From the choice of antihypertensive drug to the choice of fixed combinations of antihypertensive drugs: a paradigm shift


Cite item

Abstract

The article considers modern approaches to treatment of arterial hypertension. Emphasizes the need for combination antihypertensive therapy, mainly fixed combinations of antihypertensive drugs, patients with high and very high risk already at the start of treatment. Discusses the advantages of combinations of blockers of receptors of angiotensin II to diuretics and calcium antagonists, as well as clinical situations in which these combinations are a priority. Considered the evidence base, pharmacokinetics and clinical benefit of the representative of a class of blockers of receptors for angiotensin II and losartan.

Full Text

С огласно современным подходам к лечению арте- риальной гипертонии (АГ) многим больным уже на старте лечения показана комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ). Комбинацию 2 антиги- пертензивных препаратов (АГП) в низких дозах назна- чают пациентам с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, т.е. наличием у них поражений органов-мишеней, метаболического синдро- ма (МС), сахарного диабета (СД), ассоциированных кли- нических состояний, 3 и более дополнительных факто- ров риска [1]. К преимуществам комбинированной тера- пии (в том числе и на старте лечения) относят тот факт, что в большинстве случаев назначение препаратов с раз- ными механизмами действия позволяет, с одной сторо- ны, добиться целевого артериального давления (АД) у большего числа больных, а с другой - минимизировать количество побочных эффектов. Комбинированная тера- пия позволяет также подавить контррегуляторные меха- низмы повышения АД. Необходимо отметить, что эти преимущества относятся только к рациональным комби- нациям АГП. Применение фиксированных комбинаций АГП в 1 таблетке повышает приверженность больных лечению [1]. Комбинации 2 АГП делят на рациональные (эффектив- ные), возможные и нерациональные [1]. Все фиксирован- ные комбинации - только рациональные. К рациональ- ным комбинациям относят комбинацию блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА)/ингибиторов ангиотен- зинпревращающего фермента (ИАПФ) с антагонистами кальция (АК)/тиазидными диуретиками (ТД), -адрено- блокаторов с ТД, АК с ТД, -адреноблокаторов с дигидро- пиридиновыми АК [1]. Впервые показания к назначению рациональных ком- бинаций сформулированы в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ в 2010 г. [1]. Очевидно, что наибольшее количество клинических ситуаций требует назначения какого-то блокатора ренин-ангиотензинпре- вращающего фермента (БРА или ИАПФ, у БРА - преиму- щества в связи с практически идеальной переноси- мостью, сопоставимой с плацебо) с ТД или АК [1]. От- личительными чертами обоих вариантов комбинаций являются высокая антигипертензивная эффективность, мощное огранопротективное действие и низкая частота побочных эффектов [1]. Эти эффекты достигаются взаи- модополняющими механизмами действия, направленны- ми также и на коррекцию побочных явлений обоих ком- понентов. В настоящее время комбинация БРА и ТД по-прежнему является наиболее часто назначаемой из всех нефикси- рованных и фиксированных комбинаций АГП. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации при лечении АГ отмечены в российских и европейских реко- мендациях [1, 2]. Рациональность комбинации БРА с ди- уретиком для лечения АГ полностью обоснована. Так, антигипертензивное действие БРА основано в первую оче- редь на блокаде рецепторов ангиотензина II, поэтому наиболее выраженное антигипертензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью ре- нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что было показано в целом ряде исследований [3]. При этом антигипертензивный эффект всех диуретиков ограничен неизбежно возникающими на фоне их применения реак- тивной гиперренинемией и вторичной гиперальдостеро- немией, связанными с активацией РААС, выраженность которых значительно снижается при одновременном на- значении БРА. Совместное применение ИАПФ и диурети- ков позволяет значительно повысить эффективность обоих препаратов, что ведет к расширению круга паци- ентов, отвечающих на терапию, позволяя чаще достигать целевого уровня АД. У больных нормо- и низкоренино- вой АГ эффективность БРА несколько меньше, но добав- ление диуретика помогает повысить активность ренина, восстановив чувствительность к БРА. В результате эта комбинация эффективно снижает АД практически у всех пациентов, независимо от исходной активности РААС, что позволяет использовать ее при нормо- и даже гипоре- ниновой формах АГ. Дополнительное снижение АД при комбинированной терапии диуретиком и БРА также об- условлено тем, что последние потенцируют натрийуре- тический эффект мочегонных препаратов, повышая их эффективность [3]. БРА предотвращают развитие гипокалиемии, возни- кающей в результате стимуляции выработки альдостеро- на под действием ТД, за счет уменьшения активности ан- гиотензина II и снижения концентрации альдостерона, что способствует обратному всасыванию калия, теряемо- го при назначении мочегонных препаратов. Одновре- менно совместное применение БРА и ТД способствует усиленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом [3]. При проведении комби- нированной терапии очень важны метаболические эф- фекты ТД и БРА, особенно влияние на инсулинорези- стентность, так как ее наличие связано с увеличением сердечно-сосудистого риска у больных АГ [4]. Примене- ние ТД ассоциируется с отрицательным влиянием на уг- леводный, липидный и пуриновый обмен, способствуя повышению уровня мочевой кислоты, глюкозы и холе- стерина в крови, которое значительно ограничивается при совместном применении с БРА, противодействующи- ми неблагоприятному влиянию мочегонных препаратов. Применение комбинации БРА + диуретик позволяет до- стигать целевого уровня АД более чем у 80% больных АГ. Кроме того, имея высокую антигипертензивную эффек- тивность, эта комбинация доказала разноплановый орга- нопротективный эффект в виде уменьшения выраженно- сти гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), нефропротекции и способности восстанавливать нару- шенную эндотелиальную функцию [3]. При комбинированной АГТ с помощью БРА и ТД гидро- хлоротиазида (ГХТ) принципиально важным остается во- прос о безопасной дозе ТД. В настоящее время доказано, что только низкие дозы (не более 12,5-25 мг ГХТ в сутки) могут быть использованы для постоянного лечения боль- ных АГ, даже в сочетании с БРА [3]. Совместное назначе- ние БРА и ГХТ позволяет полностью нивелировать разно- направленное негативное влияние обоих компонентов на уровень калия [3]. В начале лечения необходимо учитывать медленное на- растание антигипертензивного эффекта и оценивать его не ранее чем через 4 нед, незнание этого факта может при- вести к необоснованной замене препарата. Максимум ан- тигипертензивного действия комбинации БРА с ГХТ на- блюдается через 12 нед лечения. По этой причине необхо- дим более длительный срок для принятия решения о пере- смотре тактики ведения больного. Плавное снижение АД хорошо переносится пациентами, не вызывает симптомов гипотонии даже при значительном снижении АД. Высокая эффективность и отличная переносимость комбинации БРА с ГХТ несомненно способствуют значительной при- верженности пациентов назначенному лечению [3]. В российских рекомендациях 2010 г. говорится о том, что комбинация БРА с диуретиком является прио- ритетной для лечения больных АГ при наличии хронической сердечной недостаточности, диабе- тической и недиабетической нефропатии, микро- альбуминурии, ГМЛЖ, СД, МС, у пожилых пациен- тов, больных изолированной систолической ги- пертонией, а также при наличии в анамнезе кашля при приеме ИАПФ [1]. Все фиксированные комбина- ции БРА с диуретиком, имеющиеся в Российской Федера- ции, содержат в качестве диуретика ГХТ. В последние годы набирает заслуженную популярность комбинация БРА с АК. Как БРА, так и АК снижают АД за счет эффекта вазодилатации, оба класса этих АГП обла- дают и натрийуретическим действием. Однако пути реа- лизации антигипертензивного действия БРА и АК карди- нально различаются. Вазодилатирующее действие АК реализуется за счет препятствия входа ионов кальция в клетку, а БРА опосредуется через РААС [3, 4]. Это опреде- ляет потенцирование действия препаратов данных клас- сов при их совместном применении у больных АГ. Подоб- ная комбинация эффективна при высоко- и низкорени- новых формах АГ. Совместное применение БРА и АК поз- воляет нейтрализовать активацию контррегуляторных механизмов, снижающую антигипертензивную эффек- тивность лекарственных препаратов. Например, БРА по- давляют активность РААС и симпатоадреналовой систе- мы, активация которых снижает эффективность АК [5]. Совместное применение этих препаратов позволяет так- же значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов терапии. Побочные эффекты дигидропиридиновых АК первых поколений - активация симпатоадреналовой системы, а также периферические отеки - при присоединении к лечению ИАПФ не возникают или бывают менее выраже- ны. АК неспособны вызывать венодилатирующий эффект, сопоставимый с расширением артерий. Кроме того, они могут приводить к веноконстрикции за счет активации симпатоадреналовой системы. Это создает дисбаланс гид- ростатического давления в периферических капиллярах и облегчает выход жидкости в ткани, формируя отеки нижних конечностей, особенно в области лодыжек. Отеки лодыжек являются наиболее частым побочным эффектом, который приводит к отмене АК. Этот побочный эффект является дозозависимым [3, 5]. Комбинация АК с БРА, кото- рые вызывают венодилатацию, обеспечивает полное предотвращение или по крайней мере резко уменьшает вероятность развития отеков. БРА одновременно вызыва- ет расширение артериальных и венозных сосудов, что приводит к уравновешиванию гидростатического давле- ния в периферических капиллярах и таким образом уменьшает транссудацию жидкости в интерстиций. Наря- ду с этим добавление БРА ослабляет вызываемую АК акти- вацию РААС и симпатоадреналовой системы [3]. Комбинация БРА и АК имеет самый широкий из всех рациональных комбинаций спектр показаний и включа- ет [1]: ишемическую болезнь сердца, ГМЛЖ, атеросклероз сонных и коронарных артерий, дислипидемию, СД, МС, лечение пожилых больных, изолированную систоличе- скую гипертонию, кашель при приеме ИАПФ [1]. Все фик- сированные комбинации БРА с АК, имеющиеся в РФ, со- держат в качестве АК дигидропиридиновый АК III поколе- ния амлодипин, который является безусловным и бес- сменным лидером своего класса, обладает огромной до- казательной базой. Как следует из рекомендаций, в некоторых клиниче- ских ситуациях возможно назначение как ТД, так и АК в качестве компонента комбинированной терапии: напри- мер, при МС, СД, у пожилых больных, при наличии изоли- рованной систолической гипертонии [1]. Другие клинические ситуации имеют четкие приоритеты в назначении в состав комбинации либо ТД (хроническая сердечная недостаточность, диабетическая и недиабетическая неф- ропатия, микроальбуминурия), либо АК (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сонных и коронарных ар- терий, дислипидемия) [1]. Круг клинических ситуаций для выбора АК обусловлен наличием у данной группы препа- ратов антиатеросклеротического, антиишемического и антиангинального эффекта [3, 5]. Другими словами, обе данные рациональные комбина- ции (БРА с диуретиком и БРА с АК) могут рассматриваться как эталонные и широко назначаются. Поэтому некото- рые препараты имеют 2 варианта фиксированной комби- нации. Так, например, в РФ имеется большой опыт приме- нения Лористы (лозартан, фирма КРКА, Словения). При этом в нашем распоряжении имеются 3 фиксированные комбинации с ГХТ - Лориста Н/Н100/НД - 12,5/50 мг, 12,5/100 мг, 25/100 мг - и фиксированные комбинации с амлодипином Лортенза - амлодипин/лозартан 5/50 мг, 5/100 мг, 10/50 мг, 10/100 мг (фирма КРКА, Словения). Так что в современных условиях в клинической прак- тике произошла определенная смена парадигм - глав- ным является выбор правильной фиксированной ком- бинации. Этот выбор состоит как бы из двух частей - во-первых, правильно выбрать одну из рациональных комбинаций в плане классов антигипертензивных ме- дикаментов, а во-вторых - правильно выбрать препарат из каждого класса. Рассмотрим возможности и преимущества родоначаль- ника класса БРА - лозартана. Лозартан имеет мощную до- казательную базу. Так, в международном плацебо-контро- лируемом исследовании RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) оце- нивались ренопротективные свойства лозартана у паци- ентов с АГ и СД, осложненным нефропатией [6]. Результаты исследования показали, что специфическая блокада лозартаном рецепторов ангиотензина II у больных АГ с инсулинонезависимым СД и нефропатией замедляет раз- витие терминальной почечной недостаточности, досто- верно уменьшает протеинурию (на 35%). Эти эффекты лозартана в основном не зависят от уровня АД. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hyper- tension), где обследовали и лечили пациентов с АГ и ГМЛЖ, было показано, что лозартан снижал риск разви- тия инсультов и новых случаев СД достоверно больше, чем атенолол [7]. При этом существенной разницы между двумя препаратами в отношении влияния на АД не было. Из исследования LIFE можно сделать еще один вывод: чтобы добиться хорошего эффекта, пациент должен по- лучать адекватную дозировку. 50% пациентов получали дозировку с максимальным органопротективным эффек- том - 100 мг [7]. У упомянутого препарата Лориста заре- гистрировано 4 показания к применению: АГ, хрониче- ская сердечная недостаточность, снижение риска разви- тия инсульта у пациентов с АГ и ГМЛЖ, защита функции почек у пациентов с СД типа 2 с протеинурией. В течение ряда лет в России с успехом применяется ло- зартан фирмы КРКА (Словения) - препарат Лориста (имеет несколько вариантов дозировок - таблетки по 12,5, 25, 50 и 100 мг лозартана). Также в настоящее время имеются фиксированные комбинации с диуретиком ГХТ - Лориста Н, Н100, НД, и с дигидропиридиновым АК амлодипином - Лортенза (имеет 4 варианта сочетания доз). Уникальной особенностью именно этого генерика лозартана является большая доказательная база, которая превосходит таковую даже некоторых оригинальных препаратов. Только в РФ с этим препаратом проведено 5 исследований, в которых в общей сложности приняли участие около 20 тыс. пациентов с АГ [8-12]. Так, в исследование ЭФФЕКТ [оценка ЭФФективности и бЕзопасности применения Лозартана (Лориста, КРКА) в терапии мягкой и умеренной артериальной гипертензии в условиях реальной Клинической пракТики] были включены 7959 пациентов, из них 59% женщин. Средний возраст больных составил 56,8±2,6 года. АГ 1-й степени была диагностирована у 27% пациентов, 2-й степени - у 73%, при этом среднее систолическое АД (САД) составило 162,3±2,4 мм рт. ст., среднее диастолическое АД (ДАД) - 94,2±1,3 мм рт. ст. [9]. Среди всех пациентов у 46% АГ соче- талась с другими заболеваниями (наиболее частые - дру- гие заболевания сердечно-сосудистой системы, в 19,3% случаев, и СД - в 8,4% случаев). Средняя доза лозартана, назначаемого в исследовании, составила 50,5 мг, период наблюдения - 4 нед. В результате было отмечено стати- стически достоверное снижение как САД (до 135,7±3,4, или в среднем на 26,5 мм рт. ст.), так и ДАД (до 81,2±3,2, или на 13,0 мм рт. ст.). К концу исследования 93% пациен- тов достигли целевого значения АД (менее 140/90 мм рт. ст. в общей группе или менее 130/80 мм рт. ст. у паци- ентов с СД, хронической почечной недостаточностью и/или макропротеинурией). Побочные эффекты были отмечены у менее чем 30 пациентов, что составило 1% всех включенных в исследование больных [9]. Следова- тельно, в исследовании ЭФФЕКТ продемонстрированы высокая эффективность и отличная переносимость Ло- ристы. Целью международного исследования ГЕМЕРА (Clinical Efficacy and Safety assessment of two treatment regimes: Am- pril and Lorista ased therapy in comination with HCTZ and Tenoxin the treatment of patients with mild to moderate hy- pertension) явилась оценка эффективности и безопасно- сти двух терапевтических режимов, основанных на применении рамиприла или лозартана (в качестве базовой терапии) в комбинации с ГХТ и амлодипином у пациен- тов с АГ 1-2-й степени [10]. В данное открытое проспек- тивное рандомизированное контролируемое многоцент- ровое сравнительное исследование в параллельных груп- пах были включены 347 больных АГ в 3 странах - России (166 больных), Хорватии и Украине. Для больных, не по- лучавших АГТ, длительность наблюдения составила 12 нед, для ранее получавших АГТ с учетом 1-недельного периода отмывания - 13 нед. В основе двух терапевтиче- ских режимов, используемых в исследовании, было на- значение рамиприла (Амприлан 5 мг) или лозартана (Лориста 50 мг). В каждом из них в случае недостижения целевых уровней АД при применении монотерапии к 4-й неделе было предусмотрено присоединение амло- дипина (Тенокс 5 мг) или ГХТ (Амприлан НЛ или Лориста H), через 8 нед - 3-го АГП. Первичной конечной точкой в исследовании явилось достижение целевого уровня АД. Вторичной конечной точкой явился учет всех нежелательных побочных явлений [10]. Без отклонений от протокола завершили исследование 347 больных АГ 1-2-й степени в возрасте от 18 до 84 лет (в среднем 56 лет), соотношение мужчин и женщин - 39 и 61% соответственно [10]. Среди сопутствующих заболева- ний необходимо отметить, что у 8% больных АГ сочета- лась с недостаточностью кровообращения, 3% - c атеро- склеротическими изменениями брахиоцефальных арте- рий, у 2% были выявлены нарушения ритма в виде фиб- рилляции предсердий, 1% больных имели в анамнезе ин- фаркт миокарда, перенесенный не ранее чем за 3 мес до включения в исследование. К моменту включения в иссле- дование 1/2 больных получали моно- (30%) или комбини- рованную АГТ (20%), 50% больных на момент включения в исследование АГТ не получали. Клиническое АД на мо- мент включения составило 157,64/95,5 мм рт. ст. [10]. К 4-й неделе монотерапии рамипилом 5 мг или лозар- таном 50 мг АД снизилось до 142,9/87,4 мм рт. ст. [10]. Присоединение 2-го АГП способствовало дальнейшему снижению АД до 131,8/81,9 мм рт. ст., к 12-й неделе лече- ния наблюдалось дальнейшее снижение АД до 127,6/79,7 мм рт. ст. (р<0,001). Через 4 нед лечения 35% больных достигли целевого уровня АД при применении рамиприла 5 мг или лозартана 50 мг. К 8-й неделе наблю- дения в результате применения 2-компонентной тера- пии число больных, достигших целевого уровня, уве- личилось до 75%. Усиление терапии на последующие 4 нед за счет присоединения 3-го АГП повысило про- цент больных до 94%. При изучении терапевтического режима, основанного на применении лозартана, было выявлено, что примерно 1/3 больных достигали целево- го АД при применении монотерапии лозартаном в дозе 50 мг, присоединение 2-го АГП потребовалось 20% (ГХТ) и 22% больных (амлодипин). После 8 нед АГТ 1% боль- ных, продолживших прием лозартана, потребовалось присоединение амлодипина. Назначение комбинации 3 АГП применялось всего у 10% больных. Из них у 1% больных к терапии Лористой Н присоединялся амлодипин, у 9% больных, получавших лозартан и амлодипин, через 8 нед к терапии был добав- лен ГХТ. Примерно 1/3 больных при назначении лозарта- на 50 мг или рамиприла 5 мг достигали целевого уровня АД. Двухкомпонентная терапия, включающая рамиприл или лозартан в сочетании с диуретиком, применялась у 18 и 20% соответственно, с амлодипином - у 23 и 24% больных соответственно. Трехкомпонентную терапию, включавшую рамиприл или лозартан, амлодипин и ГХТ, принимали 28 и 19% больных соответственно [10]. Наи- более частыми побочными эффектами, отмечаемыми бо- лее чем у 1% больных, явились головокружение (2,4%), утомляемость (1,8%) и кашель (1,2%) [10]. В результате проведенного исследования были сделаны выводы о том, что терапевтический режим, основанный на базовой терапии лозартаном у больных АГ 1-2-й степе- ни, оказался высокоэффективным и позволил достигнуть целевого уровня АД у подавляющего большинства боль- ных [10]. Применение монотерапии рамиприлом и лозар- таном оказалось одинаково эффективным у больных АГ 1-2-й степени и привело к стабилизации уровня АД на це- левом уровне у 1/3 больных (37% - лозартан, 31% - рами- прил). Присоединение 2-го АГП (амлодипина 5 мг или ГХТ 12,5 мг) потребовалось 44% больных в группе лозар- тана и 41% - в группе рамиприла, а добавление 3-го АГП стало необходимым 28% при стартовой терапии рами- прилом и 19% - лозартаном. Оба терапевтических режи- ма были безопасны, а побочные эффекты были редкими (менее 2% больных), маловыраженными и не потребовали отмены терапии [10]. Здесь хотелось бы напомнить, что на момент проведения исследования ГЕМЕРА не было еще фиксированной комбинации лозартана с амлодипином, а теперь в распоряжении практикующего врача такая ком- бинация есть - Лортенза, что, безусловно, позволяет ожи- дать еще большую эффективность терапии в связи с луч- шей приверженностью лечению. Возможная схема подбора терапии* пациентам с АГ [1] Целью открытого проспективного несравнительного многоцентрового исследования, проведенного под руководством профессора С.А.Бойцова [11], было изуче- ние эффективности и безопасности лозартана и комби- нации лозартана и амлодипина в терапии АГ. Оно было проведено в 6 клинических центрах и состояло из двух этапов. Все 160 больных АГ 1-2-й степени (103 женщи- ны и 57 мужчин, средний возраст 54±12 лет) проходили I этап исследования, а затем пациенты одного из цент- ров (n=100) проходили II этап исследования. На фоне терапии лозартаном (в дозе 50-100 мг/сут) в течение 8 нед (I этап), а затем с 9-й по 26-ю неделю (II этап для пациентов центра №1) на фоне лечения лозартаном ли- бо комбинацией лозартана и амлодипина в дозе 5-10 мг/сут в случае недостижения целевого АД<140/90 мм рт. ст. оценивали в динамике уровень АД по данным офисного измерения и суточного монито- рирования, а также скорость распространения пульсо- вой волны, индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), толщину комплекса интима-медиа, биохи- мические показатели крови. Также анализировали пере- носимость терапии [10]. Согласно полученным результатам, на фоне монотера- пии лозартаном уровень АД снизился со 150±11/92±7 до 132±12/81±8 мм рт. ст., по данным офисного измерения, и со 144±10/86±9 до 128±12/76±10 мм рт. ст., по данным суточного мониторирования АД (p<0,05) [10]. Выявлены также уменьшение частоты сердечных сокращений с 74±8 до 70±8 в минуту (p<0,05), снижение скорости пульсовой волны с 16±2,1 до 14,2±2,7 м/с (p<0,05). Уро- вень АД у 66 пациентов, завершивших II этап, составил 122±6/73±6 мм рт. ст., что было достоверно ниже, чем до начала лечения (147±9/87±9 мм рт. ст.; p<0,001). По дан- ным суточного мониторирования АД, среднесуточные показатели САД и ДАД снизились со 144±10 до 128±12 мм рт. ст. и с 86±9 до 76±10 мм рт. ст. соответ- ственно (p<0,001). Целевой уровень АД был достигнут к окончанию I этапа у 73% пациентов, а к окончанию II этапа - у 95%. При сопоставлении данных, получен- ных до начала терапии и при окончании II этапа, у 66 па- циентов выявлено достоверное уменьшение ИММЛЖ (105±23 и 98±26 г/м2), не обнаружено достоверных раз- личий (р>0,05) толщины комплекса интима-медиа (0,76±0,16 и 0,80±0,42 мм), микроальбуминурии (11,0±1,7 и 8,6±0,7 мг/сут). Значимых изменений биохи- мических показателей крови не выявлено. Профиль без- опасности исследуемых препаратов был положитель- ный: случаев смерти и развития серьезных побочных эффектов не зафиксировано, зарегистрированы клини- чески незначимые побочные реакции у 28 (17,5%) из 160 пациентов. Проведенное исследование позволило авторам сделать заключение о том, что препарат Лори- ста и его комбинация с амлодипином эффективны и без- опасны в терапии АГ [10]. Кроме того, в данном исследо- вании убедительно показано наличие у Лористы органо- протективных свойств (кардиопротективных - сниже- ние ИММЛЖ, а также вазопротективных - снижение скорости пульсовой волны). Наконец, исследование РЕЗУЛЬТАТ было самым круп- ным по числу принявших в нем участие пациентов - бо- лее 10 тыс. (10 163) [12]. Цель исследования состояла в оценке эффективности и безопасности лозартана и его фиксированной комбинации с ГХТ у больных АГ. Врачи поликлиник (n=644) в течение 8 нед оценивали результа- ты лечения больных АГ, которым был назначен монопре- парат лозартана (12,5, 25, 50 или 100 мг) или его фикси- рованная комбинация с ГХТ (лозартан 50 мг/ГХТ 12,5 мг; лозартан 100 мг/ГХТ 25 мг). Каждый врач включал в ис- следование результаты 8-недельного наблюдения боль- ных АГ, которым в соответствии с клинической необхо- димостью (определялась врачом самостоятельно) мог быть или должен быть назначен препарат класса БРА, в том числе в виде фиксированной комбинации с другими АГП. Лечение больных в ходе наблюдения врач планиро- вал также самостоятельно. Эффективность лечения оценивали по величине снижения САД/ДАД, а также частоте достижения целевого уровня АД (менее 140/90 или менее 130/80 мм рт. ст. у больных СД) [12]. Средний возраст больных, включенных в исследование РЕЗУЛЬТАТ, составил 60,1±11,4 года, 66,6% из них были женщины, исходный уровень САД, измеренный на прие- ме, был 164,1±16,0 мм рт. ст., ДАД - 95,4±9,4 мм рт. ст. [12]. У 14,1% больных имелось указание на наличие СД, 29% - стенокардии напряжения, 21,6% - хронической сердеч- ной недостаточности, инфаркт миокарда перенесли 8,7% больных, инсульт - 5,0%. Лозартан в дозе 12,5 мг был на- значен в 3,8% случаев, 25 мг - 10,7%, 50 мг - 35,6%, 100 мг - 32,6%, в дозе 50 мг/ГХТ 12,5 мг - в 9,0% случаев, 100 мг/ГХТ 25 мг - 8,2% больных, включенных в исследо- вание. По данным многофакторного анализа, выбор дозы лозартана определяли врачи, главным образом (на 85%, согласно оценке объясненной дисперсии) на основании исходного уровня САД [12]. В результате лечения (от 41 до 53% больных получали только лозартан или его комбинацию с ГХТ) снижение САД в группах составило от 20 до 38 мм рт. ст., ДАД - от 10 до 17 мм рт. ст., целевой уровень АД достигнут у 29-66% больных [12]. Хотя бы одно нежелательное явле- ние возникло лишь у 1,4% больных. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что прием лозарта- на в виде монотерапии или в фиксированной комбина- ции с ГХТ при лечении АГ в условиях реальной клиниче- ской практики характеризуется высокой антигипертен- зивной эффективностью и безопасностью [12]. Особого внимания заслуживает наличие у лозартана осо- бого дополнительного положительного свойства, что отли- чает его не только от других представителей класса БРА, но и всех АГП, - урикозурического эффекта [4]. Эта проблема (взаимосвязь гиперурикемии и АГ) становится все более ак- туальной в связи с тем, что такое сочетание патологий часто встречается в условиях реальной клинической практики, - в России она составляет 14,2-19,3% [13, 14]. Ключевым зве- ном патогенеза в развитии гиперурикемии и подагры, кото- рые часто встречаются у лиц с АГ, является нарушение по- чечной экскреции уратов [15]. Имеются многочисленные и убедительные данные [14, 16-18] о тесной взаимосвязи между повышением уровня мочевой кислоты и увеличени- ем риска сердечно-сосудистых осложнений при АГ, а также при СД типа 2, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и снижении функции почек. Так, в ряде крупных исследований (SHEP, WORKSITE Study, PIUMA Study) было выявлено, что у пациентов с АГ более вы- сокий уровень мочевой кислоты ассоциируется с повышен- ной частотой сердечно-сосудистых событий [19-21]. В частности, по данным PIUMA Study, наличие гиперурике- мии повышает риск кардиоваскулярных осложнений в 1,73 раза, а риск смертности - в 1,96 раза [21]. В последние годы стало очевидным, что влияние гипо- тензивных препаратов на уровень мочевой кислоты яв- ляется важным фактором их дифференцированного при- менения, в основном у особых подгрупп пациентов с АГ (при наличии МС, ожирения и гиперурикемии). Понятно, что гипотензивный препарат с урикозурическим дей- ствием может обеспечить дополнительные благопри- ятные эффекты при АГ, в том числе на снижение риска развития осложнений и смертности [22]. У пациентов с АГ и гиперурикемией лозартан позволяет блокировать реабсорбцию секретированной мочевой кис- лоты в проксимальном канальце почки, значительно сни- жая уровень мочевой кислоты [23]. Очень важно, что лозар- тан обладает умеренной урикозурической активностью, что позволяет избежать ряда проблем, типичных для «клас- сических» урикозурических средств [24]. Поэтому «класси- ческие» урикозурические препараты, в отличие от лозарта- на, противопоказаны при гиперурикозурии, уратном неф- ролитиазе и хронической почечной недостаточности. По- казано, что урикозурической активностью обладает сам ло- зартан, а не его активный метаболит E-3174 [25]. Следовательно, она обусловлена особенностями молекулы, а не блокадой АТ1-рецептора, что принципиально важно при анализе класс-специфических эффектов этой группы АГП. Урикозурическая активность лозартана у здоровых лю- дей носит дозозависимый характер, начинается через 4 ч и сохраняется на протяжении 1 нед после приема препара- та. Лозартан увеличивает экскрецию мочевой кислоты почти в 3 раза, но при этом абсолютное выделение уратов остается небольшим [26, 27]. Лозартан блокирует 2 основ- ные транспортные системы эпителиоцитов дистальных канальцев, участвующих в реабсорбции уратов (урат/лак- тат и урат/хлорид), и защищает структуры почечного тубу- лоинтерстиция от повреждающего действия уратов. При применении лозартана экскреторный пул мочевой кисло- ты увеличивается только за счет торможения реабсорбции уратов без увеличения фильтрации, что принципиально отличает его от классических урикозурических средств, при применении которых фильтрация уратов возрастает и повышается риск развития нефролитиаза [26, 27]. При изучении урикозурического эффекта лозартана у пациентов с АГ [28] было показано, что лозартан (в дозе 50 и 100 мг/сут) увеличивает экскрецию мочевой кислоты и уменьшает ее уровень в плазме. Увеличение экскреции мочевой кислоты наблюдалось уже через 1 ч и достигало максимального уровня через 2-3 ч после приема препара- та. Увеличение pH мочи начиналось через 1 ч и сохраня- лось на протяжении 6 ч. Уровень мочевой кислоты в кро- ви снижался через 6 ч после приема препарата. Все эти эффекты были более выраженными при использовании более высокой дозы лозартана. Необходимо акцентиро- вать внимание на том, что увеличение pH при приеме пре- парата может предотвращать выпадение мочевой кисло- ты в осадок с образованием конкрементов [28]. Интерес- но, что препарат сравнения в этом исследовании энала- прил подобными эффектами не обладал [26]. Литература/References Следовательно, благоприятное влияние лозартана на об- мен мочевой кислоты должно быть целенаправленно ис- пользовано при ведении пациентов с АГ и гиперурикемией. В этой связи особого внимания заслуживает исследование ВЗЛЕТ, целью которого была оценка возможно- сти снижения уровня мочевой кислоты у пациентов с АГ, гиперурикемией и подагрой при назначении лозар- тана (Лориста, КРКА). В это открытое рандомизиро- ванное контролируемое сравнительное проспектив- ное исследование в параллельных группах (лозартан в монотерапии против традиционной терапии на протя- жении 24 нед) были включены 40 больных АГ с гипер- урикемией и подагрой. Достоверных различий между группами лозартана (Лориста) и традиционной тера- пии по антигипертензивной активности выявлено не было. В то же время лозартан при монотерапии в боль- шей степени, чем традиционная АГТ, способствовал улучшению эластичности сосудов как мышечного, так и эластического типов, что проявилось снижением скорости пульсовой волны на соответствующих режи- мах терапии: каротидно-феморальной - на 14,2% про- тив 6,4% (р<0,05) и каротидно-радиальной - на 15,7% против 8,3% (р<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что по наиболее важному критерию - влиянию на уровень мочевой кислоты - были выявлены досто- верные различия: в группе лозартана (Лористы) сни- жение ее уровня на 32,6% против 17,9% в группе тради- ционной терапии (р<0,05) [8]. Учитывая наличие большой доказательной базы лозарта- на вообще и Лористы в частности, применение этого пре- парата в виде монотерапии и особенно в виде фиксирован- ных комбинаций с диуретиком (Лориста Н/Н100/НД) и амлодипином (Лортенза) представляется особенно пер- спективным в снижении риска развития осложнений у ши- рокого круга больных АГ.
×

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

O V Bondarets

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

I I Kopchenov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

T F Guseva

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

  1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; 7 (3): 5-26.
  2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) J Hypertens 2013, 31: 1281-357.
  3. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М.: Медиа Медика, 2007.
  4. Руководство по артериальной гипертонии. Под ред. Е.И.Чазова, И.Е.Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005; с. 655-77.
  5. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии. Consilium Medicum. 2006; 8 (11): 113-7.
  6. Brenner B.M, Cooper M.E, de Zeeuw D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-9.
  7. Dahlof B, Devereux R.B, Kjeldsen S.E et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomizsed trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
  8. Недогода С.В., Ледяева А.А., Чумачок Е.В., Цома В.В. Возможности коррекции гиперурикемии лозартаном у пациентов с артериальной гипертензией и подагрой. Системные гипертензии. 2011; 8 (4): 64-8.
  9. Драпкина О.М., Козлова Е.В. Исследование ЭФФЕКТ: оценка эффективности и безопасности применения Лористы в терапии мягкой и умеренной артериальной гипертензии в условиях реальной клинической эффективности. Проблемы женского здоровья. 2009; 4 (4): 17-25.
  10. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Первые результаты международного клинического исследования ГЕМЕРА: два терапевтических режима для эффективного лечения пациентов с артериальной гипертензией 1-2-й степени. Системные гипертензии. 2012; 9 (3): 5-13.
  11. Бойцов С.А., Базаева Е.В., Лукьянов М.М. и др. Эффективность и безопасность лозартана и комбинации лозартана и амлодипина в терапии артериальной гипертензии. Клин. медицина. 2013; 12: 51-7.
  12. Глезер М.Г., Сайгитов Р.Т. Мониторинг эффективности и безопасности лозартана и его комбинации с гидрохлортиазидом у больных артериальной гипертонией: результаты исследования РЕЗУЛЬТАТ. Кардиология. 2012; 10: 17-25.
  13. Глезер М.Г., Бойко Н.В., Абильдинова А.Ж., Соболев К.Э. Факторы риска у московской популяции больных с артериальной гипертонией. Рос. кардиол. журн. 2002; 6: 16-23.
  14. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Толкачева В.В., Мальто А.С. Мочевая кислота - ключевой компонент кардиоренометаболического континуума. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2008; 4: 95-106.
  15. Bulpitt C.J. Serum uric acid in hypertensive patients. Br Heart J 1975; 37: 1210-5.
  16. Бугаева Н.В., Балкаров И.М. Артериальная гипертония и нарушение пуринового обмена. Тер. архив. 1996; 68: 36-9.
  17. Джанашия П.Х., Диденко В.А Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома? Рос. кардиол. журн. 2001; 1: 15-9.
  18. Донсков А.С., Балкаров И.М., Дадина З.М. и др. Уратное поражение почек и метаболические сдвиги у пациентов с артериальной гипертонией. Тер. архив. 1999; 6: 53-6.
  19. France L.V, Pahor M, Di Bari M et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Hypertens 2000; 18: 1149-54.
  20. The Hypertension Detection and Follow - up Program Cooperative Research Group.Mortality findings for stepped - care and referred - care participants in the hypertension detection and follow - up program, stratified by other risk factors. Prev Med 1985; 14 (3): 312-35.
  21. Verdecchia P, Schillaci G, Reboldi G et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA study. Hypertension 2000; 36: 1072-8.
  22. Manolis A.J, Grossman E, Jelakovic B et al. Effects of losartan and candesartan monotherapy and losartan/hydrochlorothiazide combination therapy in patients with mild to moderate hypertension. Losartan Trial Investigators. Clin Ther 2000; 22: 1186-203.
  23. Reyes A.J. Cardiovascular drugs and serum uric acid. Cardiovasc Drugs Ther 2003; 17 (5-6): 397-414.
  24. Shahinfar S, Simpson R.L, Carides A.D et al. Safety of losartan in hypertensive patients with thiazide - induced hyperuricemia. Kidney Int 1999; 56: 1879-85.
  25. Alderman M, Aiyer K.J. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan. Cur Med Res Opin 2004; 20: 3: 369-79.
  26. Masako F, Toshihiro H. Mechanism of angiotensin II receptor antagonist losartan on uric acid metabolism. Gout Nucl Acid Metab 2000; 24: 31-7.
  27. Sica D.A, Schoolwerth A.C. Part 1. Uric acid and losartan. Cur Opin Nephrol Hypertens 2002; 11: 475-82.
  28. Daijiro U, Hiroaki K. Long - term effects of angiotensin II receptor antagonist losartan on uric acid metabolism in hyperuricemic patients. Gout Nucl Acid Metab 2002; 26: 25-32.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 83918 от 12.09.2022 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 83917 от 12.09.2022 г
.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies