The first Russian experience of sildenafil application in patients with idiopathic pulmonary hypertension

Abstract

Over the last decade, the interest in the treatment of idiopathic pulmonary hypertension (IPAH) has greatly increased because of the development and implementation of innovative therapeutic approaches. One of the modern drug groups for the treatment of pulmonary arterial hypertension are phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5), which can cause pulmonary vasodilation via a NO-dependent mechanism.The aim of the research was to study the efficacy and safety of sildenafil treatment in patients with IPAH received 16-week course and to study sildenafil impact on clinical, hemodynamic and functional status.Material and methods: 20 patients with IPAH (mean age 40.9±11.5 years) functional class (FC) II-IV (WHO), who were receiving standard therapy (anticoagulants, diuretics, glycosides, calcium antagonists), were prescribed sildenafil 20 mg three times a day for 16 weeks. Initially, and after 16 weeks of treatment we studied FC, and the results of the six-minute walk test (6MWT), transthoracic echocardiography (ECHO), right heart catheterization (RHC) and laboratory tests to determine the safety of the therapy were carried out, as well.Results: the group of patients had 6MWT distance of 344±116 m at the beginning of the study. For about 90% of the patients suffered from dizziness, 75% - from the pain in the heart, 65% of the patients had edema and 35% - hepatomegaly. The patients suffered from severe pulmonary hypertension according to the functional and hemodynamic status. The estimated pulmonary artery systolic pressure (PASP) according to ECHO results was 89.6±22 mm Hg. According to the data from RHC we noted the elevation of mean pulmonary arterial pressure (mPAP) to 56.3±19 mm Hg, of pulmonary vascular resistance (PVR) to 1218±709 dyne/sec x per x cm-5 and the decrease in cardiac output (CO) - 3.4±0.8 l/min/m2.There were slight increasing in 6MWT distance (+23 m, p>0.05) and a statistically significant improvement in clinical status in comparison with the initial data: dizziness - 71%, heart pain - 38%, edema and hepatomegaly were observed in 15% and 14% (p<0.05) of the cases, respectively, during 4 weeks of therapy. ECHO showed statistically significant reduction of estimated PASP - 83±14 mm Hg (p<0.05). We noted a statistically significant increase in 6MWT distance +112 towards 16 week of treatment in comparison with the initial data (p<0.05). We noted a statistically significant reduction of PASP (from 89.6±23.1 mm Hg to 75.2±14 mm Hg, p<0.05), according to the data from ECHO. At the end of 16 weeks of sildenafil treatment all patients demonstrated no edema and hepatomegaly; dizziness was diagnosed only in 26% of the cases (p<0.05), heart pain - in 10%. Sildenafil treatment demonstrated statistically significant dynamics of key hemodynamic characteristics using RHC - mPAP (-9,3 mm Hg), PVR (235 dyne/sec x per x cm-5), CO (-0.4 l/min/m2).On the background of sildenafil therapy the patients had following side effects: palpitations - 3 patients (15%), hot flashes - 2 patients (10%), headache - 1 patient (5%), systemic hypotension - 3 patients (15%). All mentioned side effects occurred within the first 2-3 days of therapy and were minor and did not cause dose correction.Conclusions. The application of sildenafil in dose of 60 mg per day in patients with IPAH within 16 weeks had resulted in a significant increase in 6MWT, improvement of FC and hemodynamic parameters according to the data from ECHO and RHC. Therapy characterized by a good tolerance and accompanied by no clinically significant side-effects.

Full Text

З а последнее десятилетие значительно возрос инте- рес к лечению идиопатической легочной гипер- тензии (ИЛГ) в связи с разработкой и внедрением принципиально новых лечебных подходов. Целью тера- пии являются улучшение переносимости физических на- грузок и прогноза, замедление темпа прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни пациентов [1]. В настоящее время отсутствуют прямые сравнительные исследования эффективности разных видов специфиче- ской терапии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Выбор препарата зависит от формы ЛАГ, функционально- го класса (ФК), наличия противопоказаний, доступности препарата, путей введения, профиля побочных эффектов, опыта врача и предпочтений больного [1, 2]. Одной из групп современных препаратов для лечения ЛАГ являются ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ-5). Силденафил - это единственный ИФДЭ-5, одобренный для лечения ЛАГ в нашей стране. ИФДЭ-5 воздействуют на NO-зависимый путь вазодилатации легочных сосудов. Оксид азота - NO (эндотелиальный фактор релаксации) является мощным эндогенным вазодилататором, кото- рый синтезируется эндотелиальными клетками и оказы- вает эффект за счет повышения внутриклеточного содер- жания циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ) [3]. Последний вызывает релаксацию гладкомышечных кле- ток (ГМК) вследствие открытия кальциевых каналов (рис. 1). Деградация (гидролиз) цГМФ осуществляется цГМФ-специфичными фосфодиэстеразами (ФДЭ). Это семейство ферментов включает ФДЭ типа 5, которые ло- кализуются в легочных сосудистых клетках, висцераль- ных ГМК и тромбоцитах. У больных ЛАГ отмечается по- вышенная экспрессия этого фермента в легочной ткани. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности силденафила в результа- те 16-недельной терапии у больных ИЛГ, его влияния на клинико-гемодинамический и функциональный статус. Материал и методы В исследование были включены 20 пациентов (2 муж- чин и 18 женщин) в возрасте 40,9±11,5 года (19-47 лет), госпитализированные в отдел гипертонии ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России. Больные ИЛГ включались в исследование на основании следующих критериев: возраст старше 18 лет; верифици- рованный диагноз ИЛГ; оценка гемодинамических пара- метров по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС) в течение последних 3 мес; отрицательная острая фармакологическая проба (ОФП); ФК (в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохране- ния - ВОЗ) II-IV; стандартная лекарственная терапия ле- гочной гипертензии (ЛГ) в течение последних 3 мес; ста- бильное течение заболевания на фоне проводимой тера- пии; дистанция в тесте шестиминутной ходьбы (6-МХ)>50 и <45 м; информированное согласие пациента на участие в исследовании. У всех больных в ходе диагностического поиска был подтвержден диагноз ИЛГ. На основании комплексного клинико-инструментального обследования, направлен- ного на уточнение генеза ЛГ в соответствии с рекоменда- циями, были исключены симптоматические формы ЛАГ, ЛГ другой этиологии. В соответствии с Российскими рекомендациями по ди- агностике и лечению ЛГ от 2007 г., в диагностическом ал- горитме заболевания выделены 4 этапа [1]. На I этапе ди- агностики во время опроса при поступлении у всех паци- ентов оценивались анамнестические данные, клиниче- ские признаки и симптомы ЛГ и прогрессирования ЛГ, данные осмотра. На II этапе диагностики для верифика- ции диагноза проводилось комплексное обследование, которое включало электрокардиографию (ЭКГ), эхокар- диографию (ЭхоКГ), рентгенографию органов грудной Рис. 1. Механизм действия ИФДЭ-5 при легочной гипертензии. клетки, КПОС с проведением ОФП. На III этапе диагно- стики для установления клинического класса ЛГ пациент- кам было проведено исследование функции внешнего дыхания, при необходимости мультиспиральная компью- терная томография легких, магнитно-резонансная томо- графия сердца. На IV этапе в рамках комплексного обсле- дования для оценки ЛГ (типа и толерантности к физиче- ским нагрузкам) были проведены ультразвуковые иссле- дования печени и желчного пузыря, тест 6-МХ, проанали- зированы лабораторные тесты. Для оценки функционального состояния больных оце- нивался ФК (ВОЗ), проводился тест 6-МХ с оценкой ин- декса одышки по Боргу. Тест 6-МХ проводился пациентам преимущественно в утренние часы, через 3-4 ч после завтрака и последнего приема любых препаратов. За 10 мин до теста пациент должен был спокойно посидеть, в это время он получал инструкцию о том, как следует вести себя в течение сле- дующих 6 мин. Тест выполнялся в коридоре длиной 50 м, где были метки каждый 1 м. Пациент должен был пройти максимальное расстояние за 6 мин, однако при появле- нии одышки или слабости больной мог снизить темп ходьбы или остановиться для отдыха. По истечении 6 мин подсчитывалась пройденная дистанция, далее пациентом самостоятельно заполнялся опросник для оценки выра- женности одышки (шкала оценки одышки по Боргу). Определение ФК пациента зависело от дистанции, прой- денной в тесте 6-МХ. Дистанция 426-550 м соответствует I ФК, 301-425 м - II, 151-300 м - III, ≤150 м - IV. Для оценки гемодинамических параметров, верифика- ции диагноза ЛАГ всем больным проводилась КПОС. Ве- личина сердечного выброса (СВ) определялась по методу Фика. В обязательном порядке больным проводилась ОФП с вазодилататором - ингаляционным NO. Критерии исключения: возраст 18 лет и моложе; ЛГ вследствие поражения сердца, легких, смешанная форма; несоблюдение методов контрацепции женщинами дето- родного возраста; беременность, лактация; хроническая обструктивная болезнь легких (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду менее 70% от должного), рестрик- тивные заболевания легких (общая емкость легких менее 70% от должного); артериальная гипертония или систо- лическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.; забо- левания опорно-двигательного аппарата, препятствую- щие проведению теста 6-МХ; изменения лекарственной терапии в течение последних 3 мес; прием в течение по- следних 3 мес антагонистов рецепторов эндотелина, простаноидов, ингаляционного NO, ИФДЭ-5; повышен- ная чувствительность к любому компоненту препарата; потеря зрения в одном глазу вследствие передней неарте- риитной ишемической невропатии зрительного нерва; наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит); тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд- Пью); инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе. Комплексное ЭхоКГ-исследование проводилось на ульт- развуковом аппарате системы Vivid 9 (GE). Обследование проводилось по расширенному протоколу ЭхоКГ с ис- пользованием следующих режимов: одномерной ЭхоКГ, двухмерной ЭхоКГ, допплер-ЭхоКГ (режим импульсно- и постоянно-волнового допплера), режима цветного доп- плеровского картирования, тканевой миокардиальной допплер-ЭхоКГ. С целью определения фаз сердечного цик- ла использовалась синхронная запись с ЭКГ. При обследо- вании пациентов производилась запись на жесткий диск ультразвукового аппарата для последующего просмотра и покадрового анализа разных параметров работающего сердца больного в реальном масштабе и времени. В про- цессе ЭхоКГ проводились измерения форм и размер ка- мер сердца, внутрисердечных структур, аорты и легочной артерии (ЛА), исключалось наличие врожденных и при- обретенных аномалий развития структур сердца. До включения в исследование больные получали стан- дартную терапию ЛАГ: антикоагулянты (83%), дилтиазем (56%), диуретики (45%), гликозиды (6%). Пациенты, соот- ветствовавшие критериям включения и не имевшие крите- риев исключения, во время госпитализации начинали по- лучать терапию силденафилом (Ревацио, «Пфайзер») в до- зе 20 мг 3 раза в сутки. Спустя 4 нед (на 2-м визите) всем па- циентам проводились тест 6-МХ и ЭхоКГ. После 4-недель- ного курса проводимой терапии, оценки ее безопасности на основании клинических проявлений (нежелательные явления, стойкая системная гипотония) и лабораторных тестов (общий и биохимический анализы крови) больные продолжали прием препарата в стандартной дозе. Общая продолжительность участия каждого пациента в исследовании составляла 16 нед. Через 4 нед терапии оценивались дистанция в тесте 6-МХ, ЭхоКГ. На 16-й не- деле лечения (±3-5 дней) проводились тест 6-МХ, ЭхоКГ и КПОС для оценки динамики состояния больных в ре- зультате проведенного курса лечения. Статистическая обработка. При статистическом анализе использовали стандартный пакет программ «Statistica 10.0» for Windows (StatSoftInc., USA), предусмат- ривающий возможность параметрического и непарамет- рического анализа. Оценка динамики показателей на фо- не лечения проводилась с применением парного непара- метрического метода анализа по Вилкоксону. Данные представлены в виде М±std. Сравнительный анализ прово- дили с помощью парного и непарного критерия АNОVА. Результаты В исследование были включены 20 пациентов с ИЛГ в воз- расте 40,9±11,5 года, из них большинство (91%) составили женщины. Длительность периода с момента появления пер- Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с ИЛГ Возраст, лет 40,9±11,5 Пол, м/ж 2 (20%)/18 (80%) Длительность периода с момента появления жалоб до установления диагноза, годы 1,7±1,2 Длительность заболевания с момента установления диагноза, годы 5,2±2,9 ФК II/III/IV (ВОЗ) 4 (20%)/13 (65%)/3 (15%) Рис. 2. Динамика клинических симптомов на терапии силденафилом. Таблица 2. Функциональный статус больных ИЛГ Показатель Исходно ФК (ВОЗ) 3,4±0,65 Индекс по Боргу, баллы 3,1±1,3 Дистанция в тесте 6-МХ, м 344 ±116 Таблица 3. Параметры ЭхоКГ-исследования больных ИЛГ. Показатель Исходно Норма СДЛА, мм рт. ст 89,6±22,9 <30 Ствол ЛА, см 3,3±0,62 <2,7 ПЗР ПЖ, см 3,7±0,7 ≤2,9 ТПСПЖ, мм 0,7±0,1 <0,5 КДР ЛЖ, см 3,9±0,6 4,0-5,5 TAPSE (ПЖ), см 1,4±0,3 >1,7 FAC (ПЖ), % 26,4±7,7 >35 4АС (ПЖ), см 4,84±0,6 <4,2 Примечание. ПЗР ПЖ - переднезадний размер ПЖ, TAPSE - систолическая экскурсия кольца трехстворчатого клапана, 4АС - апикальный размер ПЖ. вых симптомов до установления диагноза варьировала от 3 мес до 3 лет. Длительность заболевания с момента установления диагноза составила в среднем 5,2 года (табл. 1). Из включенных в исследование больных ИЛГ только 20% имели ФК II (ВОЗ), т.е. одышка, слабость, боль в груди, головокружение у них возникали при выполнении обыч- ных физических нагрузок. Подавляющее большинство (65%) составили пациенты, испытывающие симптомы при незначительной нагрузке, - ФК III (ВОЗ), 15% боль- ных отмечали клинические симптомы в покое (ФК IV). Исходно 90% больных предъявляли жалобы на голово- кружение, 75% - на боли в сердце, у 65% больных отмеча- лись отеки и у 35% - гепатомегалия (рис. 2). Дистанция в тесте 6-МХ составила 344,9±116,1 м. Ин- декс одышки по Боргу варьировался от 1 до 5 (табл. 2). По данным трансторакальной ЭхоКГ отмечались выра- женная дилатация и гипертрофия правого желудочка (ПЖ), уменьшение конечно-диастолического размера (КДР) левого желудочка (ЛЖ) вследствие его компрессии ПЖ. Расчетная величина систолического давления в ЛА Таблица 4. Гемодинамические параметры больных ИЛГ по данным КПОС Показатель Исходно (n=20) Норма СДЛА, мм рт. ст. 86,2±24,7 15-30 ДДЛА, мм рт. ст. 38,9±16,1 3-12 ДЛАср., мм рт. ст. 56,3±19,2 10-25 ДЗЛАср., мм рт. ст. 6,5±3,7 5-12 ДППср., мм рт. ст. 9,11± 5,7 До 5 СВ, л/мин/м2 3,4±0,8 4-8 ЛСС, дин  сек  см-5 1218±709 80-240 SvO2, % 56,9±10,3 68-77 Примечание. ДДЛА - диастолическое давление в ЛА, ДПП - давление в правом предсердии, SvO2 - сатурация венозной крови кислородом. (СДЛА) составила 89,6±22,9 мм рт. ст. (табл. 3). Таблица 5. Динамика толерантности к нагрузкам на терапии силденафилом Показатель Исходно 4 нед 16 нед ФК (ВОЗ) 3,6±0,5 3±0,4 2,4±0,3* Индекс по Боргу, баллы 3,1 ±2,2 2,7±1,1 2,3±0,7 Дистанция в тесте 6-МХ, м 344 ±116 406±85 459±78* *p<0,05. Группа пациентов с ИЛГ характеризовалась выражен- ными изменениями гемодинамических параметров. Дан- ные КПОС и ЛА представлены в табл. 4. В среднем в группе по данным КПОС отмечалось значительное повышение среднего давления в ЛА (ДЛАср) до 56,3±19,2 мм рт. ст., также повышение СДЛА до 86,2±24,7 мм рт. ст. и ДЛА - до 38,9±16,1, отмечались по- вышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) до 1218 дин  сек  см-5, снижение сердечного выброса (СВ) до 3,4 л/мин/м2. Давление заклинивания в ЛА (ДЗЛА) было в норме у всех больных ИЛГ и составило в среднем 6,5 мм Рис. 3. Динамика ФК в результате 16 нед лечения силденафилом. рт. ст. При проведении ОФП с ингаляционным NO суще- ственной динамики ДЛАср и СВ не отмечалось. Проба у всех больных была расценена как отрицательная. Все включенные в исследование больные ИЛГ заверши- ли 16-недельный период наблюдения без клинического ухудшения. Ни у одного пациента к концу лечения не бы- ло ухудшения показателей гемодинамического статуса по данным ЭхоКГ и КПОС. Через 4 нед терапии отмечалась тенденция к увеличению дистанции в тесте 6-МХ (+23 м); табл. 5. Через 16 нед терапии улучшился ФК (-1,2), дистан- ция в тесте 6-МХ достоверно увеличилась в среднем на 115 м (p<0,05); рис. 3, 4. При этом индекс по Боргу умень- шился с 3,4 до 2,3. Рис. 4. Динамика дистанции в тесте 6-МХ на терапии силденафилом. Терапия силденафилом привела к улучшению клиниче- ского состояния пациентов уже к 4-й неделе лечения: на головокружение жаловались 71% больных, на боли в сердце - 38%, отеки и гепатомегалия отмечались у 15 и 14% соответственно. К 16-й неделе терапии силденафи- лом у всех пациентов отсутствовали отеки и гепатомега- лия, головокружение отмечалось лишь у 26%, боли в серд- це - у 10% (см. рис. 2). Через 4 нед терапии отмечалось достоверное сниже- ние СДЛА по данным ЭхоКГ на 6,4 мм рт. ст. (р<0,05). К 16-й неделе терапии СДЛА по данным ЭхоКГ снизилось на 14 мм рт. ст. (р<0,05), также отмечалось достоверное увеличение показателя фракционного изменения пло- щади - FAC (р<0,05). Размеры правых и левых отделов сердца, ЛА, толщины передней стенки ПЖ (ТПСПЖ) су- щественно не изменились (табл. 6). Показатель Исходно 4 нед 16 нед СДЛА, мм рт. ст 89,6±22 83,2±14* 75,6±14,3* Ствол ЛА, см 3,3±0,62 3,3±0,60 3, 2±0,6 ПЗР ПЖ, см 3,7±0,7 3,7±0,7 3,6±0,4 ТПСПЖ, мм 0,7±0,1 0,69±0,14 0,67±0,12 КДР ЛЖ, см 3,9±0,6 4,1±0,64 4,2±0,55 TAPSE, см 1,4±0,3 1,5±0,30 1,6±0,34 FAC, % 26,4±7,7 29,9±7,1 34,4±7,55* 4АС, см 4,84±0,6 4,6±0,6 4,7±0,66 Таблица 6. Динамика ЭхоКГ-параметров на фоне терапии силденафилом Примечание. ЛП - левое предсердие, *p<0,05. К 16-й неделе терапии силденафилом у 25% больных ФК улучшился до I (см. рис. 3), число больных с ФК III уменьшилось с 65 до 15%. Ни один больной к 16-й неделе наблюдения не испытывал одышку, головокружение, сла- бость в покое (ФК IV). В результате больше 1/2 больных относилась к ФК II. Лечение силденафилом на протяжении 16 нед вызвало существенную динамику всех ключевых гемодинамиче- ских параметров - ДЛА и ЛСС, СВ (табл. 7). В течение периода наблюдения отмечались побочные эффекты в виде сердцебиения у 3 (15%) пациентов, при- ливов - у 2 (10%), головной боли - у 1 (5%). Системная ги- потония возникала у 3 (15%) пациентов. Перечисленные побочные эффекты возникали в течение первых 2-3 дней терапии, были маловыраженными и не требова- ли коррекции дозы. При контроле общего анализа крови на фоне проводимой терапии силденафилом отрицательной динамики не было отмечено ни у одного больного. Все пациен- Таблица 7. Динамика гемодинамических показателей по данным КПОС Показатель Исходно 16 нед СДЛА, мм рт. ст. 86,2±24,7 75±17,5* ДЛАср., мм рт. ст. 56,3±19,2 46,8±16* ДППср., мм рт. ст. 9,11±5,7 6,2±3,1* СВ, л/мин/м2 3,4±0,8 3,8±1,4* ЛСС, дин  сек  см-5 1218±709 884,6±473* *p<0,05 ты, завершившие 16-недельный период наблюдения, получили рекомендацию продолжить проводимую те- рапию силденафилом на постоянной основе под конт- ролем переносимости с рекомендациями оценивать стабильность достигнутого клинического эффекта че- рез 3-6 мес. Таким образом, применение ИФДЭ-5 силденафила в до- зе 60 мг/сут в течение 16 нед приводило не только к субъ- ективному улучшению, о чем можно судить по уменьше- нию частоты жалоб, но и увеличению дистанции в тесте 6-МХ, улучшению ФК и ключевых гемодинамических па- раметров, а также характеризовалось хорошей переноси- мостью и не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Обсуждение В настоящей работе изучались эффективность и без- опасность терапии силденафилом у пациентов с ИЛГ - редкой тяжелой патологии сердечно-сосудистой систе- мы, которая часто имеет быстропрогрессирующий ха- рактер и приводит к преждевременной гибели больных вследствие декомпенсации кровообращения по большо- му кругу [1, 4]. На основании результатов экспериментальных и кли- нических исследований, проведенных в области ЛАГ за последние годы, ИФДЭ-5 рассматриваются в качестве важ- нейшего подхода к патогенетической терапии. Они улуч- шают показатели легочной гемодинамики, уменьшают выраженность ремоделирования легочных сосудов, улуч- шают функциональные возможности больных [1, 5, 6]. На фоне 16-недельной терапии силденафилом все па- циенты, включенные в наше исследование, продемон- стрировали улучшение как клинического, так и гемодина- мического статуса. Причем исходно большинство (80%) больных имели ФК III-IV, что указывает на выраженные нарушения функционального статуса. В спектре жалоб больных описывались типичные для больных ИЛГ симп- томы, такие как одышка (90%), головокружение (75%), бо- ли в сердце (65%), отеки (35%) [7]. Интересно, что в крупном двойном слепом плацебо- контролируемом рандомизированном многоцентровом исследовании по изучению эффективности и безопасно- сти силденафила у больных ЛАГ SUPER-1 (Sildenafilusein Pulmonary Arterial Hypertension) наибольшую долю соста- вили больные ИЛГ (60%). Однако в отличие от нашей группы больных большинство больных имели ФК II - 46% и III - 49% (ВОЗ). В результате 16-недельной терапии силденафилом у на- ших больных отмечалось значительное улучшение функ- ционального статуса. Прирост дистанции в тесте 6-МХ был существенным и составил +115 м (p<0,01), что сопо- ставимо с результатами исследования SUPER-1, в котором терапия силденафилом в течение 12 нед наблюдения при- водила к увеличению дистанции (в среднем на 45 м). По нашим данным, как и в исследовании SUPER-1, силдена- фил во всех дозовых режимах не оказывал существенного влияния на индекс одышки по Боргу. Следует отметить бы- строе наступление эффекта: повышение толерантности к физическим нагрузкам в нашем исследовании, так же как и в SUPER-1, отмечалось уже к 4-й неделе лечения. Больший прирост дистанции к 16-й неделе в нашем исследовании можно объяснить более длительным курсом лечения и большей долей тяжелых больных, способных достичь улучшения функционального статуса. Так, в исследовании EARLY (Endothelin antagonist trial in mildly symptomatic pul- monary arterial hypertension) отсутствие достоверного при- роста дистанции теста 6-МХ связали с исходно сохранной ее величиной и неспособностью больных с ФК II проде- монстрировать значимый прирост [8]. Терапия силденафилом у наших больных в течение 16 нед привела к существенному достоверному улучшение показателей центральной гемодинамики, СДЛА в среднем снизилось на 11 мм рт. ст., ДПП - на 2,8 мм рт. ст., ЛСС - на 234 дин  сек  см-5. Это согласуется с результатами иссле- дования SUPER-1, в котором лечение силденафилом (20, 40, 80 мг 3 раза в сутки) по сравнению с плацебо приводи- ло к улучшению ключевых показателей гемодинамики уже к 12-й неделе наблюдения [5, 6, 9-11]. Снижение ДЛАср в среднем составило: в группе 60 мг -2,1 мм рт. ст., в группе 120 мг -2,6 мм рт. ст, в группе 240 мг -4,7 мм рт. ст. В пилотном плацебо-контролируемом исследовании W.Zeng и соавт. с применением силденафила 60 мг/сут у 74 больных ИЛГ в течение 12 нед, также как и в нашем ис- следовании, отмечалось достоверное улучшение клини- ческих (тест 6-МХ) и гемодинамических параметров (ЛСС) [12]. В нашей работе положительная динамика ДЛА была по- лучена и при оценке ЭхоКГ-параметров. Существенной динамики размеров правых и левых отделов сердца обна- ружено не было, что возможно связано с непродолжи- тельной длительностью курса лечения. Вместе с тем, мы отмечали достоверное увеличение FAC-показателя, ха- рактеризующего глобальную систолическую функцию ПЖ, что не было показано в работах других авторов. За 16-недельный период клиническое ухудшение не от- мечалось ни у одного из наблюдаемых больных, что пол- ностью соответствует результатам исследования. Анализ соотношения пациентов, не имевших клинического ухуд- шения (кривые Каплана-Майера), в SUPER-1 показал, что период до клинического ухудшения значительно уве- личивался у пациентов из группы силденафила. Терапия силденафилом в нашем исследовании привела к улучшению клинического состояния пациентов уже на 4-й неделе лечения: на головокружение жаловались 71%, боли в сердце - 38%, отеки и гепатомегалия отмечались у 15 и 14% соответственно. В исследовании SUPER-1 анализ клинического состояния больных оценивался только к 12-й неделе терапии. При назначении силденафила в дозе 60 мг/сут в течение 16 нед мы наблюдали хорошую переносимость терапии. Незначительные побочные эффекты, отмечающиеся у на- ших пациентов: сердцебиение - у 3 (15 %), приливы - у 2 (10%), головная боль - у 1 (5 %), системная гипотония - у 3 (15%). Перечисленные побочные эффекты не требова- ли коррекции дозы. В отличие от SUPER-1у наших больных жалоб на кровохарканье, боли в спине, диспепсию, миал- гию, грипп, нарушение зрения не отмечалось. Частота го- ловной боли была реже (5%), чем у больных SUPER-1 (27%). В рандомизированных клинических исследованиях силденафил применялся при ИЛГ, ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, врож- денными пороками сердца, при хронической тромбоэм- болии легочной артерии и вызывал улучшение гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам [13-16]. Интересно сравнить данные нашей работы с пилотным российским исследованием А.В.Волкова и соавт. по изуче- нию эффективности силденафила у больных ЛГ на фоне системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) [17]. Данная форма ЛГ, как и ИЛГ, отличается про- грессирующим течением и неблагоприятным исходом. В исследование с 16-недельной терапией силденафилом были включены 14 пациентов с ЛАГ на фоне системной склеродермии (12 человек) и системной красной волчан- ки (2 человека). Исходно и через 16 нед оценивались кли- нико-лабораторные показатели и показатели централь- ной гемодинамики. Больше 1/2 пациентов в нашем и пи- лотном исследовании были с ФК III. Наши больные продемонстрировали значительный прирост дистанции уже к 4-й неделе лечения. Спустя 16 нед она увеличилась достоверно в среднем на 115 м. В пилотном исследовании у больных ЛАГ на фоне СЗСТ прирост спустя 16 нед терапии составил лишь 31 м, что можно объяснить особенностями патологии с частым мышечным и суставным компонентом. При анализе гемо- динамических параметров среднее снижение среднего давления в ЛА составило -10 мм и оказалось сопостави- мым с нашими данными. В пилотном исследовании О.С.Янулевич и соавт. силде- нафил применялся для лечения резидуальной ЛГ у детей после хирургической коррекции врожденных пороков сердца [18]. Лечение проводилось у 45 пациентов. Возраст пациентов с резидуальной ЛГ был 0,08-15 лет, масса тела 2,76-41,0 кг. У 33 (52,4%) пациентов диагностирована ЛГ 3-й степени, у 12 (44,4 %) - 2-й. Всем пациентам был на- значен силденафил в разовой дозе 0,25-0,5 мг/кг 3 раза в сутки. Через 12 нед лечения, так же как и в нашем исследо- вании, отмечено улучшение клинического состояния де- тей и показателей гемодинамики по данным ЭхоКГ. Таким образом, мы убедились, что силденафил яв- ляется одним из эффективных и безопасных препара- тов для лечения ЛАГ. В данном исследовании лечение пациентов с ИЛГ силденафилом на протяжении 16 нед привело к достоверному улучшению ФК, приросту дис- танции в тесте 6-МХ на 115 м, а также снижению ключе- вых гемодинамических параметров по данным ЭхоКГ и КПОС. Особенностью нашей работы явилось не только снижение СДЛА по данным ЭхоКГ, но и достоверный прирост FAC. В литературе не удалось обнаружить данных о россий- ском опыте лечения больных ИЛГ с применением силде- нафила. Результаты зарубежных исследований свидетельствуют о сохранении положительных результатов тера- пии на долгосрочной основе [11]. Повышение толерант- ности к нагрузкам сохранялось у больных ЛАГ при лече- нии на протяжении более 1 года и ассоциировалось с улучшением гемодинамических параметров, ФК и замед- лением темпов прогрессирования заболевания. Поэтому целесообразно продолжить наблюдение за больными ИЛГ, получающими силденафил на долгосрочной основе, для оценки результата эффективности и переносимости длительной терапии.
×

About the authors

Z Kh Dadacheva

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A A Belevskaya

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M A Saidova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

N M Danilov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martyniuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: trukhiniv@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

  1. Российские рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. 2007.
  2. Morrell N.W, Adnot S, Archer S.L et al. Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S20-31.
  3. Corbin J.D, Francis S.H. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Clin Pract 2002; 56: 453-9.
  4. Benza R.L, Miller D.P, Gomberg-Maitland M et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension. Insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation 2010; 122: 164-72.
  5. Galie N, Hoeper M.M, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) Eur Heart J 2009; 30 (20): 2493-537.
  6. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевт. архив. 2014; 9: 4-23.
  7. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия. М.: Нолидж, 1999.
  8. Galie N, Rubin L.J, Hoeper M.M et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double - blind, randomized controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093-100.
  9. Mc Laughlin V.V, Archer S, Badesch D.B et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force of Expert Consensus Documents and the American Heart Association Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society and the Pulmonary Hypertension Association J Am Coll Cardiol 2009; 53; 1573-619.
  10. Gresser U, Gleiter C.H. Erectile dysfunction: Comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil, and tadalafil: Review of the literature. Eur J Med Res 2002; 7: 435-46.
  11. Galie N, Ghofrani H.A, Torbicki A et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2148-57.
  12. Zeng W.J, Sun Y.J, Gu Q et al. Impact of sildenafil on survival of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. J Clin Pharmacol 2012; 52 (9): 1357-64-f.
  13. Michelakis E.D, Tymchak W, Noga M et al. Long - term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2003; 108: 2066-9.
  14. Lee A.J, Chiao T.B, Tsang M.P. Sildenafil for pulmonary hypertension. Ann Pharmacother 2005; 39 (5): 869-84.
  15. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis M.A. Sildenafil in pulmonary hypertension. N Engl J Med 2000; 343: 1342.
  16. Chockalingam A, Gnanavelu G, Venkatesan S et al. Efficacy and optimal dose of sildenafil in primary pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2005; 99 (1): 91-5.
  17. Волков А.В., Юдкина Н.Н., Курмуков И.А. и др. Влияние силденафила на клинические проявления и гемодинамические показатели у больных легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными ревматическими заболеваниями. Системные гипертензии. 2014; 11 (3): 61-5.
  18. Янулевич О.С., Ковалев И.А., Соколов А.А., Кривощеков Е.В. Использование ингибитора фосфодиэстеразы при лечении резидуальной легочной гипертензии у детей после хирургической коррекции врожденных пороков сердца.. Кардиология. 2012; 3.

Statistics

Views

Abstract: 213

PDF (Russian): 62

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies