The role of b-blockers in treatment of hypertension, according to Russian and European experts


Cite item

Abstract

The article focuses on the use of b-blockers for the treatment of arterial hypertension (AH). Given the situation of modern Russian and European recommendations about the place of b-blockers in the treatment of AH, including their benefits with a combination of hypertension with coronary heart disease, chronic heart failure, atrial fibrillation. Analyzed the efficacy and safety of b-blockers in diabetes mellitus, metabolic syndrome, dyslipidemia, peripheral artery, chronic obstructive pulmonary disease, sexual dysfunction, in individuals of different age and gender. It is emphasized that the selection of b-blockers inside of a class is determined by its selectivity, the study in clinical studies, pharmacokinetic characteristics. Data about efficiency and safety of application of metoprolol succinate.

Full Text

В течение нескольких последних лет не утихает дискуссия о целесообразности применения -ад- реноблокаторов (-АБ) в качестве терапии первой линии в лечении артериальной гипертонии (АГ). Это об- условлено тем, что, по данным некоторых метаанализов [1, 2], -АБ могут уступать некоторым (но не всем) другим классам антигипертензивных препаратов (АГП) по ряду конечных точек. Так, они, возможно, уступают антагони- стам кальция (но не диуретикам и ингибиторам ангио- тензинпревращающего фермента - ИАПФ) по влиянию на общую смертность и частоту сердечно-сосудистых со- бытий, антагонистам кальция и ИАПФ - по влиянию на риск инсульта. Но сами авторы данных метаанализов признают, с одной стороны, низкое качество доказатель- ных данных, а с другой - не сомневаются, что -АБ экви- валентны антагонистам кальция, ИАПФ и диуретикам по влиянию на риск ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 2]. Примечательно, что оба этих метаанализа вы- полнены одними и теми же авторами. Однако самые крупные из существующих метаанализов показывают отсутствие клинически значимых различий по влиянию на «жесткие» конечные точки между разными классами АГП [3-5]. По этой причине и европейские, и российские рекомендации по лечению АГ вновь подтвер- ждают, что диуретики (включая тиазидные, хлорталидон и индапамид), -АБ, антагонисты кальция, ИАПФ и блока- торы рецепторов ангиотензина, - все они подходят для начального и поддерживающего антигипертензивного лечения как в виде монотерапии, так и в виде рациональ- ных и возможных комбинаций [6-8]. Уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений зависит от величины снижения артериального давления (АД), и невозможно точно предсказать, какой АГП будет максимально эффек- тивен у конкретного пациента. При назначении любого из основных классов АГП есть свои за и против, поэтому универсальное ранжирование АГП неприменимо [7]. При этом в рекомендациях по АГ подчеркивается, что некото- рые классы лекарств использовались в рандомизирован- ных клинических исследованиях в конкретных клиниче- ских ситуациях или показали более заметную эффектив- ность при определенных разновидностях поражения ор- ганов-мишеней [6, 8]. Поэтому и европейские, и россий- ские рекомендации содержат таблицы, в которых обозна- чены АГП, предпочтительные в конкретных клинических ситуациях [6, 8]. Антигипертензивный эффект -АБ обусловлен их способностью блокировать 1-адренорецепторы и умень- шать адренергическое влияние на сердце (снижение ча- стоты - ЧСС и силы сердечных сокращений), а также сни- жать секрецию ренина (блокада 1-рецепторов юкстагломерулярного аппарата) [8, 9]. Преимущественными показаниями для их назначения у больных АГ являются стено- кардия, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), а также хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и тахиа- ритмии [6-8]. C 2013 г. у -АБ появилось новое показа- ние - аневризма аорты [6, 8]. АГ и ИБС Уровень АД (как систолического, так и диастолическо- го) тесно коррелирует с риском развития ИМ [6]. Как по- казало исследование INTERHEART (исследование влия- ния потенциально модифицируемых факторов риска ИМ в 52 странах), в общей популяции примерно 25% риска ИМ обусловлено АГ [10]. Поэтому контроль АД у больных ИБС имеет крайне важное значение. И в европейских, и в российских рекомендациях по АГ целевым уровнем си- столического АД у больных с ИБС считают уровень менее 140 мм рт. ст. (класс IIa, уровень ) [6, 8, 11, 12]. Больным АГ, недавно перенесшим ИМ, европейские и российские эксперты по АГ рекомендуют -АБ [6, 8]. И, хотя при дру- гих проявлениях ИБС можно назначать любые АГП, пред- почтение советуют отдавать -АБ и антагонистам каль- ция, купирующим симптомы - при стенокардии (класс I, уровень А) [3, 6, 8]. Хотелось бы особо подчеркнуть, что было бы излишне ограничивать положительные эффекты -АБ при ИБС только лишь (или преимущественно) урежением ЧСС. ЧСС на фоне лечения -АБ отражает адекватность блока- ды -рецепторов и ограничения повреждающего дей- ствия гиперактивации симпатической нервной системы (гиперкатехоламинемии) [13]. Улучшение прогноза и ка- чества жизни может быть связано с другими эффектами -АБ помимо урежения ЧСС: антигипертензивным эффектом, блокадой выброса свободных жирных кислот из жировой ткани, вызываемой катехоламинами, ослабле- нием оксидативного стресса, уменьшением инсулиноре- зистентности, антиаритмическим эффектом и др. [13]. АГ и ХСН АГ - ведущий фактор риска развития сердечной недо- статочности, которая сейчас относится к почти столь же частым осложнениям АГ, как и инсульт [14]. Профилактика сердечной недостаточности - одна из целей антигипер- тензивной терапии [5], в том числе у лиц старческого воз- раста [15]. Этот эффект подтвержден для -АБ, диуретиков, ИАПФ и сартанов, а вот антагонисты кальция в сравни- тельных исследованиях были менее эффективны, по край- ней мере, там, где их назначали вместо диуретиков [5]. -АБ являются препаратами первой линии при лечении систолической сердечной недостаточности [16]. В Евро- пейских рекомендациях по диагностике и лечению ост- рой сердечной недостаточности и ХСН сказано, что -АБ рекомендованы в добавлении к ИАПФ или cартанам (в случае непереносимости ИАПФ), всем больным с cи- столической ХСН II-IV функционального класса с фрак- цией выброса менее 40% [16]. Хотя в анамнезе у больных с ХСН часто имеется АГ, после развития сердечной недостаточности с нарушени- ем функции левого желудочка повышение АД может ис- чезнуть. В этой категории пациентов не проведено ни од- ного рандомизированного клинического исследования, которое было бы специально направлено на изучение эффектов снижения АД (из большинства исследований антигипертензивной терапии больные с ХСН исключа- лись). Данные в пользу назначения этим больным -АБ, ИАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и антаго- нистов минералокортикоидных рецепторов были полу- чены в исследованиях, где их назначали для устранения избыточной стимуляции сердца в связи с гиперактиваци- ей симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероно- вой систем, а не для снижения АД (в ряде этих исследова- ний показатели АД даже не были указаны) [17]. Поэтому рекомендации по выбору ИАПФ, сартанов, -АБ и/или ан- тагонистов минералокортикоидных рецепторов у боль- ных с сочетанием АГ и ХСН основаны на их благопри- ятном влиянии на прогноз при систолической ХСН и имеют целью снижение смертности и потребности в гос- питализациях (класс I, уровень А) [6-8, 17]. Следует обязательно учитывать, что только некоторые -АБ подтвердили свое положительное влияние на прогноз при ХСН (в том числе метопролола сукцинат), по- этому в данной клинической ситуации им отдается обяза- тельное предпочтение [6-8]. Эффективность метопролола сукцината для лечения больных с ХСН доказана в двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure), которое было посвящено изучению эффективно- сти метопролола сукцината CR/XL у 3991 пациента с ХСН II-IV функционального класса по NYHA и фракцией вы- броса менее 40% [18, 19]. Период наблюдения составил 1 год. Исследование MERIT-HF было прекращено досроч- но, когда стало ясно, что в группе активной терапии смертность значительно ниже, чем в группе плацебо: в группе метопролола сукцината CR/XL (Controlled Relea- se/Extended Release) общая смертность снизилась на 34% (р=0,0062), а внезапная смертность - на 41% (р=0,002). Смертность от прогрессирования ХСН на фоне лечения метопролола сукцинатом была ниже на 49%. Единая ко- нечная точка - общая смертность/госпитализация по по- воду прогрессирования сердечной недостаточности уменьшилась на 31% (р<0,001), а сердечная смерть/нефа- тальный ИМ - на 39% (р<0,001). Эффективность метопро- лола сукцината CR/XL не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или сахарного диабета (СД). Большая эффек- тивность метопролола сукцината CR/XL была отмечена у больных с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA [18, 19]. Ряд других -АБ, включая атенолол и метопролол тартрат короткого действия, не показа- ли способности улучшать прогноз больных с ХСН. При- менение атенолола и метопролола тартрата для лечения больных с ХСН противопоказано (класс рекомендаций III, уровень доказанности А) [16]. АГ более типична для больных с ХСН с нормальной фракцией выброса левого желудочка [6, 8]. Следует, одна- ко, напомнить: в исследованиях с конечными точками, ку- да специально включали именно таких больных, некон- тролируемая АГ встречалась редко, так как эти пациенты получали массивную фоновую терапию. Поэтому для окончательного решения вопроса о целевых уровнях АД у данной категории пациентов и о предпочтительных классах АГП требуются дальнейшие исследования. Тем не менее в рекомендациях по лечению АГ констатируется, что таким больным, как и пациентам с АГ и систоличе- ской дисфункцией, целесообразно снижать АД примерно до 140 мм рт. ст. Кроме того, показана терапия, направленная на устранение симптомов (в том числе -АБ - для купирования тахикардии); класс IIA, уровень С [6, 8]. АГ и фибрилляция предсердий АГ - самое распространенное сопутствующее заболева- ние у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) [20], при этом у большинства пациентов с ФП имеется высокая частота сокращений желудочков [21]. Поэтому уже доста- точно давно больным с ФП и высокой частотой желудоч- ковых сокращений в качестве АГП рекомендуются -АБ и недигидропиридиновые антагонисты кальция [6-8]. Бе- талок ЗОК имеет в данной клинической ситуации суще- ственное преимущество. Здесь необходимо напомнить, что широко применяющийся в клинической практике -АБ метопролол на самом деле существует в виде двух ле- карственных форм - метопролола тартрат и метопроло- ла сукцинат [9]. Между ними существуют значимые разли- чия как по фармакокинетике, так и по клиническим аспектам применения (прежде всего эффективность и безопасность). Таблетка метопролола сукцината CR/XL ZOK (Zero-Or- der-Kinetics) - Беталок ЗОК (АстраЗенека) - содержит спрессованные гранулы препарата, покрытые этилцел- люлозной полимерной мембраной, которая контролиру- ет высвобождение лекарственного вещества. После прие- ма внутрь таблетка распадается на отдельные гранулы, каждая из которых действует как диффузорная камера, обеспечивающая относительно постоянную скорость вы- свобождения препарата в течение 20 ч [22, 23]. Макси- мальная концентрация метопролола ZOK достигается че- рез 3,5-7,3 ч после приема, время полувыведения состав- ляет 3,5 ч [24]. Установлено, что на стадии равновесной концентрации при применении метопролола сукцината CR/XL однократно и метопролола тартрата немедленно- го высвобождения имеются существенные различия в ве- личине максимальной и минимальной концентрации, площади под кривой концентрации во времени и флук- туации [25-27]. Период полувыведения для метопролола тартрата составляет 3-4 ч, и поэтому кратность его прие- ма должна быть до 2-3 раз в сутки в среднесуточной до- зировке 50-200 мг. В то же время метопролола сукцинат при АГ эффективен при назначении в дозировке 50-100 мг 1 раз в сутки [9]. I.Wieselgren и соавт. [27] в рандомизированном плаце- бо-контролируемом исследовании у 12 здоровых моло- дых мужчин сравнивали эффекты метопролола сукцина- та ZOK 50 мг и обычного метопролола (тартрата) 50 мг на ЧСС и выявили существенные преимущества метопроло- ла сукцината. В.Kronig [28] в результате рандомизирован- ного двойного слепого исследования больных АГ обнару- жил, что прием метопролола сукцината (100 мг 1 раз в сутки утром) оказывал более выраженное влияние на снижение ЧСС и АД по сравнению с бисопрололом (10 мг/сут утром) как в покое, так и в особенности при физической нагрузке. У больных с ХСН -АБ способствуют профилактике ФП [29-31]. Поэтому пациентам из группы риска по впер- вые возникающей или рецидивирующей ФП в качестве АГП целесообразно назначать ИАПФ, сартаны, а также -АБ и антагонисты минералокортикоидных рецепторов, если одновременно имеется сердечная недостаточность (класс IIA, уровень С) [6, 8]. Таким образом, согласно современным рекоменда- циям, -АБ остаются средствами первой линии для лече- ния АГ как в монотерапии, так и в составе комбинирован- ной антигипертензивной терапии. -АБ имеют преиму- щества для назначения при сочетании АГ и ИБС, АГ и ХСН, АГ и ФП (как постоянной, так и пароксизмальной). Предпочтение следует отдавать высокоселективным -АБ. Очень часто в реальной клинической практике врачи избегают назначения -АБ, опасаясь их негативного влия- ния на углеводный и липидный обмен у больных СД и ме- таболическим синдромом, сексуальную функцию у муж- чин, бронхиальную проходимость при сочетанной легочной патологии и др. В рекомендациях по лечению АГ [6, 8] специально под- черкивается, что у больных СД АГП следует выбирать с учетом их эффективности и переносимости. У больных СД рекомендуется и можно использовать все классы АГП (класс I, уровень А) [4, 32], выбор лекарства для конкрет- ного пациента должен учитывать сопутствующие заболе- вания, чтобы индивидуализировать терапию (класс I, уровень C) [6, 8]. Хотя -АБ потенциально ухудшают чувствительность к инсулину, они являются полезной составляю- щей комбинированной терапии для контроля АД, особен- но у больных с ИБС и ХСН. Ухудшение чувствительности к инсулину и, вследствие этого, негативное влияние на уг- леводный обмен характерны для неселективных и малоселективных -АБ [9]. Поэтому благодаря высокой селективности метопролола сукцинат (Беталок ЗОК, АстраЗе- нека) не оказывает негативного влияния на углеводный обмен у больных с сопутствующим СД [18, 33]. Так, в ис- следовании MERIT-HF побочные эффекты у больных с ХСН и СД при приеме Беталока ЗОК не отличались от та- ковых в группе плацебо [18, 33]. У больных с предиабетом (гипергликемия натощак, на- рушенная толерантность к глюкозе, метаболический син- дром) -АБ также могут применяться в качестве дополни- тельных препаратов [6-8], конечно, только высокоселективные. В настоящее время существует мнение экспертов, что опасение относительно негативного влияния -АБ на риск развития СД преувеличено [6]. Так, в основополагаю- щем метаанализе на эту тему (W.Elliott, P.Meyer, 2007) риск развития СД на фоне лечения -АБ имел лишь тенденцию к увеличению по сравнению с плацебо: 1,17 (0,98-1,40), p=0,08 [34]. И это при том, что в большинстве исследова- ний, включенных в данный метаанализ, использовался низ- коселективный -АБ атенолол [34]. Кроме того, во многих исследованиях, где выявлено увеличение риска СД, -АБ применялись в комбинации с диуретиками, и именно этот факт, по мнению экспертов, и увеличивал риск СД [6]. Тем не менее в клинической практике следует применять толь- ко высокоселективные -АБ, например метопролола сукци- нат, и избегать двухкомпонентной комбинации -АБ + ди- уретик, особенно у больных с факторами риска развития СД [6, 7]. Так, в цитируемом выше исследовании MERIT-HF в группах метопролола сукцината и плацебо частота новых случаев СД достоверно не различалась [18, 33]. Опасения, что -АБ ухудшают липидный обмен и клиническую симптоматику при симптомном атеросклерозе нижних конечностей также не подтверждаются для высо- коселективных -АБ. Два метаанализа исследований у больных со слабо и умеренно выраженной ишемией ниж- них конечностей не обнаружили, что лечение -АБ сопро- вождается обострением симптомов поражения перифе- рических артерий [35, 36]. Поэтому в рекомендациях по лечению АГ сказано, что, хотя и при условии тщательного наблюдения, -АБ можно рассматривать для лечения АГ у больных с поражением периферических артерий, так как оказалось, что их применение не сопровождается обост- рением симптомов (класс II, уровень А) [6]. Высокоселективные -АБ, в том числе и метопролола сукцинат, как минимум нейтральны в отношении липид- ного обмена. Так, В.Falkner и соавт. [37] сообщили, что добавление Беталока ЗОК к стандартной терапии (обыч- ная терапия - ИАПФ/сартан + диуретик + Беталок ЗОК) не оказывает влияния на липидный спектр крови. Так, в данной группе уровень липопротеидов низкой плотно- сти в конце периода наблюдения (12 нед) составил 112±24 мг/дл, уровень липопротеидов высокой плотно- сти - 43±12 мг/дл, а в группе стандартной терапии (обычная терапия - ИАПФ/сартан + диуретик) - 106±35 мг/дл и 44±12 мг/дл соответственно (различия между группами статистически недостоверны). Наличие сопутствующей хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) также не является абсолютным противопоказанием для назначения -АБ. Так, высокосе- лективный -АБ метопролол CR/XL в открытом сравни- тельном исследовании, в котором участвовали 50 пациен- тов с ИБС и ХОБЛ, не вызывал снижения объема форсиро- ванного выдоха за 1-ю секунду в течение 3 мес наблюде- ния [38]. Представляет особый интерес недавно обнару- женный факт, что -АБ не только не повышают, а даже снижают риск обострений и смертность при ХОБЛ [17]. Одним из самых частых опасений и у больных, и у вра- чей является возможное ухудшение сексуальной функции у мужчин на фоне приема -АБ. Следует отметить, что по- ловая дисфункция в принципе у мужчин с АГ встречается чаще, чем у мужчин с нормальным АД [6]. И здесь при вы- боре схемы лечения определяющее значение имеет се- лективность -АБ: высокоселективный метопролола су- кцинат (Беталок ЗОК) не оказывает негативного влияния на сексуальную функцию у мужчин [40]. В двойном сле- пом рандомизированном плацебо-контролируемом ис- следовании приняли участие 192 пациента с ИБС, средний возраст 56,5 года, доза Беталока ЗОК составила 100 мг/сут. Перед запланированной процедурой ангио- пластики и через 4 мес терапии пациенты заполняли ано- нимный опросник на эректильную дисфункцию. В ре- зультате было выявлено, что метопролола сукцинат (Беталок ЗОК) не имеет отличий от плацебо по влиянию на сексуальную функцию у мужчин [40]. Кстати, не было получено также и никаких данных, что режимы лечения на основе диуретиков/-АБ, ИАПФ, анта- гонистов кальция, сартанов у пациентов одного пола эф- фективнее, чем у пациентов другого пола [41]. Анализ ре- зультатов 31 рандомизированного клинического иссле- дования в зависимости от пола выявил одинаковое сни- жение АД у мужчин и женщин без каких-либо признаков гендерных различий в органопротекции при снижении АД [41]. То же самое относится и к возрасту пациентов с АГ. В рандомизированных клинических исследованиях, продемонстрировавших положительное влияние антиги- пертензивной терапии у больных пожилого и старческо- го возраста, применялись препараты разных классов (ди- уретики, антагонисты кальция, ИАПФ, сартаны, -АБ) и имеются достаточные доказательства пользы -АБ [42, 43]. В метаанализе проспективных исследований сравнивали эффекты разных антигипертензивных режимов у паци- ентов моложе и старше 65 лет. В нем не было найдено до- казательств того, что разные классы препаратов имеют разную эффективность у молодых и пожилых больных [44]. Поэтому в рекомендациях констатируется, что у больных АГ пожилого и старческого возраста могут ис- пользоваться любые АГП, хотя есть особенности выбора терапии при изолированной систолической АГ (класс I, уровень А) [6-8]. Таким образом, -АБ остаются одним из основных классов АГП для лечения как в монотерапии, так и в составе комбинированной антигипертензивной терапии. У боль- ных низкого и среднего риска формально терапию мож- но начинать с любого из 5 основных классов препаратов (диуретики, -АБ, ИАПФ, сартаны, антагонисты кальция), но необходимо учитывать конкретную клиническую ситуацию. У больных АГ с наличием ассоциированных кли- нических состояний преимущественными показаниями для выбора -АБ являются ИБС, ХСН, ФП. Для минимиза- ции риска побочных эффектов следует выбирать только высокоселективные -АБ, безопасность которых изучена в большом количестве клинических исследований.
×

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V M Fomina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G N Shchukina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E A Smoliarchuk

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

  1. Wiyonge C.S, Bradley H.A, Volmink J et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: CD002003.doi.
  2. Bradley H.A, Wiyonge CS, Volmink V.A et al. How strong is the evidence for use of beta - blockers as first line therapy for hypertension? J Hypertens 2006; 24: 2131-41.
  3. Law M.R, Morris J.K, Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta - analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.
  4. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure - lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165: 1410-9.
  5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure - lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews ofrandomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-35.
  6. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: 1281-357.
  7. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии. 2010; 7 (3): 5-26.
  8. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Кардиологич. вестн. 2015; 1.
  9. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г.Кукеса. Изд. 4-е. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 392-5.
  10. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case - control study. Lancet 2004; 364: 937-52.
  11. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121-58.
  12. Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical reappraisal. J Hypertens 2009; 27: 923-34.
  13. Кириченко А.А. Ишемическая болезнь сердца и контроль частоты сердечных сокращений // Consilium Medicum. 2015; 17 (5): 23-5.
  14. Tocci G, Sciarretta S, Volpe M. Development of heart failure in recent hypertension trials. J Hypertens 2008; 26: 1477-86.
  15. Beckett N.S, Peters R, Fletcher A.E et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358: 1887-98.
  16. Mc Murray J.J.V, Adamopoulos S, Anker S.D et al. ESC Guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2012; 33: 1787-847.
  17. Rutten F.H, Zuithoff N.P, Halk F et al. Beta-Blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2010; 170: 880-7.
  18. MERIT-HF Study Group. Effects of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized International Trial in Congestive Heart Failure (MERIT- HF). Lancet 1999; 353 (9169): 2001-7.
  19. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F et al. MERIT-HF Study Group. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol 2002; 40 (3): 491-8.
  20. Camm A.J, Kirchhof P, Lip G.Y et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31: 2369-429.
  21. Camm A.J, Lip G.Y, De Caterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719-3274.
  22. Sandberg A, Blomqvist I, Jonsson U.E, Lundborg P. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a new controlled - release formulation of metoprolol: A comparison with conventional tablets. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33 (Suppl.): S9.
  23. Oosterhuis B, Jonkman J, Zuiderwijk P, Sollie F. A pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of metoprolol CR/ZOK with a conventional slow release preparation. J Clin Pharmacol 1990; 30: S33-S38.
  24. Sandberg A, Abrahamsson B, Regardh C-G et al. Pharmacokinetic and biopharmaceutic aspects of once daily treatment with metoprolol CR/ZOK: a review article. J Clin Pharmacol 1990; 30: S2-S16.
  25. Lee Y-T, Liau C-S, Wong E.C.K et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of conventional and controlled release formulation of metoprolol in healthy Chinese subjects. Cardiovasc Drugs Ther 1989; 3 (4): 529-33.
  26. Lucker P, Moore G, Wiselgren I et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of metoprolol CR/ZOK once daily with conventional tablets once daily and in divided doses. J Clin Pharmacol 1990; 30 (Suppl.): S17-S27.
  27. Wieselgren I, Lundborg P, Sandberg A et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of metoprolol controlled release (CR/ZOK) 50 mg in young subjects. J Clin Pharmacol 1990; 30: S28-S32.
  28. Kronig B. Hertz Kreislauf 1990; 22: 224-9.
  29. Nasr I.A, Bouzamondo A, Hulot J.S et al. Prevention of atrial fibrillation onset by beta - blocker treatment in heart failure: a meta - analysis. Eur Heart J 2007; 28: 457-62.
  30. Swedberg K, Zannad F, Mc Murray J.J et al, EMPHASISHF Study Investigators. Eplerenone and atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results from the EMPHA- SISHF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIvalStudy in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1598-603.
  31. Schaer B.A, Schneider C, Jick S.S et al. Risk for incident atrial fibrillation in patients who receive antihypertensive drugs: a nested case - control study. Ann Intern Med 2010; 152: 78-84.
  32. Schmieder R.E, Hilgers K.F, Schlaich M.P, Schmidt B.M. Renin - angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet 2007; 369: 1208-19.
  33. MERIT-HF Study Group. Effect of controlled - release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well - being in patients with heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure. MERIT-HF Study Group. JAMA 2000; 283: 1295-302.
  34. Elliott W, Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta - analysis. Lancet 2007; 369: 201-7.
  35. Paravastu S.C, Mendonca D.A, da Silva A. Beta blockers for peripheral arterial disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009; 38: 66-70.
  36. Radack K, Deck C. Beta - adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease. A meta - analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 1991; 151: 1769-76.
  37. Camsari A, Arikan S, Avan C et al. Metoprolol, a beta-1 selective blocker, can be used safely in coronary artery disease patients with chronic obstructive pulmonary disease. Heart Vessels 2003; 18: 188-92.
  38. Hedblad B, Wikstrand J, Jabzon L et al. Low dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima - media thickness: main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001; 103: 1721-6.
  39. Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand J et al. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima - media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomized study. Stroke 2002; 33 (2): 572-7.
  40. Franzen D, Metha A, Seifert N et al. Effects of beta - blockers on sexual performance in men with coronary heart disease. A prospective, randomized and double blinded study. Int J Impot Res 2001; 13: 348-51.
  41. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Do men and women respond differently to blood pressure - lowering treatment? Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Eur Heart J 2008; 29: 2669-80.
  42. Coope J, Warrender T.S. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. BMJ 1986; 293: 1145-51.
  43. Dahlof B, Lindholm L.H, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281-5.
  44. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: metaanalysis of randomized trials. BMJ 2008; 336: 1121-3.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69133 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63970
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies