % 13,75±17,41 4,58±7,55 НД 31,57±25,33 9,93±10,06 0,0004 43,02±23,91 9,87±9,42 0,0001 STD САД, мм рт. ст. 12,79±2,47 10,47±3,21 0,02 14,69±3,93 12,57±3,27 НД 12,45±1,85 10,54±2,39 0,003 STD ДАД, мм рт. ст. 10,4±3,08 8,2±1,87 0,02 10,55±2,51 10,1±2,42 НД 9,42±2,13 9,0±2,89 НД ЧСС, уд/мин 76,94±9,85 75,72±8,34 НД 81,83±9,67 76,06±9,93 НД 78,69±8,33 77,25±8,91 НД Примечание. Здесь и в табл. 2: НД - недостоверно, ЧСС - частота сердечных сокращений. Таблица 2. Динамика показателей СМАД в разных группах лечения (ночные часы) Аторвастатин Амлодипин Амлодипин + аторвастатин до после р до после р до после р Среднее САД, мм рт. ст. 110,94±12,57 105,88±8,87 НД 129,06±11,49 112,39±10,53 0,0003 132,94±9,23 113,44±13,15 0,0001 ИВ САД, % 23,67±33,43 11,86±12,68 НД 68,0±28,27 29,3±19,35 0,0001 79,11±15,25 28,84±27,65 0,0001 Среднее ДАД, мм рт. ст. 67,94±8,79 65,41±7,53 НД 78,5±8,04 68,56±7,02 0,0001 78,63±6,5 68,44±8,16 0,0001 ИВ ДАД, % 20,54±24,25 7,4±10,59 0,02 46,93±28,92 15,53±18,22 0,0006 49,44±27,2 21,61±20,08 0,001 STD САД, мм рт. ст. 10,59±2,99 10,29±3,87 НД 13,46±4,35 10,06±4,28 0,004 13,54±4,17 10,47±2,75 0,002 STD ДАД, мм рт. ст. 9,09±2,42 8,04±2,16 НД 10,2±2,72 8,81±3,04 нд 10,71±2,63 8,770±2,74 0,002 ЧСС, уд/мин 64,61±10,04 64,61±8,4 НД 72,89±10,47 69,44±7,86 нд 68,0±8,47 66,88±8,87 НД Таблица 3. Корреляционные взаимосвязи уровня эндотелиальных вазоактивных медиаторов и основных клинико-функциональных показателей у пациентов с МС и АГ 1-й степени Показатель ОТ ИМТ Дневное САД Дневной ИВ САД Дневное ПАД Ночное ПАД Эндотелин-1 0,33* - 0,29* 0,36* - - NO - - - 0,28* 0,28* 0,37* TxВ2 0,37** 0,3* 0,25* 0,27* 0,31* 0,26* 6-кето-ПГF1α - - - 0,37* - 0,39* *р<0,05; **р<0,01. (r=0,25, r=0,27, r=0,31, r=0,26; р<0,05 соответственно); у 6- кето-ПГF1α - с ночным ПАД, ИВ САД в дневные часы (r=0,39, r=0,37; р<0,05 соответственно); у метаболита NO - с дневным ИВ САД, ПАД в дневное и ночное время (r=0,28, r=0,28, r=0,37; р<0,05 соответственно). Отмечена прямая взаимосвязь уровня вазоконстрикто- ров с антропометрическими показателями. Уровень эндо- телина-1 достоверно коррелировал с ОТ (r=0,33; р<0,05), уровень TxВ2 - с ОТ и ИМТ (r=0,37, р<0,01; r=0,3, р<0,05 соответственно); табл. 3. В группе монотерапии амлодипином исходно отмеча- лось значимое повышение уровня большинства вазоак- тивных медиаторов по сравнению с группой контроля. До начала терапии повышение уровня эндотелина-1 бо- лее 0,51 (0,26; 0,69) фмоль/л (контрольная группа) обна- ружено у 17 (85%) пациентов, повышение уровня TxВ2>389,68 (348,86; 497,32) пг/мл (контрольная груп- па) - у 18 (90%) пациентов, повышение уровня 6-кето- ПГF1α>193,45 (168,93; 311,7) пг/мл (контрольная груп- па) - у 17 (85%) пациентов. Средние значения этих по- казателей составили 0,78 (0,58; 0,89) фмоль/л, 696,4 (452,78; 751,51) пг/мл, 485,99 (336,58; 905,21) пг/мл соответственно. Концентрация метаболита NO в сыворот- ке крови в целом по группе не отличалась от группы контроля и в среднем составила 37,44 (26,34; 53,33) мкМ/л. Монотерапия амлодипином привела к достовер- ному снижению уровня TxВ2 плазмы крови (p<0,01) и 6- кето-ПГF1α (р<0,05). Оба показателя достигли уровня нормальных значений, концентрация TxВ2 в целом по группе достоверно была ниже группы контроля (p<0,05). При индивидуальном анализе у 5 (25%) паци- ентов после терапии амлодипином уровень TxВ2 не до- стиг значений менее 389,68 (348,86; 497,32) пг/мл (контрольная группа), соответствующих норме. От- мечалась тенденция к снижению уровня эндотелина-1 сыворотки крови с 0,78 (0,58; 0,89) фмоль/л до 0,63 (0,59; 0,89) фмоль/л (p=0,06). Концентрация метаболита NO существенно не менялась. До начала терапии у большинства пациентов, прини- мавших аторвастатин, выявлено значимое повышение концентрации вазоконстрикторов (эндотелина-1, TxВ2) и 6-кето-ПГF1α по сравнению с контрольной группой. Уро- вень эндотелина-1 в среднем составил 0,79 (0,5; 1,02) фмоль/л (р<0,05), повышение его более 0,51 (0,26; 0,69) фмоль/л (контрольная группа) обнаружено у 15 (75%) пациентов. Средний уровень TxВ2 составил 766,2 (593,95; 858,46) пг/мл (p<0,0001), повышение его более 389,68 (348,86; 497,32) пг/мл (контрольная группа) вы- явлено у 18 (90%) пациентов. Уровень 6-кето-ПГF1α в сред- нем по группе был 453,72 (329,95; 737,66) пг/мл (p<0,001), повышение его более 193,45 (168,93; 311,7) пг/мл (конт- рольная группа) отмечалось у 18 (90%) пациентов. Кон- центрация метаболита NO в среднем составила 38,98 (32,69; 48,55) мкМ/л и значимо не отличалась от группы контроля. На фоне монотерапии аторвастатином было выявлено позитивное изменение большинства исследуе- мых показателей. Достоверно снизились исходно повы- шенные уровни TxВ2 с 766,2 (593,95; 858,46) до 220,97 (143,51; 605,74) пг/мл (p<0,001), 6-кето-ПГF1α - с 453,72 (329,95; 737,66) до 249,4 (187,22; 358,1) пг/мл (p<0,05) и не отличались от группы контроля. Повышенный уровень TxВ2>389,68 (348,86; 497,32) пг/мл (контрольная группа) сохранялся у 6 (30%) пациентов. Отмечалось значимое по- вышение уровня метаболита NO до 56,48 (37,81; 65,36) мкМ/л (p=0,017), который достоверно отличался от группы контроля (p<0,05). Значимой динамики уровня эн- дотелина-1 выявлено не было. Исходно в группе комбинированного лечения по сравнению с группой контроля выявлены повышенные уровни большинства вазоактивных медиаторов. До нача- ла терапии повышение уровня эндотелина-1 более 0,51 (0,26; 0,69) фмоль/л (контрольная группа) обнаружено у 19 (95%) пациентов, повышение уровня TxВ2>389,68 (348,86; 497,32) пг/мл (контрольная группа) - у 18 пациентов (90%), повышение уровня 6-кето-ПГF1α>193,45 (168,93; 311,7) пг/мл (контрольная группа) - у 18 (90%) пациентов. Концентрация метаболита NO в сыворотке крови в целом по группе не отличалась от группы контро- ля. Комбинированная терапия амлодипином и аторваста- тином привела к улучшению большинства исследуемых показателей. Уровень эндотелина-1 достоверно снизился с 0,86 (0,74; 1,01) до 0,71 (0,59; 0,9) фмоль/л (p<0,01), но не достиг нормальных значений и отличался от группы контроля (p<0,05). Отмечалось снижение TxВ2 с 753,42 (634,1; 848,65) до 337,35 (225,48; 679,67) пг/мл (р<0,005), уровень которого не имел отличий от группы контроля. Определялось снижение концентрации 6-кето-ПГF1α с 468,21 (338,9; 815,41) до 222,47 (157,8; 360,38) пг/мл (р<0,05), различий с контрольной группой не было. Уро- вень метаболита NO через 24 нед терапии имел тенден- цию к повышению, но не достиг статистической досто- верности (р=0,07). Обсуждение В нашей работе проводилось определение уровня эндо- телиальных вазоактивных медиаторов как маркеров на- личия ЭД. Было выявлено, что пациентов с МС и АГ 1-й степени отличают повышенные значения большин- ства определяемых показателей. Так, уровни вазокон- стрикторов были достоверно выше у пациентов с МС по сравнению с группой контроля, куда вошли здоровые доб- ровольцы. Уровень метаболитов мощного вазодилататора NO в исследуемой группе существенно не отличался от группы контроля, а концентрация 6-кето-ПГF1α в группе МС значимо превышала таковую в группе здоровых лиц. В литературе имеются данные, свидетельствующие, что для пациентов с МС характерен повышенный уровень ва- зоконстрикторов [8]. В клинических исследованиях повы- шенная концентрация эндотелина-1 и TxВ2 определялась в плазме крови людей с ожирением и пациентов с СД [9-11], при этом показано, что адипоциты тучных лю- дей способствуют высвобождению эндотелина-1 в 2,5 раза больше, чем адипоциты лиц с нормальной массой тела [12]. С другой стороны, при определении уровня ва- зодилататоров у пациентов с ИР в ряде работ выявлено его снижение, а в других работах - нормальный или по- вышенный уровень [13, 14]. В исследовании российских ученых продемонстрированы значимые различия в выра- ботке вазодилататоров у тучных лиц в зависимости от степени ожирения. Так, у пациентов с избыточной массой тела выявлен высокий уровень метаболитов NO, нараста- ние степени ожирения сопровождалось достоверным снижением концентрации последнего [15]. При анализе литературных данных в отношении про- дукции NO при ИР нами было отмечено, что в исследова- ния, где выявлен низкий уровень NO, чаще включались па- циенты с ожирением и уже развившимися нарушениями углеводного обмена, такими как нарушение толерантно- сти к глюкозе и СД [16, 17]. Пациентов с СД отличает более выраженная дисфункция эндотелия, на который оказыва- ет повреждающее действие не только ГИ, но и хрониче- ская гипергликемия и сопутствующие ей свободноради- кальные процессы и неферментативное гликозилирова- ние белковых структур эндотелиоцитов [18]. У пациентов с МС без СД еще сохраняются механизмы компенсации, за счет которых увеличивается продукция вазодилататоров, в частности NO, как в ответ на повышенную выработку ва- зоконстрикторов, так и на активацию свободнорадикаль- ных процессов. С течением времени и усилением ИР, с развитием новых патологических состояний компенса- торные механизмы истощаются и повышенный уровень вазодилататоров постепенно снижается, в конечном ито- ге становясь ниже нормальных значений. Этим можно объяснить результаты, полученные в на- шей работе. Нормальный уровень метаболитов NO у па- циентов с МС, возможно, обусловлен сохранной компен- саторной реакцией эндотелия. Повышение базальной концентрации 6-кето-ПГF1α, очевидно, является также компенсаторным механизмом, направленным на усиление вазодилатации в ответ на высокие уровни вазокон- стрикторов - эндотелина-1 и TxВ2. Таким образом, воздействие на ЭД у больных с МС является патогенетической составляющей терапии данной категории больных. С этой целью широкое применение получили препараты, непосредственно влияющие на со- стояние эндотелия сосудов, - статины. В нашей работе на фоне монотерапии аторвастатином отмечалось позитив- ное изменение большинства вазоактивных медиаторов. Исходно повышенный уровень TxВ2 достоверно снизил- ся и достиг уровня нормальных значений по сравнению с группой контроля. Отмечалась некая тенденция к сниже- нию эндотелина-1. Терапия аторвастатином позитивно отразилась на уровне вазодилататоров - концентрация метаболита NO значимо повысилась, а уровень исходно повышенного 6-кето-ПГF1α снизился до нормальных значений. Позитивное действие аторвастатина на функ- цию эндотелия также подтверждено множеством иссле- дований и расценивается как класс-эффект. Доказано, что аторвастатин повышает функциональную актив- ность eNOS путем прямой стимуляции ее экспрессии, а также через ингибирование выработки белка кавеолина- 1, который снижает активность данного фермента [19]. Благотворное влияние на функцию эндотелия харак- терно и для препаратов группы БКК, в частности для ам- лодипина. Большинство ученых сходятся во мнении, что амлодипин улучшает ЭД также за счет увеличения выработки NO [20]. Кроме того, существуют сведения о том, что амлодипин повышает активность NO-синтета- зы [21] и способствует уменьшению содержания марке- ров оксидантного стресса [22]. Однако в проведенном исследовании уровень NO на фоне приема амлодипина не претерпел значимых изменений. С другой стороны, терапия амлодипином привела к снижению исходно по- вышенного уровня вазоконстрикторов - эндотелина-1 и TxВ2, динамика последнего достигла статистической достоверности. На фоне нормализации уровня вазокон- стрикторов отмечалось снижение исходно высокого уровня 6-кето-ПГF1α. В ряде экспериментальных и пи- лотных клинических исследований при применении амлодипина выявлены аналогичные эффекты на уро- вень вазоконстрикторов [23, 24]. Комбинированная терапия амлодипином и аторваста- тином у больных с МС и АГ 1-й степени сопровождалась достоверным снижением уровня вазоконстрикторов - TxВ2 и эндотелина-1, снижением исходно повышенной концентрации 6-кето-ПГF1α, а также способствовала не- которому повышению уровня метаболита NO. В связи с этим можно говорить об определенном синергетическом действии препаратов в данной комбинации. Сочетанное применение амлодипина и аторвастатина доказало свою перспективность в достижении целевых уровней АД и показателей липидного обмена в ряде круп- ных исследований (AVALON, JEWEL). Результаты представ- ленной работы показали значимое позитивное измене- ние уровней эндотелиальных вазоактивных медиаторов при применении данной комбинации у пациентов с МС и АГ 1-й степени. Выявленные изменения, бесспорно, ведут к уменьшению ЭД, снижению развития и прогрессирова- ния атеросклероза и связанных с ним ССО.

About the authors

N V Blinova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nat-cardio1@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

V P Masenko

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

  1. Галицин П.В., Аксенова А.В., Елфимова Е.М. и др. Синдром обструктивного апноэ сна и дисфункция эндотелия. Системные гипертензии. 2013; 10 (3): 85-92.
  2. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2008.
  3. Sarafidis P.A, Bakris G.L. Review: insulin and endothelin: an interplay contributing to hypertension development? J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 379-85.
  4. Campia U, Tesauro M, Cardillo C. Human obesity and endothelium - dependent responsiveness. Br J Pharmacol 2012; 165 (3): 561-73.
  5. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Ожирение. Руководство для врачей под ред. И.И.Дедова. М.: Медицинское информационное агентство, 2004.
  6. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Статины, эндотелий и сердечно - сосудистый риск. Рус. мед. журн. 2001; 9: 352-3.
  7. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС (2-й пересмотр). Кардиоваск. терапия и профилактика. 2009; 7 (6); Прил. 2.
  8. Mendizábal Y, Llorens S, Nava E. Hypertension in metabolic syndrome: vascular pathophysiology. Int J Hypertens 2013; 2013. doi: 10.1155/2013/230868. Epub 2013 Mar 20.
  9. Morise T, Takeuchi Y, Kawano M et al. Increased plasma levels of immunoreactive endothelin and von Willebrand factor in NIDDM patients. Diabetes Care 1995; 18 (1): 87-9.
  10. Da Silva A.A, Kuo J.J, Tallam L.S, Hall J.E. Role of endothelin-1 in blood pressure regulation in a rat model of visceral obesity and hypertension. Hypertension 2004; 43 (2): 383-7.
  11. Graziani F, Biasucci L.M, Cialdella P et al. Thromboxane production in morbidly obese subjects. Am J Cardiol 2011; 107 (11): 1656-61.
  12. Van Harmelen V, Eriksson A, Åström G et al. Vascular peptide endothelin-1 links fat accumulation with alterations of visceral adipocyte lipolysis. Diabetes 2008; 57 (2): 378-86.
  13. Tessari P, Cecchet D, Artusi C et al. Roles of insulin, age, and asymmetric dimethylarginine, on nitric oxide synthesis in vivo. Diabetes 2013; Mar 8.
  14. Caimi G, Hopps E, Montana M et al. Evaluation of nitric oxide metabolites in a group of subjects with metabolic syndrome. Diabetes Metab Syndr 2012; 6 (3): 132-5.
  15. Куршаков А.А. Инсулинорезистентность и оксид азота на ранней стадии метаболического синдрома. Вестн. Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. 2009; 2/1 (31): 125-9.
  16. Siervo M, Bluck L.J. In vivo nitric oxide synthesis, insulin sensitivity, and asymmetric dimethylarginine in obese subjects without and with metabolic syndrome. Metabolism 2012; 61 (5): 680-8.
  17. Hink U, Li H, Mollnau H et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Circulation Research 2001; 88: e14.
  18. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? РМЖ. 2001; 9: 2226.
  19. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Влияние гиполипидемической терапии на инсулинорезистентность у пациентов с метаболическим синдромом. Системные гипертензии. 2004; 1: 16-8.
  20. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. При всем богатстве выбора другой альтернативы нет. Исследование ЭТНА Плюс. Системные гипертензии. 2007; 2: 36-9.
  21. Batova S, De Wever J, Godfraind T et al. The calcium channel blocker amlodipine promotes the unclamping of eNOS from caveolin in endothelial cells. Cardiovasc Res 2006; 71 (3): 478-85.
  22. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L et al. Effect of calcium antagonist or beta blockade treatment on nitric oxide - dependent vasodilation and oxidative stress in essential hypertensive patients. J Hypertens 2001; 19 (8): 1379-86.
  23. Rashidi B, Mohammadi M, Mirzaei F et al. Amlodipine treatment decreases plasma and carotid artery tissue levels of endothelin-1 in atherosclerotic rabbits. Pathophysiology 2011; 18 (2): 137-42.
  24. Kara-Perz H, Kosicka T, Perz S. Is hypotensive effectiveness of amlodipine therapy in smokers connected with endothelin-1 (ET-1) concentration? Przegl Lek 2007; 64 (10): 703-5.

Statistics

Views

Abstract - 96

PDF (Russian) - 8

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies