The possibility of perindopril in angioprotective in patients with metabolic syndrome after combination therapy with a thiazide diuretic

Abstract


Aim. To assess the possibility of monotherapy with perindopril after transferring from combination therapy with losartan and hydrochlorothiazide with respect to correction of the anthropometric, metabolic parameters, premature vascular aging and vascular elasticity in patients with metabolic syndrome. Material and methods. Held open prospective controlled study of 50 patients with metabolic syndrome (IDF, 2005), which reached BP<140/90 mm Hg during three months of therapy with losartan (50 mg) + hydrochlorothiazide (12.5 mg) with conversion to monotherapy with perindopril 10 mg for 12 weeks. Patients were evaluated anthropometric and metabolic parameters, levels of adipokines, and indices of vascular elasticity and age was estimated on the date of the transfer with casinadirosa combination monotherapy with perindopril and after 12 weeks thereafter.Results. The results of the study demonstrated the possibility of a transfer with combination antihypertensive therapy monotherapy perindopril patients with metabolic syndrome that contributes to slow vascular aging, improve the elasticity of blood vessels, reduces inflammation and has a beneficial impact on adipokines.Conclusion. When achieved BP<140/90 mm Hg on combination with a thiazide diureticpossible in patients with MS monotherapy perindopril with consequent improvement in elasticity of blood vessels and of adipokines.

Full Text

И звестно, что при метаболическом синдроме (МС) и ожирении имеет место повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и уровня провоспалительных цитокинов (высоко- чувствительный С-реактивный белок - вчСРБ, интерлей- кины) [1, 2]. вчСРБ и артериальное давление (АД) взаимо- связаны в отношении повышения риска сосудистых ката- строф у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [3, 4]. Более того, показано, что СРБ способен усили- вать регуляцию рецепторов ангиотензина I. Блокаторы РААС снижают содержание биомаркеров воспаления в плазме и риск развития сахарного диабета типа 2 и рас- сматриваются как препараты выбора при лечении АГ у пациентов с МС [5], в то время как применение тиазидных диуретиков даже в малых дозах считается менее оправ- данным. При этом имеются данные, что тиазидсодержа- щие комбинации могут усиливать неинфекционное вос- паление при АГ. Так, в рандомизированном исследовании Val-MARC (Valsartan Managing BP Aggressively and Evaluat- ing Reductions in hsCRP) было выявлено, что монотерапия валсартаном обеспечивает значительное снижение плаз- менных уровней вчСРБ независимо от степени снижения АД, и этот эффект отсутствует у пациентов, получавших комбинированную терапию валсартаном/гидрохлороти- азидом (ГХТ) [6]. В настоящее время становится все более популярной стратегия антигипертензивной терапии (АГТ) с ранним началом использования комбинированной терапии, осо- бенно у больных из группы с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [5], и при этом удается достичь быстрого контроля АД. Однако дальней- шая тактика остается не вполне ясной, особенно возмож- ность применения down-титрации препаратов после до- стижения стабильного контроля АД и его целевого уров- ня. В этой связи было проведено исследование, целью которого явилась как оценка самой возможности такого подхода, так и его последствий для эластичности сосудов и воспаления. Материал и методы В открытое проспективное исследование были включе- ны 50 человек (27 женщин и 23 мужчины; средний воз- раст 48,1±4,7 года), у которых на этапе скрининга в соот- ветствии с критериями International Diabetes Federation (IDF, 2005) было выявлено наличие МС, диагностирована АГ, и на гипотензивной терапии фиксированной комбинацией лозартан (50 мг) + ГХТ (12,5 мг) на протяжении последних 3 мес было достигнуто АД<140/90 мм рт. ст., и после этого они были переведены на монотерапию пе- риндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат) 10 мг в течение 12 нед. Пациенты включались в исследование при соблюде- нии правил надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice - GCP) и условии подписания ими ин- формированного согласия. Из исследования исключались больные, имеющие не- переносимость ингибиторов ангиотензинпревращаю- щего фермента (ИАПФ), ГХТ, лозартана, с тяжелыми сер- дечно-сосудистыми заболеваниями (острый инфаркт миокарда, стенокардия напряжения III-IV функциональ- ного класса, нестабильная стенокардия, нарушение моз- гового кровообращения, с клинически значимыми изме- нениями электрокардиограммы, требующими терапии); с заболеваниями, нарушающими кишечную проходи- мость и/или абсорбцию; сахарным диабетом типа 2; вто- ричными гипертензиями, хронической почечной недо- статочностью, тяжелыми нарушениями функции печени. В момент перевода с тиазидсодержащей комбинации на монотерапию периндоприлом (Престариум А - ори- гинальный препарат) и через 12 нед ее проведения про- водилась оценка антропометрических показателей (рост, масса тела, индекс массы тела), окружности та- лии - ОТ, окружности бедер - ОБ, соотношение ОТ/ОБ), определение количества жировых отложений методом биоэлектрического импеданса (жироанализатор OMRONBF 508-E), измерение АД (аппарат OMRON 750 IT), регистрация электрокардиограммы (электрокар- диограф Kenz-Cardico 1207). Для оценки сосудистой эла- стичности проводились исследование потокзависимой вазодилатации (ПЗВД), измерение скорости распростра- нения пульсовой волны (СПВ) на каротидно-фемораль- ном сегменте с помощью компьютеризированного устройства SphygmoCor, уровня центрального АД, пуль- сового давления (ПД) и аугментационного индекса (Alx) в аорте методом аппланационной тонометрии. Биохимический анализ крови проводился на биохимическом анализаторе Hitachi 912, использовались стан- дартные наборы фирмы Roche (Швейцария). вчСРБ определяли усиленным латексными частицами иммунотурбидиметрическим методом (высокочувстви- тельный метод). Определение гомоцистеина в сыворот- ке проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы «Axis-Shield Гомоци- стеин». Определение адипоцитокинов в сыворотке про- водили методом иммуноферментного анализа с приме- нением наборов фирмы «Mediagnost Лептин» высоко- чувствительный (0,05-5 нг/мл) и «BCMDiagnostics Ади- понектин». Базальный уровень инсулина определяли методом ра- диоиммунологического анализа с помощью тест-систем «Immunotech RIA» (Чехия). Оценка резистентности к ин- сулину проводилась путем измерения базальной инсули- немии с последующим вычислением индекса HOMA-IR по формуле (D.Matthews, 1985): HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л)  инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5. Значение индекса, превышавшее 2,27, рассматривалось как наличие инсулинорезистентности. По модифицированной таблице SCORE для стран вы- сокого сердечно-сосудистого риска проводилось вычис- ление сосудистого возраста (СВ) с учетом пола, возраста, статуса курения, уровня офисного систолического АД (САД) и общего холестерина (ОХС) сыворотки крови [6]. Статистический анализ полученных данных проводил- ся с помощью программного пакета Statistica SPSS 12.0 для Windows. Для оценки значимости межгрупповых раз- личий применялся метод Пирсона. При проверке гипо- тез за критический уровень значимости р принято значе- ние 0,05. Для оценки степени взаимосвязи количествен- Таблица 1. Динамика антропометрических показателей Показатель Лозартан + ГХТ Периндоприл Исходно 12 нед Масса тела, кг 99,1±14,3 96,2±13,5* ОТ, см 107,2±11,9 105,1±11,4 ОБ, см 108,2±9,9 106,4±9,3 Жировая масса, % 37,1±5,2 33,5±5,1* Здесь и в табл. 2-4: *p<0,05 в сравнении с исходными значениями. препарат) через 12 нед терапии масса тела уменьшилась в среднем на 2,9% (p<0,05) на фоне тенденции к уменьше- нию ОТ и ОБ на 1,9 и 1,6% соответственно. При анализе данных импедансометрии обнаружено снижение про- центного соотношения висцеральной жировой ткани на 9,7% (p<0,05) после 12 нед терапии периндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат) . Наряду с улучшением антропометрических параметров через 12 нед после перевода пациентов с тиазидсодержа- щей комбинации на монотерапию периндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат) были отмечены позитивные сдвиги в метаболическом профиле исследуемых групп больных (табл. 2). Таблица 2. Динамика биохимических показателей крови Показатель Лозартан + ГХТ Периндоприл Исходно 12 нед ЛПНП, ммоль/л 3,3±1,1 3,1±0,9 ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,4 1,4±0,3* ТГ, ммоль/л 1,7±0,7 1,3±0,5* ОХС, ммоль/л 5,6±1,1 5,2±0,9 ГПН, ммоль/л 5,9±0,9 5,3±0,7 Индекс НОМА-IR 11,2±2,4 8,3±1,8* Примечание. ГПН - глюкоза плазмы натощак. Отмечено снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 6,1% и триглицеридов (ТГ), на 23,5% (p<0,05) на фоне повышения уровня липопротеи- дов высокой плотности (ЛПВП) на 27% (p<0,05). Расчетный индекс HOMA-IR выявил присутствие рези- стентности к инсулину у пациентов на комбинированной тиазидсодержащей АГТ. Через 12 нед после перевода на периндоприл (Престариум А - оригинальный препарат) этот параметр достоверно снизился на 25,9% (р<0,05). Оценка изменений уровней маркеров ожирения (табл. 3) обнаружила статистически значимое снижение уровней лептина, вчСРБ после перехода на терапию пе- риндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат). Уровень лептина, вчСРБ снизился на 26,9 и 48,4% (р<0,05) соответственно. При этом были отмечены достоверное повышение адипонектина на 27,5% (р<0,05) и тен- Таблица 3. Динамика маркеров ожирения Показатель Лозартан + ГХТ Периндоприл Исходно 12 нед Лептин, нг/мл 56,6±18,1 41,4±14,7* Адипонектин, мкг/мл 6,9±3,1 8,8±3,2* Гомоцистеин, мкмоль/л 11,9±3,1 10,1±2,9 вчСРБ, мг/л 3,1±0,11 1,6±0,11* Таблица 4. Динамика показателей АД и эластичности сосудов Показатель Лозартан +ГХТ Периндоприл Исходно 12 нед САД, мм рт. ст. (СМАД) 139,8±4,1 137,1±4,1 ДАД, мм рт. ст. (СМАД) 87,3±3,3 85,1±3,1 ЧСС, мин 74,9±7,2 70,1±5,1* СПВ, м/с 12,3±2,3 9,6±2,1* Центральное САД, мм рт. ст. 139,9±8,8 122,9±7,4* Центральное ПД, мм рт. ст. 47,3±6,7 37,8±5,8* ПЗВД,% 5,1±1,6 6,5±1,4* Alx 27,8±9,1 19,3±8,5* СВ, годы 48,2±6,8 46,7±6,6* Примечание. СМАД - суточное мониторирование АД. денция к снижению гомоцистеина на 15,1%. Анализ изменений гемодинамических параметров (табл. 4) выявил отсутствие достоверных изменений САД и диастолического АД (ДАД) через 12 нед после перехода с комбинированной тиазидсодержащей терапии на мо- нотерапию периндоприлом (Престариум А - оригиналь- ный препарат). При этом отмечалось достоверное уменьшение часто- ты сердечных сокращений (ЧСС). Среди показателей эластичности сосудов также про- изошли статистически значимые изменения. СПВ умень- шилась на 22%, центральное АД - на 12,5%, центральное ПД - на 20,1%, Alx - на 30,6%, а ПЗВД увеличилась на 27,5% (для всех показателей p<0,05). Средний СВ пациентов через 12 нед после перехода на терапию периндоприлом (Престариум А - оригиналь- ный препарат) снизился на 3,1% (p<0,05). Обсуждение Полученные результаты подтверждают возможность применения down-титрации препаратов после достиже- ния стабильного контроля АД и его целевого уровня, что согласуется с рядом других российских исследований [7]. В исследовании Val-MARC установлен тот факт, что отсут- ствие снижения уровня вчСРБ, наличие инсулинорези- стентности, повышение уровня лептина на фоне сниже- ния адипонектина у пациентов, получавших комбиниро- ванное лечение, свидетельствуют о том, что ГХТ оказывает негативное влияние на эти показатели, несмотря на достижение стабильного контроля АД. Ранее было показано, что у больных на ГХТ не наблюдалось снижения концентных признаков использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Исследование проведено в соответствии с принципами биоэтики, положительное заключение этической экспер- тизы принято на заседании Комиссии по экспертизе кли- нических исследований Регионального исследователь- ского этического комитета. Результаты Динамика антропометрических показателей отражена в табл. 1. После перевода пациентов с тиазидсодержащей комби- нации на периндоприл (Престариум А - оригинальный рации растворимой молекулы-1 адгезии к сосудистым клеткам или макрофагальному хемоаттрактантному про- теину-1, тогда как прослеживалось значимое снижение указанных маркеров воспаления у пациентов на терапии блокаторами РААС [8, 9]. Все это свидетельствует о том, что у больных с МС и ожирением при определенных условиях любая терапия с использованием ГХТ может приводить к неблагоприятным метаболическим изменениям, повыше- нию уровней ингибитора-1 активатора плазминогена, коррелирующим с возрастанием уровней вчСРБ. Необходимо отметить тот факт, что снижение уровня вчСРБ не связано с изменениями АД, а это доказывает тот факт, что сосудистое воспаление в значительной мере регулируется активностью РААС независимо от уровня АД, а значит, блокада РААС может модулировать атеросклеро- тический процесс, что в проведенном исследовании под- тверждается улучшением показателей эластичности крупных сосудов и уменьшением СВ. В исследовании все указанные нами положительные эффекты были получе- ны на периндоприле (Престариум А - оригинальный препарат), что не позволяет их экстраполировать на дру- гие ИАПФ [10-11]. Выводы Перевод с комбинированной терапии лозартаном 50 мг и ГХТ 12,5 мг после достижения стабильного Литература/References контроля АД на периндоприл 10 мг (Престариум А - оригинальный препарат) не сопровождается повыше- нием АД. Перевод с комбинированной тиазидсодержащей АГТ на монотерапию ИАПФ периндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат) приводит к уменьшению инсу- линорезистентности, снижению уровня лептина и повы- шению уровня адипонектина. Перевод с комбинированной тиазидсодержащей АГТ на монотерапию ИАПФ периндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат) приводит к уменьшению уров- ня вчСРБ, улучшению показателей эластичности крупных сосудов и снижению СВ.

About the authors

S V Nedogoda

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nedogodasv@rambler.ru
400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

V O Smirnova

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

V Yu Khripaeva

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

R V Palashkin

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

A A Ledyaeva

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

E V Chumachok

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

A S Salasyuk

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

References

  1. Niskanen L.D.E, Nyyssönen K, Punnonen et al. Inflammation, abdominal obesity, and smoking as predictors of hypertension. Hypertension 2004; 44 (6): 859-65.
  2. Brasier A.R, Recinos A, Mohsen S.E. Vascular inflammation and the renin - angiotensin system. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2002; 22 (8): 1257-66.
  3. Blake G.J, Rifai N, Buring J.E et al. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of future cardiovascular events. Circulation 2003; 108 (24): 2993-9.
  4. Sesso H.D, Buring J.E, Rifai N et al. C-reactive protein and the risk of developing hypertension. JAMA 2003; 290 (22): 2945-51.
  5. Giuseppe M.G, Robert F, Narkiewicz К. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31: 1281-357.
  6. Ridker P.M, Danielson E, Rifai N et al. Valsartan, blood pressure reduction, and c - reactive protein primary report of the Val-MARC Trial. Hypertension 2006; 48 (1): 73-9.
  7. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Рубанова А.А. Эффективность и переносимость стратегии «stepdown», основанной на телмисартане, в лечении больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом. Артериальная гипертензия. 2011; 17 (5).
  8. Rahman S.T, Lauten W.B, Khan et al. Effects of eprosartan versus hydrochlorothiazide on markers of vascular oxidation and inflammation and blood pressure (renin - angiotensin system antagonists, oxidation, and inflammation). Am J Cardiol 2002; 89 (6): 686-90.
  9. Fonseca F.A.H, Ihara S.S.M, Izar M.C.O et al. Hydrochlorothiazide abolishes the anti atherosclerotic effect of quinapril. Clin Experim Pharmacol Physiol 2003; 30 (10): 779-85.
  10. Nedogoda S.V, Ledyaeva A.A, Chumachok E.V et al. Randomized trial of perindopril, enalapril, losartan and telmisartan in overweight or obese patients with hypertension. Clin Drug Investig 2013; 33 (8): 553-61.
  11. Krysiak R, Sierant M, Marek B et al. The effect of perindopril and enalapril on plasma resistin levels in normotensive patients with coronary heart disease. Endokrynol Pol 2010; 61 (6): 683-90.

Statistics

Views

Abstract - 135

PDF (Russian) - 27

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies