A modern view of the place of b-blockers in the treatmentof cardiovascular disease: the choice of drug within a class is crucial

Abstract

In the article discusses questions of application of b-blockers (b-AB) for the treatment of arterial hypertension, coronary heart disease, chronic heart failure. The data from modern Russian and European recommendations about the place of b-AB in the treatment of cardiovascular diseases. Analyzed in detail the selection of b-AB inside the class from the standpoint of pharmacokinetics, selectivity, study in clinical studies. Data about efficiency and safety of application of metoprolol succinate for the treatment of arterial hypertension, coronary heart disease, chronic heart failure.

Full Text

В клинической практике -адреноблокаторы (-АБ) применяются уже полвека. Перечень заболеваний, при которых с успехом используются препараты данной группы, в настоящее время насчитывает несколь- ко десятков наименований: артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе вто- ричная профилактика инфаркта миокарда (ИМ), наруше- ние ритма сердца, хроническая сердечная недостаточ- ность (ХСН), поражение сердечной мышцы неишемиче- ского происхождения (гипертрофическая кардиомиопа- тия), пролапс митрального клапана и др. [1]. Однако в по- следние годы появился ряд критических публикаций, подвергающих сомнению целесообразность назначения этого класса препаратов при ряде сердечно-сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия Основные аргументы, критикующие позиции -АБ в лечении АГ, содержатся в метаанализе 2006 г. и Кохранов- ском метаанализе (во многом повторившем метаанализ 2006 г. тех же авторов) [2, 3], хотя там даже признается низкое качество доказательных данных. В этих метаана- лизах отмечается, что -АБ могут уступать некоторым (но не всем) другим классам антигипертензивных препаратов по ряду конечных точек. Конкретнее, они, по-видимо- му, уступают антагонистам кальция - АК (но не диурети- кам и ингибиторам ангиотензинпревращающего фер- мента - ИАПФ) по показателям общей смертности и ча- стоте сердечно-сосудистых событий, уступают АК и ИАПФ по инсультам и эквивалентны АК, ИАПФ и диурети- кам по ИБС. С другой стороны, в крупном метаанализе, проведенном М.Law и соавт., было показано, во-первых, что -АБ в качестве стартовой терапии столь же эффек- тивно, как другие основные классы антигипертензивных средств, предотвращают коронарные исходы и, во-вто- рых, что они высокоэффективно предотвращают сердеч- но-сосудистые события у пациентов, недавно перенес- ших ИМ, а также у больных с сердечной недостаточ- ностью [4]. Еще в одном метаанализе, выполненном груп- пой исследователей антигипертензивной терапии, также выявлено, что частота сердечно-сосудистых конечных точек при лечении -АБ или диуретиками такая же, как при использовании препаратов других классов [5]. Самые крупные из существующих метаанализов пока- зывают отсутствие клинически значимых различий меж- ду разными классами антигипертензивных препара- тов [4-6]. По этой причине европейские рекомендации по лечению АГ (2013 г.) вновь подтверждают, что диуретики (включая тиазидные, хлорталидон и индапамид), -АБ, АК, ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина, - все подходят для начальной и поддерживающей антиги- пертензивной терапии, как в виде монотерапии, так и в виде определенных комбинаций [7]. Следовательно, -АБ остаются основным классом препаратов для лечения АГ. Существует мнение, что -АБ имеют больше побочных эффектов, чем другие классы антигипертензивных пре- паратов, однако это мнение не полностью подтверждает- ся в ходе двойных слепых исследований: отличия -АБ от других антигипертензивных средств в плане переноси- мости оказались менее выраженными [7]. Значительную часть побочных эффектов (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов) и отно- сительных противопоказаний к -АБ определяет их влия- ние на 2-адренорецепторы [8]. Особенностью кардиоселективных -АБ (в частности, метопролола сукцината и др.) по сравнению с неселективными (например, пропра- нололом) является большее сродство к 1-, чем к 2-адре- норецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выра- женное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и пери- ферических артерий; меньше риск развития бронхоспаз- ма или вазоконстрикции с увеличением постнагрузки на миокард [8]. Кардиоселективность - одна из основных клинически значимых фармакокинетических характери- стик -АБ, обусловливающих безопасность (низкую ча- стоту побочных эффектов) данного класса препаратов. Чем выше степень кардиоселективности, тем меньше риск развития побочных эффектов (бронхоспазма, нега- 60 40 * тивного влияния на углеводный и липидный обмены) [8]. лола сукцинат (Беталок ЗОК, «АстраЗенека») не оказывает сопутствующим сахарным диабетом (СД) [9, 10], а также 20 пии ИБС [11], не вызывает ухудшения бронхиальной про- ходимости при наличии у пациентов сочетанной хрони- 0 Негативное влияние Отсутствие влияния Изменения в сексуальной жизни (по результатам опросника KEED) *Отличия незначимы. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, 192 пациента, средний возраст 56,5 года, доза препарата Беталок ЗОК 100 мг/сут, заполнение анонимного опросника KEED на эректильную дисфункцию: перед запланированной процедурой чрескожной ангиопластики и через 4 мес терапии Franzen D. et al. Int J Impot Res 2001; 13: 348-351. Рис. 2. Метопролол CR/XL не вызывал снижения ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ. ОФВ1 60 % 55 50 личается от плацебо по влиянию на сексуальную функ- цию у мужчин [13]. Так, в исследовании MERIT-HF (Meto- prolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) побочные эффекты у больных с ХСН и СД при приеме препарата Беталок ЗОК не отличались от та- ковых в группе плацебо [9, 10]. Также достоверно не раз- личалась частота новых случаев СД в группах метопроло- ла сукцината и плацебо. В настоящее время существует мнение экспертов, что опасение относительно негатив- ного влияния -АБ на риск развития СД преувеличено [7]. Так, в основополагающем метаанализе на эту тему (W.El- liott, P.Meyer, 2007) риск развития СД на фоне лечения - АБ имел лишь тенденцию к увеличению по сравнению с плацебо [1,17 (0,98-1,40); p=0,08] [14]. И это при том, что в большинстве исследований, включенных в данный мета- анализ, использовался низкоселективный -АБ атено- лол [14]. Кроме того, во многих исследованиях, где вы- явлено увеличение риска СД, -АБ применялись в комби- нации с диуретиками, и именно этот факт, по мнению экспертов, и увеличивал риск СД [7]. Тем не менее в клини- ческой практике следует применять только высокоселек- тивные -АБ и избегать двухкомпонентной комбинации 45 -АБ + диуретик, особенно у больных с факторами риска развития СД [7, 15]. 40 35 Исходно 1 день 1 мес 3 мес Время наблюдения Открытое сравнительное исследование, n=50 пациентов с ИБС и ХОБЛ Çamsarı A. et al. Heart Vessels. 2003; 18:188-192. Высокоселективные -АБ, в том числе и метопролола сукцинат, как минимум нейтральны в отношении ли- пидного обмена. Так, В.Falkner и соавт. [11] cообщили, что добавление препарата Беталок ЗОК к стандартной терапии (обычная терапия ИАПФ/сартан + диуретик + Беталок ЗОК) не оказывает влияния на липидный спектр крови. Так, в данной группе уровень липопротеи- дов низкой плотности в конце периода наблюдения (12 нед) составил 112±24 мг/дл, уровень липопротеидов высокой плотности- 43±12 мг/дл, а в группе стандарт- ной терапии (обычная терапия ИАПФ/сартан + диуре- тик) - 106±35 и 44±12 мг/дл соответственно (различия между группами статистически недостоверны). Более того, у метопролола сукцината выявлен антиатероскле- ротический эффект. Также высокоселективный метопролола сукцинат (Беталок ЗОК) не оказывает негативного влияния на сек- суальную функцию у мужчин [13]. В двойном слепом ран- домизированном плацебо-контролируемом исследова- нии [13] приняли участие 192 пациента с ИБС, средний возраст 56,5 года, доза препарата Беталок ЗОК составила 100 мг/сут. Перед запланированной процедурой ангио- пластики и через 4 мес терапии пациенты заполняли ано- нимный опросник KEED на эректильную дисфункцию. В результате было выявлено, что метопролола сукцинат Беталок ЗОК не имеет отличий от плацебо по влиянию на сексуальную функцию у мужчин (рис. 1) [13]. Высокоселективный -АБ метопролол CR/XL (Controlled Release/Extended Release) в открытом сравнительном исследовании, в котором участвовали 50 пациентов с ИБС и ХОБЛ, не вызывал снижения объема форсирован- ного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в течение 3 мес наблюдения (рис. 2) [12]. Представляет особый интерес недавно обнаруженный факт, что -АБ не только не повы- шают, а даже снижают риск обострений и смертность при ХОБЛ [18]. Рис. 1. Беталок ЗОК не имеет отличий от плацебо по влиянию на сексуальную функцию у мужчин. * n=65 Беталок ЗОК 100 мг Плацебо * Нет Положительное определенного влияние ответа Таким образом, необходимо использовать только высо- коселективные -АБ, в частности, метопролола сукцинат, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией, особенно при наличии сопутствующих заболеваний. Кроме того, необходимо помнить, что широко приме- няющийся в клинической практике -АБ метопролол на самом деле существует в виде двух лекарственных форм - метопролола тартрат и метопролола сукцинат [8]. Между ними существуют значимые различия как по фармакоки- нетике, так и по клиническим аспектам применения (прежде всего эффективность и безопасность). Поэтому анализ эффективности и переносимости двух лекарст- венных форм: ретардной формы метопролола с контро- лируемым высвобождением активного вещества - мето- пролола сукцината (метопролол CR/ZOK, Беталок ЗОК) и обычного короткодействующего метопролола тартрата - представляется крайне актуальным. Между ними существуют различия как по фармакоки- нетике, так и по клиническим аспектам применения. Особенности фармакокинетики метопролола сукцината [8]. Метопролола сукцинат быстро и почти пол- ностью (более 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 10% связывается с белками плазмы крови, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Прием пищи практически не влияет на биодоступность мето- пролола сукцината, тогда как прием обычного метопро- лола во время еды повышает его биодоступность на 40%. Метаболизируется в печени на 80-100%, причем преси- стемный метаболизм при первом прохождении через пе- чень составляет 65-80%. Биодоступность составляет 50%, причем системная биодоступность лекарственной фор- мы метопролола с контролируемым высвобождением ак- тивного вещества примерно на 20-30% ниже, чем у стан- дартной лекарственной формы. Это связано с более ак- тивным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы. Ме- топролола сукцинат активно преобразуется в ходе обме- на веществ с образованием 4 метаболитов, не обладаю- щих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% дозы выводится с мочой в неизменном виде. Пример- но 12% метопролола сукцината связывается с сывороточ- ным альбумином. Период полувыведения для метопроло- ла тартрата составляет 3-4 ч, и поэтому кратность его приема должна быть до 2-3 раз в сутки в среднесуточной дозировке 50-200 мг. В то же время метопролола сукци- нат эффективен при назначении в дозировке 50-100 мг 1 раз в сутки [8]. Основной путь элиминации препаратов следует учитывать при назначении больным с нарушен- ной функцией печени. Так, при циррозе печени или сер- дечной недостаточности, а также при совместном приме- нении с лекарственными препаратами, тормозящими ак- тивность микросомального фермента печени CYP450 2D6 (например, с циметидином или хлорпромазином) доза метопролола сукцината должна быть снижена [8]. Таблетка метопролола сукцината CR/XL ZOK (Control- led Release/Extended Release, Zero-Order-Kinetics) - Беталок ЗОК - содержит спрессованные гранулы препа- рата, покрытые этилцеллюлозной полимерной мембра- ной, которая контролирует высвобождение лекарствен- ного вещества. После приема внутрь таблетка распада- ется на отдельные гранулы, каждая из которых действу- ет как диффузорная камера, обеспечивающая относи- тельно постоянную скорость высвобождения препарата в течение 20 ч [19, 20]. Максимальная концентрация ме- топролола ЗОК достигается через 3,5-7,3 ч после прие- ма, время полувыведения составляет 3,5 ч [21]. Установ- лено, что на стадии равновесной концентрации при применении метопролола сукцината CR/XL однократно и метопролола тартрата немедленного высвобождения имеются существенные различия в величине максимальной (Сmax) и минимальной (Сmin) концентрации, площади под кривой концентрации во времени и флук- туации (рис. 3) [22, 23]. Таким образом, благодаря постоянной форме диффу- зии лекарственного вещества, лекарственная форма метопролола сукцинат с замедленным высвобождением ле- карственного вещества (Беталок ЗОК) обеспечивает значительно более стабильную концентрацию метопро- лола в плазме крови в течение 1 сут, чем многократный прием быстро высвобождающегося метопролола тартра- та (см. рис. 3). В связи с этим фармакокинетика метопро- лола при применении лекарственной формы с контроли- руемым высвобождением обеспечивает значительно большую стабильность его фармакокинетических эф- фектов, чем прием быстро высвобождающегося метопро- лола тартрата. В плане лечения АГ указанные особенно- сти фармакокинетики метопролола сукцината обеспечи- вают стабильный антигипертензивный эффект на протя- жении 1 сут при однократном приеме, позволяя избежать избыточно быстрого снижения артериального давления (АД), а также резких колебаний АД (повышенной вариа- бельности). Как известно, именно эти два фактора яв- ляются причиной повышенного риска инсульта и ИМ, особенно у пожилых больных [7]. Взаимосвязь особенности фармакокинетики метопро- лолов и клинической эффективности у больных АГ де- монстрируется, в частности, в исследовании J.Houtzagers и cоавт. [24]. В нем оценивали число пациентов с АГ, отве- тивших на терапию препаратом Беталок ЗОК по сравне- нию с обычным метопрололом. Через 12 нед фармакоте- рапии 89% пациентов в группе Беталок ЗОК и только 69% пациентов в группе обычного метопролола добились по- ложительного антигипертензивного эффекта (различия между группами статистически достоверны, p<0,01). Ишемическая болезнь сердца ИБС по-прежнему является ведущей причиной смерт- ности в мире и Российской Федерации: из 100 умерших от сердечно-сосудистых заболеваний 62 умирают из-за ИБС и ее осложнений [25]. Большинство больных с ИБС имеют сочетанную АГ [26, 27]. Так, по данным российско- го исследования ПРЕМЬЕРА (14 городов РФ, 14 075 боль- ных), встречаемость сочетания АГ и ИБС среди амбула- торных больных с сердечно-сосудистыми заболевания- ми достигает 67% [26], другими словами, 2/3 больных имеют сочетание АГ и ИБС. По данным регистра REACH (Reduction of Atherothromosis for Continued Health), по- вышенное АД у больных с ИБС встречается даже чаще, чем нарушения липидного обмена (!), - в 80,3% [27]. Ка- кой из этого следует вывод? Современная концепция сни- жения сердечно-сосудистой смертности должна быть на- целена на исследование главных патогенетических меха- низмов развития АГ и ИБС и комплексное воздействие на наиболее важные из них. Эта позиция нашла отражение и в современных реко- мендациях по лечению как АГ, так и ИБС. Так, в Россий- ских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-й пересмотр, 2010 г.) в разделе 7.5. «АГ и ИБС» сказано, что контроль АД у больных с ИБС имеет важное значение, поскольку риск развития коронарных событий в значи- тельной мере зависит от величины АД [15]. -АБ, ИАПФ или сартаны у больных с перенесенным ИМ снижают риск развития повторного ИМ и смерти. Благоприятный эффект может быть связан как со специфическими свой- ствами этих препаратов, так и вследствие контроля за АД. У больных с хронической ИБС антигипертензивное лече- ние с помощью разных классов препаратов оказывает благоприятное влияние на течение заболевания [15]. В новых Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2013 г.) в разделе 6.11.1. «Ишемическая болезнь сердца» подчеркивается, что в развитие ИБС вносит свой вклад несколько факторов риска, но уро- вень АД в широком и непрерывном диапазоне его значений - один из наиважнейших, причем кривая его ассоциации с ИБС становится более крутой, начиная с cистолического АД около 140 мм рт. ст. [7]. Исходя из этого, у больных с ИБС антигипертензивную терапию следует начинать при уровне АД>140 мм рт. ст. [7, 15]. Ре- Рис. 3. Преимущества Беталока ЗОК (метопролола сукцинат) перед обычным метопрололом тартратом. комендуемый целевой уровень АД для больных АГ и с ИБС - менее 140/90 мм рт. ст. [7, 15]. Что же касается вы- бора антигипертензивного препарата при АГ и ИБС, то все цитируемые рекомендации упоминают о 3 классах антигипертензивных препаратов в данной клиниче- ской ситуации - -АБ, ИАПФ и АК [7, 15]. -АБ показаны при перенесенном ИМ, особенно недавнем, стенокар- дии [7, 15]. Безусловно, при выборе -АБ внутри класса предпочтение отдают пролонгированным (действует 24 ч при однократном приеме), липофильным, без внут- ренней симпатомиметической активности, имеющим большую доказательную базу по эффективности и пере- носимости [7, 15]. Таким препаратом, безусловно, яв- ляется и метопролола сукцинат, он отвечает всем пере- численным требованиям. Наличие стенокардии является показанием для на- значения -АБ согласно современным рекомендациям по лечению стабильной ИБС [28, 29]. Cогласно европей- ским рекомендациям -АБ, наряду с АК рекомендуются в качестве 1-й линии лечения для контроля симптомов и частоты сердечных сокращений (ЧСС); см. таблицу [29]. Уровень доказанности данного положения - самый вы- сокий (IA). Если симптомы не контролируются, реко- мендуется переход на другой вариант (АК или -АБ) ли- бо сочетание -АБ с дигидропиридиновыми АК. Комби- нация урежающих пульс АК с -АБ не рекомендуется. Другие антиангинальные препараты могут быть исполь- зованы в качестве 2-й линии терапии, когда симптомы контролируются неудовлетворительно [29]. Доказано, что -АБ эффективны в борьбе со стенокардией при фи- зической нагрузке, они повышают мощность нагрузки и снижают как симптоматическую, так и бессимптомную ишемию миокарда. Различия в фармакокинетике метопрололов (сукцина- та и тартрата), о чем было упомянуто, обусловливают и разную антиангинальную эффективность данных пре- паратов. В исследование, результаты которого представ- лены на рис. 4, были включены 104 пациента, принимав- ших Беталок ЗОК 200 мг 1 раз в сутки или обычный ме- топролол 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед [30]. На фоне терапии препаратом Беталок ЗОК увеличилось время физической нагрузки до развития болевого син- дрома и до развития изменений на электрокардиограм- ме (ЭКГ) по сравнению с группой пациентов, прини- мающих метопролола тартрат (различия статистически достоверны, p<0,05). Эффективность длительного приема -АБ после перенесенного ИМ показана в большом числе исследова- ний [31]. Однако эти исследования, как правило, были проведены до внедрения современных методов реперфу- зии и лекарственной терапии. Тем не менее, при отсут- ствии противопоказаний -АБ считаются рекомендован- ными всем пациентам, перенесшим ИМ. Наиболее эффек- Медикаментозное лечение пациентов со стабильной ИБС (ESC Guidelines) [29] Показание Класс рекомендаций Уровень доказательств Общие положения Оптимальное медикаментозное лечение означает прием по крайней мере одного антиангинального/антиишемического препарата плюс препаратов для профилактики осложнений I С Рекомендуется ознакомить пациентов с характером заболевания, факторами риска и стратегией лечения I C Следует обсудить с пациентом состояние вскоре после начала терапии I C Антиангинальное/антиишемическое лечение Рекомендуются короткодействующие нитраты I B Показаны препараты 1-й линии лечения: -АБ или блокаторы кальциевых каналов, урежающие пульс для контроля ЧСС и симптомов I А Рекомендуются препараты 2-й линии лечения: дополнительно долгодействующие нитраты или ивабрадин, или никорандил, или ранолазин с учетом ЧСС, АД и переносимости IIa B В качестве 2-й линии лечения может быть рассмотрен триметазидин IIb B При сопутствующих заболеваниях/толерантности показано применение препаратов 2-й линии в качестве препаратов 1-й линии лечения у отдельных пациентов (например, дигидропиридины при низкой ЧСС) I C У асимптомных пациентов с большими зонами ишемии миокарда (более 10%) могут быть рассмотрены -АБ IIa C У пациентов с вазоспастической стенокардией должны быть рассмотрены блокаторы кальциевых каналов и нитраты, а -АБ исключены IIa B Предупреждение осложнений Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты ежедневно рекомендуются всем пациентам со стабильной ИБС I А Клопидогрел показан в качестве альтернативы в случае непереносимости ацетилсалициловой кислоты I B Статины рекомендуются всем больным со стабильной ИБС I А Рекомендуется использование ИАПФ (или блокаторов рецепторов ангиотензина) при наличии других обстоятельств (например, сердечной недостаточности, АГ или СД) I А Рис. 4. Эффективность препарата Беталок ЗОК по сравнению с обычным метопрололом в одинаковых дозах у пациентов со стабильной стенокардией. Мин поэтому применение высокоселективных -АБ в лече- нии больных с ХСН вполне обосновано и эффектив- но [33]. Наряду с улучшением прогноза -АБ умень- шают степень ремоделирования сердца, т.е. оказывают 6,2 6 5,8 5,6 5,4 5,2 5 4,8 4,6 5,5 6,1 5,1 Метопролол Беталок ЗОК 5,3 кардиопротекторное действие, позволяющее замед- лять прогрессирование ХСН и число госпитализа- ций [9, 38-40]. В рекомендациях по диагностике и лечению ХСН [33] упомянуты 3 -АБ, в том числе метопролола сукцинат, ко- торые показали снижение риска смерти больных с ХСН, кроме того, риска внезапной смерти, смерти от прогрес- сирования ХСН и снижали частоту госпитализации. В ев- ропейских рекомендациях по диагностике и лечению острой и ХСН сказано, что -АБ рекомендованы в добав- До изменений на ЭКГ До появления болевого синдрома Длительность физической нагрузки p<0,05 тивны они у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка [31]. При выборе -АБ предпочтение от- дается все-таки высокоселективным и пролонгирован- ным, в частности, метопрололу сукцинату. Хотелось бы особо подчеркнуть, что было бы излиш- не ограничивать положительные эффекты -АБ при ИБС только лишь (или преимущественно) урежением ЧСС. ЧСС на фоне лечения -АБ отражает адекватность блокады -адренорецепторов и ограничения повреж- дающего действия гиперактивации симпатической нервной системы (гиперкатехоламинемии) [32]. Улуч- шение прогноза и качества жизни может быть связано с другими эффектами -АБ, помимо урежения ЧСС: анти- гипертензивным эффектом, блокадой выброса свобод- ных жирных кислот из жировой ткани, вызываемой ка- техоламинами, ослаблением оксидативного стресса, уменьшением инсулинорезистентности, антиаритмиче- ским эффектом и др. [32]. Хроническая сердечная недостаточность -АБ относятся к основным средствам для лечения ХСН, т.е. лекарствам, эффект которых доказан, сомне- ний не вызывает, и которые рекомендованы именно для лечения ХСН (степень доказанности А) [33]. Рацио- нальным обоснованием к применению -АБ в лечении ХСН является блокада симпатоадреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и опре- деляет плохой прогноз этих пациентов [34]. Актив- ность САС прогрессивно нарастает параллельно уве- личению тяжести ХСН, причем, начиная со II стадии болезни или со II функционального класса, начинают преобладать негативные дезадаптивные свойства кате- холаминов [35, 36]. В связи с этим применение -АБ становится наиболее целесообразным и эффективным у пациентов с клинически выраженной ХСН II-IV функционального класса. Доказано, что гипер- активация САС способствует достоверному увеличе- нию как риска внезапной смерти, так и смерти от про- грессирования декомпенсации. Поэтому основная идея применения -АБ в лечении больных с ХСН - это улучшение прогноза и снижение смертности [33-35]. В настоящее время доказано, что -АБ оказывают бло- кирующее действие и на некоторые другие нейрогор- мональные системы, ответственные за прогрессирова- ние ХСН, - ренин-ангиотензин-альдостероновую си- стему, эндотелиновую систему и систему цитокинов. Следовательно, -АБ в лечении ХСН - это не только средства, блокирующие влияние катехоламинов на -адренергические рецепторы, но и комплексные ней- рогормональные модуляторы, оптимально дополняю- щие эффекты ИАПФ [37]. Негативные последствия ги- перактивации САС максимально проявляются в резуль- тате чрезмерной стимуляции 1-адренорецепторов, ление к ИАПФ или блокаторам рецепторов ангиотензина II, в случае непереносимости ИАПФ, всем больным с cистолической ХСН II-IV функционального класса с фракцией выброса менее 40% [33]. Эффективность метопролола сукцината для лечения больных с ХСН доказана в двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании MERIT-HF, которое бы- ло посвящено изучению эффективности метопролола сукцината CR/XL у пациентов с ХСН II-IV функцио- нального класса по NYHA и фракцией выброса менее 40% [9, 40]. В этом исследовании принял участие 3991 больной. Из всех 1926 больных госпитализирова- ны по поводу ИМ. Средняя фракция выброса составила 28%. Большинство больных получали сопутствующую терапию диуретиками, ИАПФ и дигоксином. Период наблюдения составил 1 год. Пациенты были рандоми- зированы в группу метопролола сукцината CR/XL либо плацебо. Начальная доза метопролола сукцината CR/XL составляла 12,5-25 мг/сут. В течение 6 нед дозу препарата увеличивали до 100 мг/сут, а в последующем - до 200 мг/сут при условии компенси- рованной гемодинамики (к концу исследования доза фуросемида варьировала в среднем от 60 до 100 мг/сут). Исследование MERIT-HF было прекращено досрочно, когда стало ясно, что в группе активной те- рапии смертность значительно ниже, чем в группе пла- цебо: в группе метопролола сукцината CR/XL общая смертность снизилась на 34% (р=0,0062), а внезапная смерть - на 41% (р=0,002). Смертность от прогресси- рования ХСН на фоне лечения метопролола сукцина- том была ниже 49%. Единая конечная точка - общая смертность/госпитализация по поводу прогрессирова- ния сердечной недостаточности - уменьшилась на 31% (р<0,001), а сердечная смерть/нефатальный ИМ - на 39% (р<0,001). Эффективность метопролола сукцината CR/XL не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или СД. Несколько большая эффективность метопро- лола сукцината CR/XL была отмечена у больных с ХСН III и IV функционального класса по сравнению с боль- ными с ХСН II функционального класса по классификации NYHA [9, 40]. Другие -АБ, включая атенолол и метопролол тартрат короткого действия, не показали способности улучшать прогноз больных с ХСН. Приме- нение атенолола и метопролола тартрата для лечения больных с ХСН противопоказано (класс рекомендаций III, уровень доказанности А) [33]. Следовательно, некоторые -АБ показаны для лечения больных с ХСН, одним из препаратов выбора является ме- топролола сукцинат. Таким образом, -АБ остаются ключевым классом лекарственных средств, применяемых для лечения сердеч- но-сосудистых заболеваний. Наибольший спектр показа- ний среди -АБ имеет метопролола сукцинат. Он является препаратом выбора при АГ, ХСН, ИБС, в том числе при со- четании с АГ и/или ХСН. Следует обратить внимание на применение адекватных доз препарата, которые подтвердили эффективность в ряде рандомизированных клини- ческих исследований.
×

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

V M Fomina

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E A Smolyarchuk

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: smolyarchuk@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

  1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Бета - адреноблокаторы. В кн.: Справочник по медикаментозному лечению сердечно - сосудистых заболеваний. Под ред. Е.И.Чазова. М.: Практика, 2015; с. 125-35.
  2. Bradley H.A, Wiyonge C.S, Volmink V.A et al. How strong is the evidence for use of beta - blockers as first line therapy for hypertension? J Hypertens 2006; 24: 2131-41.
  3. Wiyonge C.S, Bradley H.A, Volmink J et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; Nov 14, 11: CD002003.doi.
  4. Law M.R, Morris J.K, Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the preventionof cardiovascular disease: meta - analysis of 147 randomised trials in the context ofexpectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.
  5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blo - odpressure - lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and withoutdiabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165: 1410-9.
  6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blo - odpressure - lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectivelydesignedoverviews ofrandomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-35.
  7. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) J Hypertans 2013; 31: 1281-357.
  8. Клиническая фармакология. 4-е изд. Под ред. В.Г.Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 392-5.
  9. MERIT-HF Study Group. Effects of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized International Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353 (9169): 2001-7.
  10. MERIT-HF Study Group. Effect of controlled - release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well - being in patients with heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure. MERIT-HF Study Group. JAMA 2000; 283: 1295-02.
  11. Falkner B, Kushner H. Treatment With Metoprolol Succinate, a Selective Beta Adrenergic Blocker, Lowers Blood Pressure Without Altering Insulin Sensitivity in Diabetic Patients. J ClinHypertens 2008; 10: 51-7.
  12. Camsari A, Arikan S, Avan C et al. Metoprolol, a beta-1 selective blocker, can be used safely in coronary artery disease patients with chronic obstructive pulmonary disease. Heart Vessels 2003; 18: 188-92.
  13. Franzen D, Metha A, Seifert N et al. Effects of beta - blockers on sexual performance in men with coronary heart disease. A prospective, randomized and double blinded study. Int J Impot Res 2001; 13: 348-351.
  14. Elliott W, Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta - analysis. Lancet 2007; 369: 201-7.
  15. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; 7 (3): 5-26.
  16. Hedblad B, Wikstrand J, Jabzon L et al. Low dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima - media thickness: main resultsfrom the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001; 103: 1721-6.
  17. Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand J et al. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima - media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomized study. Stroke 2002; 33 (2): 572-7.
  18. Rutten F.H, Zuithoff N.P, Halk F et al. Beta-Blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2010; 170: 880-7.
  19. Sandberg A, Blomqvist I, Jonsson U.E, Lundborg P. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a new controlled - release formulation of metoprolol: A comparison with conventional tablets. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33 (Suppl.): S9.
  20. Oosterhuis B, Jonkman J, Zuiderwijk P, Sollie F. A pharmacokineticand pharmacodynamic comparison of metoprolol CR/ZOK with aconventional slow release preparation. J Clin Pharmacol 1990; 30: S33-S38.
  21. Sandberg A, Abrahamsson B, Regardh C-G et al. Pharmacokinetic and biopharmaceutic aspects of once daily treatment with metoprolol CR/ZOK: a review article. J Clin Pharmacol 1990; 30: S2-S16.
  22. Lee Y-T, Liau C-S, Wong E.C.K et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of conventional and controlled release formulation of metoprolol in healthy Chinese subjects. Cardiovasc Drugs Ther 1989; 3 (4): 529-33.
  23. Lucker P, Moore G, Wiselgren I et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of metoprolol CR/ZOK once daily with conventional tablets once daily and in divided doses. J Clin Pharmacol 1990; 30 (Suppl.): S17-S27.
  24. Houtzagers J.J, Smilde J.G, Creytens G, Westergren G. Efficacy and tolerability of a new controlled - release formulation of metoprolol: a comparison with conventional metoprolol tablets in mild to moderate hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33 (Suppl.): S39-44.
  25. Shkolnikov V, Mc Kee M, Leon D.A. Changes in life expectancy in Russia in the mid - 1990s. Lancet 2001; 357: 917-21.
  26. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно - сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006; 2: 73-7.
  27. Bhatt D.L, Steg P.G, Ohman E.M et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2006; 295: 180-9.
  28. Fihn S.D, Gardin J.M, Abrams J et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for thediagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report ofthe American College of Cardiology Foundation/American Heart Association TaskForce on, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2012; 60: e44-64.
  29. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J doi: 10.1093/eurheartj/ent296.
  30. Egstrup K, Gundersen T, Harkonen R et al. The antianginal efficacy and tolerability of controlled - release metoprolol once daily: a comparison with conventional metoprolol tablets twice daily. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33 (Suppl.): S45-9.
  31. Шпектор А.В., Васильева Е.Ю. Современные подходы к вторичной профилактике острого инфаркта миокарда. Креативная кардиология. 2014; 2: 71-80.
  32. Кириченко А.А. Ишемическая болезнь сердца и контроль частоты сердечных сокращений. Сonsilium Medicum. 2015; 17 (5): 23-5.
  33. Mc Murray J.J.V, Adamopoulos S, Anker S.D et al. ESC Guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2012; 33: 1787-847.
  34. Cohn J.N, Levine T.B, Olivari M.T et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311 (13): 819-23.
  35. Francis G.S, Benedict C, Johnstone D.E et al. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 1990; 82 (5): 1724-9.
  36. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
  37. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А. и др. Клинико - гемодинамические и нейрогуморальные эффекты длительной терапии бета - адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Кардиология. 2003; 43 (10): 11-22.
  38. Randomised, placebo - controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Lancet 1997; 349 (9049): 375-80.
  39. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353 (9146): 9-13.
  40. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F et al. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol 2002; 40 (3): 491-8.

Statistics

Views

Abstract: 174

PDF (Russian): 57

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies