Main questions of β-blockers application in clinical practice: do they all the same?

Abstract


The present review shows the modern view on β-blockers in different clinical situations. Class β-blockers is a heterogeneous group in terms of clinical use. Several variants of β-blockers, especially non-selective, have negative effects and cannot be used in several clinical situations (metabolic disorders, chronic obstructive pulmonary disease, peripheral arteriosclerosis). Modern superselective β-blockers, including Betaloc ZOK, does not possess the mentioned adverse effects and can be widely used in clinical practice, even in case of metabolic syndrome, type 2 diabetes and chronic obstructive pulmonary disease. Another problem associated with β-blockers is the rare application of the drug and the underdosing of the drug. In this regard, it is very necessary for the practitioner not to be afraid and to start prescribing them in the recommended therapeutic doses according to the instructions for the medical applications for drugs in different clinical situations.

Full Text

Овременную кардиологическую практику невоз- можно представить без -адреноблокаторов (-АБ). Этот класс препаратов длительное время применяется в клинической практике при различных сер- дечно-сосудистых заболеваниях. Кроме антигипертен- зивного действия, -АБ оказывают антиангинальный и кардиопротективный эффект за счет уменьшения потреб- ности миокарда в кислороде. -АБ являются одним из са- мых эффективных классов препаратов, замедляющих прогрессирование сердечной недостаточности и сни- жающих смертность. Целесообразность использования -АБ при артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недоста- точности (ХСН) нашла отражение в соответствующих со- временных клинических рекомендациях [1-3]. Широкому использованию -АБ, безусловно, способствуют высокая эффективность, относительная дешевизна и доступность. -АБ наряду с диуретиками были первыми из антигипертензивных препаратов, доказавших свою эффектив- ность не только в плане адекватного контроля артериаль- ного давления (АД), но и в плане снижения риска сердеч- но-сосудистых осложнений. В опубликованном в начале 1990-х годов метаанализе исследований было отмечено, что использование -АБ и диуретиков приводит к снижению риска ИБС на 14-16%, а инсультов - на 42% [4, 5]. Вместе с тем ряд вопросов, связанных с применением -АБ, требует обсуждения. Во-первых, несмотря на доказанную эффективность -АБ, во многих клинических си- туациях в реальной практике они назначаются не так ча- сто. Даже в западных странах у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, эти препараты назначаются у 58% больных, причем только 11% получают их в эффективных дозах [6]. Во многом это связано с опасением врачей раз- вития побочных эффектов - брадикардии, развития бронхоспазма, отрицательных метаболических эффек- тов. Особенно широко в последние годы обсуждается проблема отрицательных метаболических эффектов, ограничивающих применение -АБ, в частности при ме- таболическом синдроме и сахарном диабете типа 2 (СД 2). Еще в ранних исследованиях было показано, что -АБ нарушают толерантность к глюкозе вследствие ухудше- ния чувствительности тканей к инсулину и нарушения его секреции поджелудочной железой. Так, в результате 6 мес лечения как неселективными, так и кардиоселек- тивными -АБ достоверно снижалась чувствительность тканей к инсулину у больных АГ [7, 8]. Однако пропрано- лол, неселективный -АБ, в большей степени влияет на чувствительность к инсулину, чем селективные -АБ, та- кие как атенолол или метопролол. С другой стороны, в двойном слепом сравнительном исследовании длитель- ностью 48 нед атенолол приводил к снижению чувстви- тельности тканей к инсулину на 23%, в то время как инги- битор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) трандолаприл оказался метаболически нейтральным [9]. При этом было показано, что отрицательное влияние -АБ на чувствительность тканей к инсулину сохраняется на протяжении длительного времени лечения. Выраженное отрицательное влияние неселективных -АБ на толерантность к глюкозе обусловлено ухудшением чувствительности к инсулину и нарушением его обра- зования в поджелудочной железе, опосредованными че- рез 2-рецепторы [10, 11]. Селективные -АБ также могут оказывать отрицательное влияние на углеводный обмен, но при условии, что назначаются в высоких дозах, т.е. выше тех, которые рекомендованы в инструкции по меди- цинскому применению лекарственного препарата. В ряде исследований показано, что -АБ, в большей степени неселективные, могут оказать негативное влияние на липидный профиль, повышая уровень триглицеридов и снижая уровень холестерина липопротеидов высокой плотности [12, 13]. Опасения по поводу использования -АБ при метаболических нарушениях и СД усилились после анализа крупномасштабных исследований, показавших, что в группах пациентов, принимавших -АБ, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении антагониста- ми кальция, ИАПФ и блокаторами рецепторов к ангио- тензину II [14-16]. Необходимо учесть, что в этих иссле- дованиях в качестве -АБ использовался атенолол. Одна- ко некоторые исследователи решили отрицательные ме- таболические эффекты атенолола распространить на весь класс -АБ, чтобы исключить их из арсенала лечения пациентов с неосложненной АГ, оставляя этот класс пре- паратов только в целях вторичной профилактики [17]. При этом критики -АБ почему-то забывают, что суще- ствуют высокоселективные -АБ, которые значительно расширили возможность их использования, в том числе и у больных с метаболическими нарушениями и СД. В Российских рекомендациях по диагностике и лече- нию АГ неизменно отмечается, что отрицательные мета- болические эффекты -АБ не распространяются на со- временных их представителей - небиволол, карведилол, метопролол и бисопролол [1]. В частности, метопролол - селективный антагонист 1-адренорецепторов - широко применяется в кардиологии уже более 40 лет. Указанный -АБ имеет широкую доказательную базу в плане эффективности и безопасности у различных категорий кардио- логических пациентов на разных этапах сердечно-сосу- дистого континуума. В последние годы большую популярность приобрела усовершенствованная лекарственная форма препарата с контролируемым высвобождением активного вещества - метопролола сукцината - Беталок ЗОК, которая позво- ляет при условии приема 1 раз в сутки добиваться посто- янной в течение 24 ч концентрации метопролола в плаз- ме крови. Это обеспечивает максимально полную степень блокады 1-рецепторов, уменьшает выраженность побочных эффектов и улучшает приверженность лечению. Беталок ЗОК является универсальным -АБ, подходящим для самого широкого круга кардиологических паци- ентов, и имеет 7 показаний в соответствии с инструкцией по применению, включая такие показания, которых нет у других распространенных -АБ: снижение смертности и частоты повторного инфаркта после острой фазы ин- фаркта миокарда, нарушения сердечного ритма, включая наджелудочковую тахикардию, снижение частоты сокра- щения желудочков при фибрилляции предсердий и желу- дочковых экстрасистолах, а также профилактику присту- пов мигрени. В Российских рекомендациях по диагностике и лече- нию АГ обращают внимание врачей на необходимость использования препаратов пролонгированного дей- ствия, обеспечивающих 24-часовой контроль АД при од- нократном приеме. Преимущества таких препаратов - в большей приверженности больных лечению, меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД [1]. Такое преимущество метопролола ЗОК было продемонстрировано в двойным слепом исследова- нии. В данном исследовании пациенты распределялись в одну из групп лечения: в течение 8 нед они получали 1 раз утром 100 мг метопролола ЗОК или 10 мг бисопролола. По сравнению с исходными данными препараты вызыва- ли значимое снижение АД. После 4 нед АД в покое на 24-м часу (систолическое/диастолическое) снизилось при приеме метопролола ЗОК на 35,2/18,4 мм рт. ст. и би- сопролола - на 31,4/12,6 мм рт. ст. Разница была значи- мой (менее 0,01). После 8-недельной терапии целевые уровни диастолического АД (90 мм рт. ст. и менее) на 24-м часу были достигнуты у 29 пациентов (97%), прини- мавших метопролол ЗОК, по сравнению с 17 (57%) паци- ентами, принимавшими бисопролол (р<0,01). Кроме то- го, отмечалось снижение частоты сердечных сокраще- ний (ЧСС) на 12,9 уд/мин в группе метопролола ЗОК и на 9,5 уд/мин в группе бисопролола (р<0,01) [18]. Исследования убедительно свидетельствуют об отсут- ствии отрицательных метаболических эффектов мето- пролола сукцината в форме ЗОК. Так, .Falkner и H.Kushner изучили эффекты метопролола сукцината замедленного высвобождения на чувстви- тельность тканей к инсулину у пациентов с СД 2 и АГ (АД>130/85 мм рт. ст. несмотря на антигипертензивную терапию). Для этого пациенты были разделены на 2 груп- пы (n=28). Первая группа продолжала получать стандарт- ную гипотензивную терапию (ИАПФ, диуретики), а во второй группе пациентам дополнительно назначали ме- топролола сукцинат. Для оценки чувствительности к ин- сулину проводился инсулиновый (эугликемический ги- перинсулинемический) клэмп-тест в начале и через 12 нед терапии. На фоне терапии метопролола сукцина- том в средней дозе 76 мг/сут не было выявлено значимых изменений в измерениях чувствительности к инсулину, в содержании гликированного гемоглобина, а также в кон- центрации липидов в плазме (холестерин, липопротеиды высокой, низкой плотности, триглицериды). Таким образом, в случаях, когда пациенту требуется терапия -АБ, метопролола сукцинат может использоваться для снижения АД без нежелательных эффектов на чувствительность к инсулину у пациентов с СД 2, а также на уровень липидов в плазме крови [19]. Еще одной проблемой, связанной с применением -АБ, является применение недостаточных доз препаратов. Особенно эта проблема актуальна для пациентов с ИБС и ХСН. Как известно, критерием эффективности терапии -АБ при ИБС является достижение целевого уровня ЧСС. Показано, что оптимальной ЧСС при лечении -АБ яв- ляется 55-60 уд/мин [20]. В крупномасштабном исследо- вании INVEST, в котором сравнивалась эффективность верапамила и атенолола у пациентов с ИБС и АГ, было установлено, что вне зависимости от характера лечения его успех во многом зависел от адекватного снижения ЧСС. Наиболее выраженное снижение относительного риска развития нефатального инфаркта миокарда, смер- ти или инсульта наблюдалось при достижении ЧСС покоя 55-60 уд/мин [21]. К сожалению, как уже отмечалось, на практике -АБ часто либо не назначаются, либо назначаются в неэффективных дозах. По данным международных регистров, частота дости- жения целевой ЧСС в реальной клинической практике не превышает 22%. В многоцентровом российском исследо- вании с участием 399 пациентов со стабильной стенокар- дией I-III функционального класса и сопутствующей первичной АГ, принимающих любой -АБ на протяжении 2 мес и более без изменений дозы в течение последних 4 нед до включения в программу, было установлено, что доля пациентов, достигающих целевой ЧСС в покое в ре- альной клинической практике, составляет 15,5% [22]. Для достижения целевого ЧСС доза метопролола сукцината CR/XL при ИБС может колебаться от 100 до 200 мг в зави- симости от достижения целевого ЧСС - 50-60 уд/мин. Было показано, что Беталок ЗОК в дозе 200 мг/сут обес- печивает более эффективный контроль ЧСС у больных с ИБС по сравнению с дозой 50-100 мг при хорошей пере- носимости лечения [23]. Улучшение контроля ЧСС сопро- вождалось снижением частоты приступов стенокардии и повышением качества жизни. Аналогичная ситуация с использованием недостаточ- ных доз -АБ наблюдается и при использовании у паци- ентов с ХСН. В связи с этим необходимо проанализиро- вать данные знаменитого исследования MERIT HF с при- менением метопролола сукцината CR/XL, результаты которого имеют важное клиническое значение. В много- центровое рандомизированное плацебо-контролируе- мое исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomi- sed Intervention Trial in Congestive Heart Failure) был вклю- чен 3991 пациент с ХСН (II-IV класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации - NYHA) и фракцией вы- броса 40% и меньше [24]. Большинство больных получали сопутствующую терапию диуретиками, ИАПФ и дигокси- ном. Пациенты рандомизировались для приема метопро- лола сукцината CR/XL либо плацебо. Начальная доза ме- топролола сукцината CR/XL составляла 12,5-25 мг/сут. В течение 6 нед дозу препарата увеличивали до 100 мг/сут, а в последующем - до 200 мг/сут (однократ- но) при условии компенсированной гемодинамики (к концу исследования доза фуросемида колебалась в среднем от 60 до 100 мг/сут). Исследование MERIT-HF было прекращено досрочно, когда стало ясно, что в группе активной терапии смерт- ность значительно ниже, чем в группе плацебо (см. рису- нок). За период наблюдения, который составил в среднем 1 год, в группе метопролола сукцината CR/XL умерли 145 (7,2%) больных, в группе плацебо - 217 (11,0%). Смертность от сердечно-сосудистых причин среди паци- ентов, получавших метопролола сукцинат CR/XL, была ниже на 38% (p=0,00003), смертность от прогрессирую- щей ХСН - на 49% (р=0,0023), риск внезапной смерти - на 41% (p=0,0002). Эффективность метопролола сукцина- та CR/XL не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или СД. Несколько большая эффективность метопролола су- кцината CR/XL была отмечена у больных с ХСН III и IV классов по сравнению с больными ХСН II класса по классификации NYHA. Подход к назначению метопролола сукцината CR/XL, использованный в исследовании MERIT-HF, может быть рекомендован к применению в реальной практике: на- чальная доза метопролола сукцината CR/XL 12,5-25 мг 1 раз в сутки с последующим постепенным увеличением дозы, обычно вдвое через каждые 2 нед, при условии со- хранения стабильной гемодинамики. Целевой является доза 200 мг 1 раз в сутки. При появлении признаков де- компенсации ХСН следует усилить диуретическую тера- пию. Только рефрактерность ХСН к проводимой моче- гонной терапии может стать причиной отказа от даль- нейшего увеличения дозы (обычно временного) и ее уменьшения. После стабилизации клинического состоя- ния больного титрование дозы метопролола сукцината CR/XL может быть возобновлено. Вместе с тем в реальной клинической практике мы редко наблюдаем, когда врачи при ХСН назначают такие высокие доза -АБ, как в иссле- довании MERIT-HF. Это связано, как уже было упомянуто, с опасением развития побочных эффектов. Вместе с тем малые дозы -АБ не достигают полной блокады и не могут быть эффективными в различных клинических ситуа- циях. Заключение Класс -АБ представляет неоднородную группу в плане возможностей клинического использования. Критика -АБ отдельными исследователями не должна вводить в заблуждение практикующего врача, который всегда дол- жен задавать себе вопрос, о каких клинических ситуа- циях и -АБ идет речь. Ряд -АБ, особенно неселективных, обладают отрицательными эффектами и в некоторых клинических ситуациях не могут быть использованы (ме- таболические нарушения, хроническая обструктивная болезнь легких, периферический атеросклероз). Совре- менные суперселективные -АБ, к числу которых отно- сится Беталок ЗОК, не обладают указанными отрицатель- ными эффектами и могут широко использоваться в кли- нической практике, в том числе при метаболическом синдроме, СД 2 и хронической обструктивной болезни легких. В связи с этим практикующему врачу необходимо смелее назначать их в рекомендованных терапевтиче- ских дозах согласно инструкции по медицинскому при- менению лекарственного препарата в разных клиниче- ских ситуациях.

About the authors

D V Nebieridze

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: DNeberidze@gnicpm.ru
101000, Russian Federation, Moscow, Petroverigsky per., d. 10, str. 3

References

  1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации V пересмотра. Кардиологич. вестн. 2015; 10 (1): 3-30.
  2. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Клинические рекомендации Минздрава России, 2013 г. РКНПК [Электронный ресурс], 10.12.2014. URL: http://www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii
  3. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН. Сердечная недостаточность. 2013; 14 (7): 379-472.
  4. Collins R, Peto R, Mac Mahon S et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part II: Effects of short term - reductions of blood pressure - an overview of the unconfined randomized drug trials in an epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38.
  5. Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. London: Science press, 1994.
  6. Viskin S, Kitzis I, Lev E et al. Treatment with beta - adrenergic blocking agents after myocardial infarction: from randomized trials to clinical practice. JACC 1995; 25: 1327-32.
  7. Berne C, Pollare T, Lithell H. Effects of antihypertensive treatment on insulin sensitivity with special reference to ACE inhibitors. Diabetes Care 1991, 14 (Suppl. 4): 39-47.
  8. Lithell H. Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose, and lipid metabolism. Diabetes Care 1991; 14: 203-9.
  9. Reneland R, Alvares E, Andersson P.L et al. Induction of insulin resistance by beta - blockade but not by ACE-inhibition: long - term treatment with atenolol or trandolapril. J Hum Hypertens 2000; 14: 175-80.
  10. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Propranolol or HCTZ alone for the initial treatment of hypertension. IV. Effect on plasma glucose and glucose tolerance. Hypertension 1985; 7: 1008-16.
  11. The Working Group on Hypertension in diabetes: Statement on hypertension in diabetes mellitus. Final report. Arch Int Med 1987; 147: 830-42.
  12. Pool P.E, Seagren S.C, Salel A.F: Metabolic consequences of treating hypertension. Am J Hypertens 1991; 4: 494-502.
  13. Weidmann P, Feffier C, Saxenhofer H et al. Serum lipoproteins during treatment with antihypertensive drugs. Drugs 1988; 35 (Suppl. 6): 118-34.
  14. Pepine C.J, Handberg E.M, Cooper-De Hoff R.M et al. A Calcium Antagonist vs a Non - Calcium Antagonist Hypertension Tretment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003; 290 (21): 2805-16.
  15. The ALLHAT Officers and Coordinators Major outcomes in high - risk hypertensive patients randomized to angiotensin - converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-97.
  16. Dahlof B, Devereux R.B, Kjeldsen S.E et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
  17. Beevers D.G. The end of beta - bockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005; 366: 1510-2.
  18. Kronig B. Hertz Kreislauf. J Clin Pharmacol 1990; 30: S28-S32. 28. 1990; 22: 224-9.
  19. Falkner B, Kushner H. Treatment With Metoprolol Succinate, a Selective Beta Adrenergic Blocker, Lowers Blood Pressure Without Altering Insulin Sensitivity in Diabetic Patients. J Clin Hypertens 2008; 10: 51-7.
  20. Gibbons R.J, Chatterjee K, Daley J et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for themanagement of patientswith chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol 1999; 33 (7): 2092-197.
  21. Kolloch R, Legler U.F, Champion A et al. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the INternational VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST). Eur Heart J 2008; 29: 1327-34.
  22. Кобалава Ж.Д., Киякбаев Г.К., Хомицкая Ю.В., Шаваров А.А. Достижение целевого уровня частоты сердечных сокращений покоя у пациентов со стабильной стенокардией и артериальной гипертонией на фоне терапии β-адреноблокаторами в реальной клинической практике. Кардиология. 2013; 7: 1-11.
  23. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Эффективность и безопасность высоких доз метопролола пролонгированного действия при лечении пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008; 5: 46-52.
  24. The MERIT-HF investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Interven tion Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-7.

Statistics

Views

Abstract - 59

PDF (Russian) - 5

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies