«New» molecules composed of rational combinations of antihypertensive drugs: issues of choice


Cite item

Abstract

The article discusses the factors that determine the choice of antihypertensive drugs, especially blockers of receptors of angiotensin and thiazide diuretics. The data about the peculiarities of azilsartan medoxomil, it differs from other sartans. Among the main properties of azilsartan medoxomil, which may determine his choice for the treatment of patients with arterial hypertension, is called the significant strength of the binding of blockers of receptors of angiotensin to AT1 receptor and its duration of action, as well as special properties that improve tissue sensitivity to insulin. Discussed the feasibility of establishing fixed combinations azilsartan medoxomil with thiazide diuretics chlorthalidone.

Full Text

В настоящее время признано, что существует 5 ос- новных классов антигипертензивных препаратов (АГП), способных в равной мере снижать артериальное давление (АД) и уменьшать частоту сердечно-сосу- дистых событий (ССС) [1-3]. К этим классам относятся ти- азидные диуретики (ТД), -адреноблокаторы, антагони- сты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращаю- щего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангио- тензина (БРА). Самые крупные из существующих метаанализов показывают отсутствие клинически значимых раз- личий между этими классами препаратов [4]. По этой при- чине европейские и российские рекомендации вновь под- тверждают, что представители этих классов могут быть одинаково рекомендованы для лечения артериальной ги- пертензии (АГ) как для начала, так и для поддерживающей терапии, как в монотерапии, так и в комбинациях АГП. Несмотря на это, практически во всех рекомендатель- ных документах, обновленных в 2013 и 2014 г., говорится о том, что существуют наиболее предпочтительные ком- бинации АГП, а именно комбинации блокаторов ренин- ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ИАПФ или БРА с ТД или АК [2, 5]. Это положение подтверждается не только большим количеством клинических исследова- ний (PROGRESS, ADVANCE, HYVET, CAPPP, SCOPE, NORDIL, INVEST, ASCOT, ACCOMPLISH и др.), но и патогенетиче- ской основой регуляции АД, а именно участием в ней РААС, механизмов, определяющих объем циркулирую- щей крови, солечувствительность, общее перифериче- ское сопротивление, тонус сосудистой стенки и др. Есть еще одно обстоятельство, свидетельствующее о ра- циональности и «предпочтительности» данных комбинаций. Дело в том, что выбор класса АГП, по мнению экспер- тов Европейского общества кардиологов (ЕОК), должен быть основан на оценке конкретных ситуаций и на том, как препараты или классы АГП использовались в этих си- туациях в клинических исследованиях, а также на том, что эти препараты продемонстрировали более высокую эффективность при конкретных типах поражения орга- нов-мишеней [2]. Еще одна рекомендация экспертов ЕОК и Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) касается использования фиксированных комби- наций (ФК) АГП. В рекомендациях РМОАГ сказано, что для комбинированной терапии АГ могут использоваться как свободные комбинации, так и ФК препаратов [1]. Од- нако предпочтение должно отдаваться ФК АГП, содержа- щим 2 препарата в одной таблетке. Отказаться от на- значения ФК АГП можно только при абсолютной невоз- можности ее использования, так как ФК всегда будет ра- циональной, является самой эффективной стратегией до- стижения и поддержания целевого уровня АД, обеспечи- вает лучшее органопротективное действие и уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), позво- ляет сократить количество принимаемых таблеток, что существенно повышает приверженность пациентов лече- нию [1, 3]. В связи с этим при назначении стартовой тера- пии пациентам с АГ все чаще делается выбор в пользу ФК блокаторов РААС с ТД или АК. В реальной клинической практике накоплен большой опыт использования ФК ИАПФ с ТД или АК (периндо- прил + индапамид, периндоприл + амлодипин, энала- прил + гидрохлоротиазид - ГХТ, лизиноприл + ГХТ, лизиноприл + амлодипин и др.), а также ФК БРА с ТД или АК (лозартан + ГХТ, телмисартан + ГХТ, телмисартан + амло- дипин, ирбесартан + ГХТ, ирбесартан + амлодипин и др.). Хорошо известно, что эти ФК позволяют повысить при- верженность лечению, снизить риск развития ССО, вы- звать регресс поражения органов-мишеней [6]. Усто- явшиеся привычки и собственный многолетний опыт врачей зачастую тормозят использование в практиче- ской работе с пациентами с АГ свободных и ФК, в состав которых входят «новые» для российского здравоохране- ния молекулы АГП. В 2015 г. в России появилась ФК Эдарби Кло, в состав которой входят сразу 2 «новых» для Российской Федера- ции АГП: БРА азилсартан медоксомил и ТД хлорталидон. Азилсартан или азилсартан медоксомил представляет собой 8-й БРА. Основные характеристики азилсартана в сравнении с другими БРА представлены в таблице [7]. Азилсартана медоксомил представляет собой БРА для орального приема, используемый для лечения АГ. Азил- сартан медоксомил (Эдарби) является пролекарством, ко- торое после орального приема еще до всасывания быстро гидролизируется в желудочно-кишечном тракте до био- активного азилсартана. Этот препарат лишь недавно, а именно в 2011 г., был зарегистрирован в США и Европе для лечения пациентов с АГ. В Японии это лекарство до- ступно в виде активного метаболита (азилсартан), отли- чающегося от азилсартана медоксомила. При появлении новых АГП естественно возникает во- прос о том, какие отличия от существующих препаратов данного класса они имеют и какие основания могут быть у практикующего врача для назначения именно этого препарата. Ответы на данные вопросы мы можем найти в клинико-фармакологических характеристиках препарата и результатах экспериментальных и клиниче- ских исследований. Имеющаяся информация о характеристиках азилсарта- на медоксомила и результатах исследований, которые бы- ли с ним проведены, позволяют говорить о следующих особенностях данного препарата. В первую очередь сле- дует отметить, что в серии исследований было показано, что азилсартан в большей степени способен блокировать АТ1-рецепторы, чем ряд сравнивавшихся с ним сартанов, а именно олмесартан и валсартан. Объяснением этому является тот факт, что азилсартан демонстрирует более прочное прикрепление к АТ1-рецептору и, что особенно важно, он медленнее диссоциирует после прикрепления к АТ1-рецептору [8]. Как следствие, в клинических исследо- ваниях азилсартана медоксомил в дозах 20, 40 и 80 мг по- казал большую антигипертензивную эффективность, что было отмечено в метаанализе рандомизированных контролируемых исследований азилсартана у пациентов с АГ [9]. Так в сравнительном исследовании с олмесартаном было показано, что азилсартан медоксомил, являясь БРА с высокой эффективностью и безопасностью, осуществ- ляет больший гипотензивный эффект, чем олмесартан, при использовании обоих препаратов в максимальных дозах [10]. Данные свойства азилсартана медоксомила подробно освещались в предыдущих публикациях [11, 12]. Еще одним основанием к выбору азилсартана являются его способность влиять на клеточные механизмы форми- рования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и чув- ствительность к инсулину, что видно из результатов экс- периментальных исследований [8]. Удалось установить, что азилсартан медоксомил у экспериментальных живот- ных уменьшает содержание ингибитора активатора плаз- миногена 1 в плазме, левом желудочке и аорте, что поло- Характеристики БРА Биодоступность, % Объем распределения Период полувыведения, ч Выведение Печень : почки Азилсартана медоксомил 60 16 л 11 55:42 Кандесартана цилекситил 42 0,13 л/кг 9-13 67:33 Эпросартан 13 308 л 5-7 90:10 Ирбесартан 60-80 53-93 л 12-20 80:20 Лозартан 33 12 л 4-6 60:35 Олмесартана медоксомил 26 15-20 л 12-15 35-49% почечный Телмисартан 43 500 л 24 >98% печеночный Валсартан 23 17 л 7 83:13 жительно влияет на атеросклеротические бляшки, стаби- лизируя их. Кроме того, препарат обладает плейотроп- ными свойствами влияния на сосуды, причем эти эффек- ты не полностью зависят от блокады АТ1-рецепторов. Азилсартан способствует дифференцировке адипоцитов в большей степени, чем валсартан и большинство БРА, что приводит к положительным метаболическим эффек- там, в частности повышению уровня адипонектина и уси- лению чувствительности тканей к инсулину. Причем дан- ный эффект в отличие от телмисартана не сопровожает- ся активацией PPAR--рецепторов. Второй компонент ФК Эдарби Кло - ТД хлорталидон, который давно занял свои ведущие позиции среди пре- паратов данного класса в США и многих странах Евро- пы. В России хлорталидон практически не использовал- ся уже в течение 30 лет. В связи с этим данный препарат можно считать «новым» для врачей РФ, так как совре- менная генерация терапевтов и кардиологов не имеет достаточного собственного опыта работы с этим ТД. Хорошо известно, что наиболее используемыми ТД яв- ляются ГХТ, хлорталидон и индапамид. В то же время необходимо отметить, что в большинстве ФК использу- ется ГХТ, который после орального приема быстро вса- сывается, достигая пиковой концентрации в течение 2 ч. Хлорталидон в отличие от ГХТ достигает после орального приема пиковой концентрации через 2-6 ч, и, что особенно важно, время полувыведения препарата составляет около 42 ч, достигая значения 45-60 ч при длительном приеме. Натрийуретический эффект хлор- талидона достигает максимума через 18 ч и длится бо- лее 48 ч. Наиболее безопасными дозами с позиций раз- вития гипокалиемии являются дозы хлорталидона 12,5 и 25 мг [13]. Однако наибольшие отличия хлорталидона от ГХТ в том, что у данного препарата, как и у индапами- да, имеются дополнительные свойства, а именно пря- мое сосудорасширяющее действие, которое связывают с влиянием на эндотелиальную функцию как за счет ин- гибирования карбоангидразы, так и в связи с увеличе- нием синтеза оксида азота [14]. Немаловажным является и тот факт, что хлорталидон доказал свои положитель- ные свойства при лечении пациентов с метаболически- ми нарушениями. Как известно, важным критерием эф- фективности лечения АГ, в том числе и у пациентов с са- харным диабетом (СД) типа 2, является снижение часто- ты ССО при минимальных побочных эффектах. Было показано, что применение ТД у больных СД типа 2 и АГ сопровождалось более высокой смертностью от ССЗ, чем у больных СД типа 2 и нелеченой АГ. Впоследствии было показано, что данное неблагоприятное влияние тиазидов обусловлено отрицательными метаболиче- скими эффектами ГХТ в высоких дозах. Анализ резуль- татов исследования SHEP, в котором использовался ТД хлорталидон, не выявил повышения частоты ССО. На- против, было отмечено их снижение, более заметное при АГ в сочетании с СД типа 2, чем при АГ без диабета. Объяснением этого результата было то, что гипотензив- Рис. 1. АЗЛ-М/ХТД против ОЛМ-М/ГХТ: процент лиц, ответивших на лечение, через 12 нед [22]. Рис. 2. АЗЛ-М/ХТД против АЗЛ-М/ГХТ: процент лиц, ответивших на лечение, до и после титрования [23]. ный эффект хлорталидона в низких дозах аналогичен эффекту высоких доз, а частота побочных эффектов при этом ниже, что свидетельствует о метаболической нейтральности низких доз хлорталидона [14, 15]. Важ- нейшим основанием к использованию в комбинациях АГП, как свободных так и фиксированных, хлорталидо- на справедливо считается результат исследования ALLHAT [16, 17]. Среди наиболее важных исследований доказательной кардиологии исследование ALLHAT зани- мает особое место. Это самое крупное из когда-либо проводившихся сравнительных двойных слепых иссле- дований гипотензивной терапии. По его результатам был сделан вывод о том, что гипотензивная терапия ТД в большей степени снижает частоту развития ССЗ и тре- бует меньше затрат по сравнению с терапией, основан- ной на применении ИАПФ или АГ. Несмотря на крити- ческое отношение к данному выводу, которое высказы- валось разными авторами, всеми безусловно признает- ся, что именно использование хлорталидона в данном исследовании позволило получить результаты, ставя- щие всю группу ТД на равные с ИАПФ и АК позиции [18]. Таким образом, включение в ФК Эдарби Кло таких АГП, как БРА азилсартан медоксомил и ТД хлорталидон, яв- ляется хорошим примером комбинации высокоэффек- тивных с позиций снижения АД препаратов, сочетающих гипотензивный эффект с большой продолжительностью действия, возможностью использования у пациентов с метаболическими нарушениями, СД типа 2 и у лиц с вы- соким риском СД типа 2, а также у пациентов с поражени- ем органов-мишеней на разных стадиях сердечно-сосу- дистого континуума из-за наличия у обоих препаратов плейотропных эффектов. Исключительной особен- ностью данной комбинации является то, что это первая ФК БРА с хлорталидоном. Имеющиеся в настоящее время результаты исследо- ваний ФК Эдарби Кло позволяют говорить о появлении высокоэффективной комбинации. Первое исследова- ние III фазы для оценки этой комбинации в рандоми- Литература/References зированном двойном слепом многоцентровом иссле- довании, в течение 6 нед сравнивающим 2 дозы азил- сартана (40 и 80 мг) в комбинации с хлорталидоном 25 мг с монотерапией хлорталидоном 25 мг, было про- ведено в 2011 г. [19]. В последующем было выполнено исследование, в котором было показано, что каждая из ФК азилсартан медоксомил/хлорталидон, включаю- щих различные дозы препаратов, была более эффек- тивной в почасовом снижении систолического АД (САД), чем лечение отдельными компонентами [20]. В последующем были проведены многочисленные сравнительные исследования данной комбинации с комбинацией азилсартан медоксомин/ГХТ, а также с другим БРА (олмесартан) в сочетании с ГХТ. Эти иссле- дования убедительно показали преимущества комби- нации БРА (азилсартана медоксомила) именно с хлор- талидоном [21] (рис. 1, 2).
×

About the authors

O A Kislyak

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kisliakoa@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

Yu B Chervyakova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chervyakova_j@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

  1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 7 (3): 5-26.
  2. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension. 2013; 31: 1281-357.
  3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Клинические рекомендации, разработанные по поручению МЗ РФ. М., 2013. http://www.gipertonik.ru/ clinical_recommendations
  4. Law M.R, Morris J.K, Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta - analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.
  5. Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311 (5): 507-20. doi: 10.1001/jama.2013.284427.
  6. Gupta A.K, Arshad S, Poulter N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed - dose combinations of antihypertensive agents: a meta - analysis. Hypertension 2010; 55 (2): 399-407.
  7. Farsang C. Indications for and utilization of angiotensin receptor II blockers in patients at high cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 605-22.
  8. Kajiya T, Ho C, Wang J et al. Molecular and cellular effects of azilsartan: a new generation angiotensin II receptor blocker. J Hypertens 2011; 29: 2476-83.
  9. Takagi H, Mizuno Y, Niwa M et al for the ALICE (All-Literature Investigation of Cardiovascular Evidence) Group. A meta - analysis of randomized controlled trials of azilsartan therapy for blood pressure reduction. Hypertension Research advance online publication, 10 October 2013; doi: 10.1038/hr.2013.142
  10. Bakris G.L, Domenic Sica D, Weber M et al. The Comparative Effects of Azilsartan Medoxomil and Olmesartan on Ambulatoryand Clinic Blood Pressure. J Clin Hypertens 2011; 13 (2): 81-8.
  11. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В. Азилсартана медоксомил: новые возможности в лечении артериальной гипертонии. Фармакологические свойства. doi: http://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.12.57-62
  12. Остроумова О.Д. Азилсартан - новый представитель класса блокаторов рецепторов к ангиотензину II. doi: http://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.9.65-71
  13. Barrios V, Escobar С. Which thiazide to choose as add - on therapy for hypertension? Integrated Blood Pressure Control 2014; 7: 35-47.
  14. Roush G.C, Buddharaju V, Ernst M.E, Holford T.R. Chlorthalidone: Mechanisms of Action and Effect on Cardiovascular Events. Curr Hypertens Rep; 2013; 15: 514-21. doi: 10.1007/s11906-013-0372-1.
  15. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by anti - hypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265 (24): 3255-64.
  16. Wright Jr.J.T, Probstfield J.L, Cushman W.C et al. ALLHAT findings revisited in the context of subsequent analyses, other trials, and meta - analyses. Arch Intern Med 2009; 169 (9): 832-42.
  17. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.
  18. Weber M.A. The ALLHAT report: A case of information and misinformation. J Clin Hypertens 2003; 5: 9-13.
  19. Clinicaltrials.gov. Efficacy and safety of azilsartan medoxomil co - administered with chlorthalidone in participants with essential hypertension. Study NCT00591773. http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00591773?term=NCT00591773&rank=1. Accessed December 13, 2011.
  20. Sica D, Bakris G.L, White W.B et al. Blood pressure - lowering efficacy of the fixed - dose combination of azilsartan medoxomil and chlorthalidone: a factorial study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2012; 14: 284-92.
  21. Cheng J.W.M. Azilsartan/chlorthalidone combination therapyfor blood pressure controlIntegrated Blood Pressure Control 2013: 6: 39-48.
  22. Cushman W.C et al. Hypertension 2012; 60: 310-8.
  23. Bakris G et al. Am J Med 2012; 125: 1229. e1-1229.e10.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies