Chronotherapy’s opportunities of a fixed combination of perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg in patients with a lack of night reduction in blood pressure


Cite item

Abstract

Currently, adequate reduction of blood pressure (BP) during the night in patients with arterial hypertension remains important problem. To study chronotherapy’s opportunities to achieve better BP control by a single dose of antihypertensive drugs while maintaining high compliance. Aim. To evaluate the efficacy, tolerability, safety of various prescription regimes of fixed combination: perindopril 10 mg and indapamide 2.5 mg in patients with insufficient degree of BP reduction at night. Design and methods. The study included 30 patients (20 men and 10 women, 56±9.3 years, body mass index 30.5±5.3 kg/m2, the duration of arterial hypertension - 7.1±5.8 years), on ineffective dual antihypertensive therapy (BP>140/90 mm Hg). Initially, ambulatory BP monitoring (ABPM) and blood tests were performed. Then, previous therapy was terminated and fixed combination of perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg (Noliprel A Bi-forte) was administered. Patients were randomized into two groups: morning and evening regimens of therapy. After 8 weeks of treatment ABPM and blood tests were repeated. Statistical analysis was done after further separation of patients into groups with sufficient (dippers) and insufficient (non-dippers) degree of BP reduction at night. Results. In the group of "non-dippers" average ambulatory systolic BP (SBP) during wakefulness declined from 149.4±11.7 mm Hg to 129.8±10.6 mmHg (p<0.01), the average ambulatory diastolic BP (DBP) during wakefulness - from 94.7±12.3 mm Hg to 78.3±8.6 mm Hg (ns), ambulatory SBP during sleep - from 146.6±16.1 mm Hg to 121.8±15.7 mm Hg (p<0.01), ambulatory DBP during sleep - from 86.2±9.2 mm Hg to 70.3±6.5 mm Hg (p<0.01). The reduction of nighttime SBP increased from 1.9±5.8% to 6.2±9.3% (p<0.05), the reduction of nighttime DBP from 6.2±3.9% to 9.6±8.2% (ns). ABPM measurements of "non-dipper" sub-groups, who received treatment in the evening or in the morning after 2 months had no significant difference, except the variability of DBP during wakefulness (p<0.05). We didn’t observe statistically significant difference in terms of the nighttime BP reduction. However, nighttime BP reduction was higher in the evening dosing group: SBP - 4.1±11.1% (morning group), 7.8±7.9% (evening group) and DBP - 8.9±11.0 (morning group) and 10.2±5.5 (evening group). Blood tests were in the normal range during the whole study. Conclusion. A fixed combination of perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg (Noliprel A Bi-forte) is effective and safe in patients with both normal and with insufficient degree of reduction in BP at night. Prescription of medication in the evening in non-dipper patients can have the added benefit on the BP profile. Further research is needed.

Full Text

В ве де ни е Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) -метод, позволяющий оценить уровень артериального давления (АД) в течение суток, проведенных пациентом в обычном для него режиме [1, 2]. Впервые описание измерений АД во время сна и отдыха было опубликовано L.Hillatal в 1898 г. [3]. В 1988 г. E.O’Brien и соавт. [4] ввели в медицинскую терминологию понятия ≪дипперы≫ и ≪нон-дипперы≫ (от англ. dipper), что позволило разделить пациентов с артериальной гипертензией (АГ) на группы с нормальной (оптимальной) степенью ночного снижения (СНС) АД (10%<СНС АД<20%) -≪дипперы≫, с недостаточной СНС АД (0<СНС АД<10%) -≪нон-дипперы≫ или его повышением (СНС<0%) -≪найт-пикеры≫. В настоящее время проведение СМАД является необходимой процедурой для определения профиля АД и оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Так, в рекомендациях Европейского общества по гипертонии 2013 г. отдельно прописаны правила проведения и расшифровки СМАД. Большинство исследований, посвященных недостаточному снижению уровня АД в ночные часы, показали увеличение риска развития ССО [5-10]. Тем более важной представляется проблема адекватного снижения уровня АД в ночное время у больных АГ. В течение последних лет активно обсуждается вопрос выбора времени назначений лекарственных препаратов. Результаты исследований хронотерапии [11, 12] позволяют сделать предположение о том, что время приема антигипертензивной терапии должно подбираться индивидуально для каждого пациента с учетом его ритма жизни и суточного профиля АД. Такой подход позволяет увеличить число пациентов, сумевших изменить суточный профиль АД с профиля ≪нондиппер≫ на профиль ≪диппер≫ и уменьшить риск ССО. Назначение препаратов 1 раз в день по сравнению с двух- или многократным режимом дозирования увеличивает приверженность пациентов лечению за счет своей простоты. Такие лекарственные препараты, назначаемые 1 раз в день, должны адекватно контролировать уровень АД в течение всех 24 ч, поэтому одной из важных характеристик таких препаратов является ≪24-hour trough-topeak ratio≫ (T/P) [13]. Данный показатель выражается в процентах и рассчитывается как отношение антигипертензивного эффекта препарата (по сравнению с эффектом плацебо) в конце 24-часового периода действия (перед следующим приемом препарата) к его максимальному эффекту. В 1990 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (The United States Food and Drug Administration -FDA) рекомендовало в качестве лекарственных препаратов для назначения 1 раз в день использовать только препараты с коэффициентом T/P не менее 50% [14, 15]. Чем более высоким является данный показатель, тем более продолжителен и равномерен эффект препарата, включая его действие в ночные и ранние утренние часы; соответственно, это обусловливает снижение риска серьезных нежелательных явлений. Опубликован анализ клинических исследований, использовавших назначение препаратов 1 раз в день: 24 исследования с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и 34 исследования с блокаторами кальциевых каналов. Показатель T/P в основном колебался в пределах от 10 до 80%, и только 5 агентов из изученных продемонстрировали высокую 24-часовую эффективность с показателем T/P до 100%: периндоприл, трандолаприл, амлодипин, лацидипин и верапамил. T/P периндоприла (2-6 мг) составлял 75-00%. Объединенные данные 216 пациентов с АГ позволили рассчитать T/P показатель для индапамида 1,5 мг и 2,5 мг. Через 2 мес приема T/P для систолического (САД)/диастолического АД (ДАД) индапамида 1,5 мг составил 89%/85%, а индапамида 2,5 мг -104%/98% [16, 17]. В нашем исследовании в качестве антигипертензивной терапии использовалась комбинация периндоприла 10 мг и индапамида 2,5 мг (Нолипрел А Би-форте), назначаемая 1 раз в день. Снижение риска ССО при использовании ИАПФ было продемонстрировано во многих исследованиях. При этом наибольшие цифры снижения риска смерти от всех причин (-13%) показало исследование, в котором пациенты находились на терапии периндоприлом (отношение рисков 0,87; 95% доверительный интервал 0,81-,93; p<0,001) [18-20]. Три исследования: ASCOT-BPLA, ADVANCE и HYVET (34 242 пациента) -показали снижение сердечно-сосудистой смертности на 22% (отношение рисков 0,78; 95% доверительный интервал 0,70-,87; p<0,001). Полученные данные могут быть объяснены особенностями молекулы периндоприла: его длительной антигипертензивной активностью (T/Р 75-00%) и воздействием на ключевые параметры, такие как периферическое АД, центральное давление, вариабельность АД (ВарАД), среднее АД (CрАД) за 24 ч, ночное АД (АДн) [21-23]. Х ар ак те ри ст ик а и с・ е・ о・ а・ и・ я Постмаркетинговое исследование по оценке эффективности, переносимости и безопасности назначения комбинации периндоприла 10 мг и индапамида ретард 2,5 мг у больных эссенциальной АГ, находящихся на неэффективной двух- и трехкомпонентной терапии, почти все пациенты принимали в качестве одного из препаратов ИАПФ/блокатор рецепторов ангиотензина. Дополнительный анализ проведен в группах ≪дипперов≫ и ≪нон-дипперов≫. В исследование включались пациенты обоих полов в возрасте 18-5 лет: женщины, или находящиеся в периоде постменопаузы, или стерилизованные хирургическим путем; женщины фертильного возраста, не кормящие грудью и применяющие эффективный метод предупреждения беременности; амбулаторные пациенты с эссенциальной гипертензией без надлежащего контроля уровня АД (клиническое АД -АДкл: САД>140 мм рт. ст. и ДАД>90 мм рт. ст. включительно) на фоне приема двух- или трехкомпонентной терапии; прием исследуемого препарата в пределах 80-20%; подписанная форма информированного согласия. Критериями исключения являлись следующие состояния: •вторичная АГ; •осложнения цереброваскулярного или кардиоваскулярного характера в анамнезе (транзиторная ишемическая атака, инсульт, гипертоническая энцефалопатия, стенокардия, инфаркт миокарда, коронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, застойная сердечная недостаточность); •гемодинамически значимые клапанные пороки сердца; •клинически значимые нарушения ритма сердца; •клинически значимые нарушения функции почек (тяжелая почечная недостаточность), печени (аспартатаминотрансфераза и/или аланинаминотрансфераза и/или g-глутамилтранспептидаза более чем в 3 раза выше верхней границы нормы); •любое другое клинически важное почечное, гематологическое, метаболическое, неврологическое, желудочно-кишечное, печеночное или легочное расстройство или дисфункция, не позволяющая пациенту принимать участие в исследовании (по мнению исследователя); •злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами; •наличие в анамнезе аллергии, гиперчувствительности, непереносимости или противопоказания к индапамиду или ИАПФ; •любое другое заболевание и/или состояние, которое, по мнению исследователя, не позволит пациенту до конца оставаться в исследовании, или повышает риск для пациента, или способно помешать оптимальному участию в исследовании в плане достижения целей исследования. Д из ай н и сс ле до ва ни я Рандомизированное исследование в параллельных группах (рис. 1). Перед включением в основной период исследования всем пациентам проводились измерение АДкл, СМАД. При несоответствии АДкл целевым значениям пациенты включались в основной 8-недельный период исследования. Все пациенты получали комбинацию периндоприла 10 мг и индапамида ретард 2,5 мг (Нолипрел А Би-форте). Методом конвертов пациенты рандомизировались в группу утреннего или вечернего приема препарата. На 1-м визите с пациентами проводилась беседа, в ходе которой разъяснялся дизайн исследования, оценивалось соответствие критериям включения и проверялось отсутствие критериев исключения. Предоставлялась информация об эффективности и безопасности приема комбинации периндоприла 10 мг и индапамида ретард 2,5 мг. Больные подписывали информированное согласие, после чего проводились физикальное обследование, измерение АДкл, СМАД, забирались образцы крови для проведения общего и биохимического анализов. Через 8 нед (2-й визит) обследование повторялось. Для контроля безопасности через 4 нед был проведен дополнительный визит: контролировался уровень АД, при необходимости к терапии было возможно добавление препарата из группы антагонистов b-блокаторов или блокаторов кальциевых каналов. Эффективность терапии оценивалась с помощью СМАД и измерения АДкл при минимальной концентрации препарата (через 24Ѓ}2 ч после приема) через 8 нед приема препарата. Для проведения статистического анализа использовался стандартный пакет программ GraphPad Prizm 5. Различия считались достоверными при p<0,05. Х ар ак те ри ст ик а п ац ие нт ов Исследование завершили 30 пациентов (20 мужчин и 10 женщин). Из исследования была исключена 1 пациентка, пожаловавшаяся на появление сухого кашля через 3 нед терапии. На момент включения все пациенты находились на неэффективной двух- (73,3% пациентов) или трехкомпонентной (26,7%) терапии (уровень АДкл выше целевых значений -АД<140/90 мм рт. ст.) [24]. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Средний возраст пациентов составил 56Ѓ}9,3 года, индекс массы тела (ИМТ) 30,5Ѓ}5,3 кг/м2, длительность АГ - 7,1Ѓ}5,8 года, индекс десатурации -17,3Ѓ}7,6 события в час (по данным компьютерной пульсоксиметрии). После проведения анализа результатов СМАД выделены 2 группы пациентов: группа ≪дипперов≫, в которую вошли пациенты с нормальной (оптимальной) СНС АД (10%<СНС АД<20%), и группа с недостаточной СНС АД или его повышением -≪нон-дипперы≫ (0<СНС АД<10%) и ≪найт-пикеры≫ (СНС<0%). Нон-дипперы являются группой повышенного риска развития ССО, и именно поэтому подбору наиболее эффективной терапии, времени ее назначения уделяется столь пристальное внимание. Группы ≪нон-дипперов≫ и ≪дипперов≫ статистически не различались по возрасту (55,7Ѓ}9,6 и 56,7Ѓ}8,6 года), ИМТ (31,3Ѓ}5,6 и 29,1Ѓ}4,8 кг/м2), длительности наличия АГ (7,6Ѓ}6,1 и 6,7Ѓ}4,8 года), индексу десатурации (16,1Ѓ}8,6 и 20,4Ѓ}3,8 событий в час), уровню сонливости по шкале Эпфорта (5,3Ѓ}2,6 и 5,0Ѓ}2,0 балла соответственно). При анализе результатов опросника для оценки качества жизни SF-36 значения физического компонента здоровья (Physical Health -PH) статистически не отличались между группами (42,2Ѓ}12,4; 47,6Ѓ}8,1), тогда как значения психологического компонента здоровья (Mental Health -MH) были статистически значимо ниже в группе ≪нон-дипперов≫ (33,3Ѓ}9,3; 38,2Ѓ}29,2). Психологический компонент здоровья в группе ≪нон-дипперов≫ статистически достоверно увеличился к окончанию исследования и составил 44,8Ѓ}9,3. Следует отметить, что остальные показатели также несколько увеличились за время наблюдения и составили на 2-м визите в группе ≪нон-дипперов≫ PH 50,0Ѓ}5,7; в группе ≪дипперов≫ PH 47,3Ѓ}9,5, MH 45,2Ѓ}7,6. Разница данных параметров между группами на 2-м визите была статистически недостоверной. Характеристика пациентов групп ≪дипперов≫ и ≪нон-дипперов≫ представлена в табл. 2. При анализе заполнения пациентами модифицированного опросника Страдлинга (рис. 2) наличие отдельных жалоб распределилось в процентном отношении (≪нондипперы≫ и ≪дипперы≫ соответственно) следующим образом: храп (72,2%, 83,3%), ночное мочеиспускание (55,6%, 58,3%), нарушение сна более 6 мес (55,6%, 58,3%), ожирение (61,1%, 41,6%), остановки дыхания во сне (22,2%, 8,3%), потливость (16,7%, 16,7%), кашель (22,2%, 0%), изжога (16,7%, 8,3%), сонливость (38,9%, 16,7%). Р ез ул ьт ат ы ио бс уж де ни е Д ин ам ик а А Дк л АДкл измерялось на 1 и 2-м визитах: при включении в исследование и через 8 нед приема периндоприла 10 мг и индапамида ретард 2,5 мг. Через 4 нед после начала исследования проводился дополнительный визит для оценки комплаентности пациентов и необходимости добавления дополнительных антигипертензивных препаратов. Комплаентность всех пациентов находилась в пределах нормальных значений (>80% и <120%). Уровень АД снижался уже через 4 нед, и дополнительные антигипертензивные препараты не назначались. Значения САДкл и ДАДкл статистически достоверно снижались уже через 4 нед (дополнительный визит), что и сохранялось ко 2-му визиту. Уровни АДкл между 4 и 8-й неделями статистически не отличались. В группе ≪нон-дипперов≫ САДкл/ДАДкл составили 147,6Ѓ}10,0/95,7Ѓ}12,4 мм рт. ст. на исходном визите, 130,6Ѓ}8,9/86,0Ѓ}6,0 мм рт. ст. через 4 нед и 132,7Ѓ}11,0/85,6Ѓ}8,3 мм рт. ст. через 8 нед. В группе ≪дипперов≫ (рис. 3) значения АД на этих визитах были следующими: 149,7Ѓ}10,2/94,4Ѓ}8,0 мм рт. ст. -исходно, через 4 нед -131,5Ѓ}8,8/86,7Ѓ}5,9 мм рт. ст. и 133,7Ѓ}11,7/83,0Ѓ}9,1 мм рт. ст. -через 8 нед исследования (рис. 4). Уровни САДкл и ДАДкл были также статистически достоверно ниже на визите через 4 нед по сравнению с исходными значениями; между показателями АД через 4 и 8 нед статистически значимой разницы не было. Между группами ≪нон-дипперов≫ и ≪дипперов≫ уровни АДкл значимо не различались. При анализе с помощью измерения АДкл и СМАД числа пациентов, достигших целевых значений АД, мы получили следующие цифры: в группе ≪нон-дипперов≫ 11 человек из 18 (61,1%) достигли целевых значений АД по данным клинического измерения на 2-м визите, по данным среднедневных значений СМАД -12 из 18 (66,6%), по данным средненочных значений СМАД -11 из 18 (61,1%); по данным СМАД: по данным среднедневных значений СМАД -6 из 12 (50%), средненочных значений СМАД - 9 из 12 человек (75%); табл. 3. Д ин ам ик а п ро фи ляС МА Д При проведении анализа изменения суточного профиля АД в группе ≪нон-дипперов≫ исходно и на 2-м визите (табл. 4) было выявлено статистически значимое снижение таких параметров, как: среднедневные значения САД (СрСАДдн), индекс времени САД и ДАД днем (ИВСАДдн, ИВДАДдн), средние значения САД и ДАД в ночные часы Р ис 1. Д из ай н и сс ле до ва ни я. Р ис 2. П ро це нт но е о тн ош ен иеп ол ож ит ел ьн ыхо тв ет ов н а м од иф иц ир ов ан ны й о пр ос ни к С тр ад ли нг а п ац ие нт ов г ру пп«н онд ип пе ро в» и«д ип пе ро в». Т аб ли ца1. Х ар ак те ри ст ик а п ац ие нт ов В оз ра ст л ет56±9,3 И МТ к г/м2 30,5±5,3 Д ли те ль но ст ь А Г, г од ы 7,1±5,8 И нд ек с д ес ат ур ац ии с об ыт ийвч ас17,3±7,6 Т аб ли ца2. Х ар ак те ри ст ик а п ац ие нт овг ру пп«д ип пе ро в» и«н онд ип пе ро в» «Н онд ип пе ры «Д ип пе ры p В оз ра ст л ет55,7±9,6 56,7±8,6 ns И МТ к г/м2 31,3±5,6 29,1±4,8 ns Д ли те ль но ст ь А Г, г од ы 7,6±6,1 6,7±4,8 ns И нд ек с д ес ат ур ац ии с об ыт ийвч ас 16,1±8,6 20,4±3,8 ns Ш ка лас он ли во ст и Э пф ор та б ал лы 5,3±2,6 5,0±2,0 ns П ок аз ат ел ь PH SF-26 42,2±12,4 47,6±8,1 ns П ок аз ат ел ь М SF-26 33,3±9,3 38,2±29,2 ** З де сьид ал еевт аб л. 4-, р ис 3, 4: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001; ns>0,05. Р ис 3. Д ин ам ик а п ок аз ат ел ейА Дк л вг ру пп е «н онд ип пе ро в». Р ис 4. Д ин ам ик а п ок аз ат ел ейА Дк л вг ру пп е «д ип пе ро в». (СрСАДн, СрДАДн). Уровень СрСАДдн снизился с 149,4Ѓ}11,7 до 129,8Ѓ}10,6 мм рт. ст., ИВСАДдн -с 79,8Ѓ}21,6 до 35,3Ѓ}26,6%, ИВДАДдн -с 71,3Ѓ}25 до 28,7Ѓ}25,9%, СрСАДн -с 146,6Ѓ}16,1 до 121,8Ѓ}15,7 мм рт. ст., СрДАДн - с 86,2Ѓ}9,2 до 70,3Ѓ}6,5 мм рт. ст. При этом СрДАДдн, ВарСАД и ВарДАД днем и в ночные часы, ИВСАДн и ИВ- ДАДн, величина и скорость утреннего подъема САД и ДАД изменялись статистически недостоверно. СНС САД статистически достоверно увеличилась с 1,9Ѓ}5,8 до 6,2Ѓ}9,3%, СНС ДАД также целиком по группе приблизилась к нормальным значениям (с 6,2Ѓ}3,9 до 9,6Ѓ}8,2%), однако эти изменения не имели статистической значимости. В зависимости от режима приема препарата группа ≪нон-дипперов≫ была дополнительно разделена на группы вечернего и утреннего приема препаратов. Небольшое число пациентов-≪нон-дипперов≫, принимающих препараты в утреннее время (n=8), объясняет отсутствие статистической значимости изменения большинства анализируемых параметров, несмотря на выраженную динамику (табл. 5). Отмечалось статистически достоверное снижение значений СрСАДдн с 145,4Ѓ}11,8 до 127,9Ѓ}11,7 мм рт. ст., ИВСАДдн -с 73,8Ѓ}21,4 до 29,5Ѓ}28,1%, ВарДАДдн -с 11,4Ѓ}1,7 до 11,6Ѓ}2,8 мм рт. ст. СНС АД повышалась (СНС САД - с 2,9Ѓ}2,2 до 4,1Ѓ}11,1%, СНС ДАД -с 6,4Ѓ}4,4 до 8,9Ѓ}11,0%). Статистической значимости эти изменения не имели. В группе ≪нон-дипперов≫ (n=10), которым препараты были назначены в вечернее время (табл. 6), отмечалась положительная динамика практически всех параметров СМАД, более выраженными и статистически значимыми были изменения ДАДдн, тогда как в группе утреннего приема, напротив, статистическая значимость превалировала в показателях САДдн, СрДАДдн снизилось с 94,7Ѓ}9,2 до 79,2Ѓ}7,7 мм рт. ст., ИВДАДдн -с 84,7Ѓ}24,7 до 30,6Ѓ}23,5%. В ночные часы статистически значимо снижалось СрСАДн с 150,8・9,2 до 121,4Ѓ}18,6 мм рт. ст. и повышалась СНС САД -с 1,2Ѓ}7,7 до 7,8Ѓ}7,9%. СНС ДАД повышалась с 6,1Ѓ}3,7 до 10,2Ѓ}5,5% (p>0,05). Показатели СрСАДдн, ИВСАДдн, ВарСАД и ВарДАД в дневные и ночные часы, СрДАДн, ИВСАДн, среднего пульсового АД, величины и скорости утреннего подъема АД статистически значимо не изменялись. При сравнении исходных показателей профилей СМАД в группах ≪нон-дипперов≫ утреннего и вечернего режимов приема препаратов (табл. 7) показатели статистически достоверно не различались между собой. Исключение составил показатель величины утреннего подъема ДАД -43,3Ѓ}14,5 (группа утреннего приема) и 37,6Ѓ}15,7 (группа вечернего приема). При сравнении показателей профиля ≪нон-диппер≫ разных групп приема на завершающем визите (табл. 8) отмечалась достоверно меньшая ВарДАДдн в группе вечернего приема препарата. ВарДАДдн в группе утреннего приема составила 11,6Ѓ}2,8, тогда как в группе вечернего приема -10,3Ѓ}3,4 мм рт. ст. Необходимо заметить, что оба показателя находятся в пределах ≪нормальных≫ значений. ВарСАДдн также была ниже в группе вечернего приема (12,4Ѓ}3,1 по сравнению с 14,4Ѓ}3,7 в группе утреннего приема), но эти различия не были статистически значимы. В ночные часы ВарАД статистически достоверно не различалась и была в пределах нормальных значений. Среднедневные значения САД и ДАД в обеих группах были в пределах нормальных значений: в группе пациентов, принимавших лекарственные препараты утром, СрСАДдн составило 127,9Ѓ}11,7 мм рт. ст., СрДАДдн - 77,1Ѓ}10,0 мм рт. ст.; в группе принимавших лекарства вечером СрСАДдн -131,3Ѓ}10,1 мм рт. ст., СрДАДдн - 79,2Ѓ}7,7 мм рт. ст. Средние значения АД ночью составили 122,3Ѓ}12,3 (СрСАДн) и 69,8Ѓ}6,6 (СрДАДн) в группе утрен- Т аб ли ца3. П ро це нтп ац ие нт ов д ос ти гш ихц ел ев ыхз на че ни й А Д, п о д ан ны м р аз ны х м ет од ови зм ер ен ийивз ав ис им ос ти о т в ре ме нип ри ем а п ре па ра то в А Дк л С ре дн ед не вн ые з на че ни я С МА Д С ре дн ен оч ны е з на че ни я С МА Д а бс % а бс % а бс % Г ру пп а «н онд ип пе ро в» (n=18) 11 61,1 12 66,6 11 61,1 Г ру пп а «д ип пе ро в» (n=12) 9 75 6 50 9 75 Т аб ли ца4. П ок аз ат ел и п ро фи ляС МА Д «н онд ип пе ро в» (n=18) н а в из ит е 1 (и сх од но ив из ит е 2 В из ит1 (и сх од но, с ре дн иез на че ни я ± с та нд ар тн оео тк ло не ни е В из ит2, с ре дн иез на че ни я ± с та нд ар тн оео тк ло не ни е p С рС АД дн м м р т. с т. 149,4±11,7 129,8±10,6 ** С рД АД дн м м р т. с т. 94,7±12,3 78,3±8,6 ns И ВС АД дн % 79,8±21,6 35,3±26,6 ** И ВД АД дн % 71,3±25,0 28,7±25,9 ** В ар СА Дд н 13,8±3,0 13,3±3,4 ns В ар ДА Дд н 11,0±2,5 10,9±3,1 ns С рС АД н, м м р т. с т. 146,6±16,1 121,8±15,7 ** С рД АД н, м м р т. с т. 86,2±9,2 70,3±6,5 ** И ВС АД н, % 93,9±9,0 46,2±35,0 ns И ВД АД н, % 85,4±15,0 46,3±25,7 ns В ар СА Дн16,1±7,0 11,7±2,8 ns В ар ДА Дн11,7±4,9 9,8±2,2 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 58,6±8,7 52,1±9,9 ** С НСС АД % 1,9±5,8 6,2±9,3 * С НСД АД % 6,2±3,9 9,6±8,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД50,4±21,8 47,4±14,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД40,1±15,0 36,2±12,2 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД34,1±24,9 22,9±18,4 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД25,8±37,2 23,1±21,0 ns Т аб ли ца5. П ок аз ат ел и п ро фи ляС МА Д (г ру пп а «н онд ип пе ро в») н а в из ит е 1 (и сх од но ин а в из ит е 3 вг ру пп е у тр ен не го п ри ем а п ре па ра та(n=8) И сх од но(1-ят оч ка, с ре дн иез на че ни я ± с та нд ар тн оео тк ло не ни е 2-ят оч ка с ре дн иез на че ни я ± с та нд ар тн оео тк ло не ни е p С рС АД дн м м р т. с т. 145,4±11,8 127,9±11,7 ** С рД АД дн м м р т. с т. 94,8±16,1 77,1±10,0 ns И ВС АД дн % 73,8±21,4 29,5±28,1 * И ВД АД дн % 66,4±26,2 26,3±30,2 ns В ар СА Дд н 13,0±2,0 14,4±3,7 ns В ар ДА Дд н 11,4±1,7 11,6±2,8 * С рС АД н, м м р т. с т. 141,3±10,0 122,3±12,3 ns С рД АД н, м м р т. с т. 82,8±7,2 69,8±6,6 ns И ВС АД н, % 90,1±11,7 50,1±36,3 ns И ВД АД н, % 76,6±15,5 46,5±26,9 ns В ар СА Дн16,4±6,8 12,3±2,9 ns В ар ДА Дн12,3±5,8 9,8±2,7 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 57,4±8,2 51,1±10,1 * С НСС АД % 2,9±2,2 4,1±11,1 ns С НСД АД % 6,4±4,4 8,9±11,0 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД59,0±25,6 48,1±12,3 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД43,3±14,5 38,6±10,0 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД43,4±31,8 22,5±18,2 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД19,6±13,7 20,4±19,7 ** Т аб ли ца6. П ок аз ат ел и п ро фи ляС МА Д вг ру пп е «н онд ип пе ро в» н а в из ит е 1 (и сх од но ин а в из ит е 2 вг ру пп е в еч ер не го п ри ем а п ре па ра та(n=10) И сх од но(1-ят оч ка 2-ят оч каp С рС АД дн м м р т. с т. 152,6±11,2 131,3±10,1 ns С рД АД дн м м р т. с т. 94,7±9,2 79,2±7,7 ** И ВС АД дн % 84,7±21,5 39,9±25,8 ns И ВД АД дн % 75,2±24,7 30,6±23,5 * В ар СА Дд н 14,5±3,6 12,4±3,1 ns В ар ДА Дд н 10,7±3,1 10,3±3,4 ns С рС АД н, м м р т. с т. 150,8±19,2 121,4±18,6 ** С рД АД н, м м р т. с т. 89,0±9,9 70,8±6,8 ns И ВС АД н, % 96,9±4,9 43,0±35,4 ns И ВД АД н, % 92,5±10,7 46,1±26,1 ns В ар СА Дн15,8±7,5 11,±2,8 ns В ар ДА Дн11,3±4,4 9,8±1,9 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 59,5±9,3 52,9±10,2 ns С НСС АД % 1,2±7,7 7,8±7,9 * С НСД АД % 6,1±3,7 10,2±5,5 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД43,6±16,6 46,8±16,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД37,6±15,7 34,3±14,0 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД26,7±15,8 23,3±19,5 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД30,7±49,1 25,3±22,8 ns Т аб ли ца7. С ра вн ен иеи сх од ны х п ок аз ат ел ейп ро фи ляС МА Д («н онд ип пе ры) вг ру пп е у тр ен не гоив еч ер не гоп ри ем а п ре па ра та Г ру пп а у тр ен не гоп ри ем а (n=8) Г ру пп а в еч ер не гоп ри ем а (n=10) p С рС АД дн м м р т. с т. 145,4±11,8 152,6±11,2 ns С рД АД дн м м р т. с т. 94,8±16,1 94,7±9,2 ns И ВС АД дн % 73,8±21,4 84,7±21,5 ns И ВД АД дн % 66,4±26,2 75,2±24,7 ns В ар СА Дд н 13,0±2,0 14,5±3,6 ns В ар ДА Дд н 11,4±1,7 10,7±3,1 ns С рС АД н, м м р т. с т. 141,3±10,0 150,8±19,2 ns С рД АД н, м м р т. с т. 82,8±7,2 89,0±9,9 ns И ВС АД н, % 90,1±11,7 96,9±4,9 ** И ВД АД н, % 76,6±15,5 92,5±10,7 ns В ар СА Дн16,4±6,8 15,8±7,5 ns В ар ДА Дн12,3±5,8 11,3±4,4 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 57,4±8,2 59,5±9,3 ns С НСС АД % 2,9±2,2 1,2±7,7 ns С НСД АД % 6,4±4,4 6,1±3,7 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД59,0±25,6 43,6±16,6 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД43,3±14,5 37,6±15,7 ** С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД43,4±31,8 26,7±15,8 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД19,6±13,7 30,7±49,1 ns Т аб ли ца8. С ра вн ен иеп ок аз ат ел ейп ро фи ляС МА Д («н онд ип пе ры) вг ру пп е у тр ен не гоив еч ер не гоп ри ем а п ре па ра тан а в из ит е 2 Г ру пп а у тр ен не гоп ри ем а (n=8) Г ру пп а в еч ер не гоп ри ем а (n=10) p С рС АД дн м м р т. с т. 127,9±11,7 131,3±10,1 ns С рД АД дн м м р т. с т. 77,1±10,0 79,2±7,7 ns И ВС АД дн % 29,5±28,1 39,9±25,8 ns И ВД АД дн % 26,3±30,2 30,6±23,5 ns В ар СА Дд н 14,4±3,7 12,4±3,1 ns В ар ДА Дд н 11,6±2,8 10,3±3,4 * С рС АД н, м м р т. с т. 122,3±12,3 121,4±18,6 ns С рД АД н, м м р т. с т. 69,8±6,6 70,8±6,8 ns И ВС АД н, % 50,1±36,3 43,0±35,4 ns И ВД АД н, % 46,5±26,9 46,1±26,1 ns В ар СА Дн12,3±2,9 11,2±2,8 ns В ар ДА Дн9,8±2,7 9,8±1,9 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 51,1±10,1 52,9±10,2 ns С НСС АД % 4,1±11,1 7,8±7,9 ns С НСД АД % 8,9±11,0 10,2±5,5 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД48,1±12,3 46,8±16,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД38,6±10,0 34,3±14,0 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД22,5±18,2 23,3±19,5 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД20,4±19,7 25,3±22,8 ns Т аб ли ца9. С ра вн ен иеп ок аз ат ел ейи сх од но гоп ро фи ляС МА Д вг ру пп ах«д ип пе ро в» и«н онд ип пе ро в» И сх од но(1-ят оч ка, «д ип пе ры (n=12) И сх од но(1-ят оч ка, «н онд ип пе ры (n=18) p С рС АД дн м м р т. с т. 146,3±9,2 149,4±11,7 * С рД АД дн м м р т. с т. 89,8±10,4 94,7±12,3 ns И ВС АД дн % 78,7±24,2 79,8±21,6 *** И ВД АД дн % 64,1±29,2 71,3±25,0 * В ар СА Дд н 12,1±4,0 13,8±3,0 ns В ар ДА Дд н 10,3±3,0 11,0±2,5 ns С рС АД н, м м р т. с т. 126,0±6,9 146,6±16,1 ns С рД АД н, м м р т. с т. 74,1±8,0 86,2±9,2 ns И ВС АД н, % 65,2±22,3 93,9±9,0 ns И ВД АД н, % 58,5±23,3 85,4±15,0 ** В ар СА Дн12,8±4,8 16,1±7,0 ns В ар ДА Дн11,1±3,0 11,7±4,9 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 54,8±8,5 58,6±8,7 ns С НСС АД % 14,5±3,4 1,9±5,8 ns С НСД АД % 18,5±3,6 6,2±3,9 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД49,2±15,8 50,4±21,8 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД34,5±8,2 40,1±15,0 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД19,5±9,8 34,1±24,9 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД13,2±6,9 25,8±37,2 ns Т аб ли ца10. С ра вн ен иеп ок аз ат ел ейп ро фи ляС МА Д вг ру пп ах«д ип пе ро в» и«н онд ип пе ро в», 2-ят оч ка 2-ят оч ка «д ип пе ры (n=12) 2-ят оч ка «н онд ип пе ры (n=18) p С рС АД дн м м р т. с т. 132,8±8,8 129,8±10,6 ns С рД АД дн м м р т. с т. 81,5±7,3 78,3±8,6 ns И ВС АД дн % 44,3±25,6 35,3±26,6 ns И ВД АД дн % 33,1±27,5 28,7±25,9 ns В ар СА Дд н 13,2±3,5 13,3±3,4 ns В ар ДА Дд н 10,8±2,5 10,9±3,1 ns С рС АД н, м м р т. с т. 116,5±10,9 121,8±15,7 ns С рД АД н, м м р т. с т. 69,5±9,0 70,3±6,5 ns И ВС АД н, % 32,9±33,3 46,2±35,0 ns И ВД АД н, % 37,3±29,2 46,3±25,7 ns В ар СА Дн11,0±2,5 11,7±2,8 ns В ар ДА Дн9,5±3,1 9,8±2,2 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 49,9±5,9 52,1±9,9 ns С НСС АД % 11,2±5,6 6,2±9,3 ns С НСД АД % 13,5±8,4 9,6±8,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД49,3±17,6 47,4±14,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД41,8±18,4 36,2±12,2 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД27,0±23,2 22,9±18,4 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД33,3±34,8 23,1±21,0 ns него приема и 121,4Ѓ}18,6 и 70,8Ѓ}6,6 мм рт. ст. соответственно в группе вечернего приема. ВарАД ночью между группами статистически достоверно не различалась и была в пределах нормальных значений: в группе утреннего приема ВарСАДн 12,3Ѓ}2,9, ВарДАДн 9,8Ѓ}2,7; в группе вечернего приема 11,2Ѓ}2,8 и 9,8Ѓ}1,9 соответственно. Среднее пульсовое АД также не различалось между двумя группами: 51,1Ѓ}10,1 мм рт. ст. в группе утреннего приема, 52,9Ѓ}10,2 мм рт. ст. в группе вечернего приема. Интересны цифры СНС АД. Несмотря на отсутствие статистической значимости, и СНС САД, и СНС ДАД были выше в группе вечернего приема препарата (СНС САД 7,8Ѓ}7,9% и СНС ДАД 10,2Ѓ}5,5% против СНС САД 4,1Ѓ}11,1% и СНС ДАД 8,9Ѓ}11,0% в группе утреннего приема). Величина утреннего подъема АД не различалась в обеих группах: величина утреннего подъема САД 48,1Ѓ}12,3 мм рт. ст., ДАД - 38,6Ѓ}10,0 мм рт. ст. в группе утреннего приема, в группе вечернего приема -величина утреннего подъема САД 46,8Ѓ}16,2 мм рт. ст., ДАД 34,3Ѓ}14,0 мм рт. ст. Скорость утреннего подъема АД также не отличалась: САД/ДАД - 22,5Ѓ}18,2/20,4Ѓ}19,7 мм рт. ст. в группе утреннего приема, 23,3Ѓ}19,5/25,3Ѓ}22,8 -в группе вечернего приема. Исходные параметры СМАД групп пациентов, составивших группу ≪дипперов≫ и ≪нон-дипперов≫ (табл. 9), статистически достоверно различались по ряду параметров: СрСАДдн (≪дипперы≫/≪нон-дипперы≫ 146,3Ѓ}9,2/ 149,4Ѓ}11,7 мм рт. ст.), ИВСАДдн (78,7Ѓ}24,2/79,8Ѓ}21,6%), ИВДАДн (64,1Ѓ}29,2/71,3Ѓ}25,0). СНС САД/ДАД составила 14,5Ѓ}3,4/18,5Ѓ}3,6 в группе ≪дипперов≫, 1,9Ѓ}5,8/6,2Ѓ}3,9 в группе ≪нон-дипперов≫. Через 2 мес терапии (2-я точка; табл. 10) значения СМАД в обеих группах статистически достоверно не отличались друг от друг. Средние значения САД и ДАД в дневные и ночные часы были близки к целевым значениям АД: 135/85 мм рт. ст. (день) и 120/75 (ночь). СрСАДдн/СрДАДдн -132,8Ѓ}8,8/69,5Ѓ}9,0 мм рт. ст. (≪дипперы≫), 129,8Ѓ}10,6/70,3Ѓ}6,5 мм рт. ст. (≪нон-дипперы≫); СрСАДн/СрДАДн -116,5Ѓ}10,9/69,5Ѓ}9,0 мм рт. ст. (≪дипперы≫), 121,8Ѓ}15,7/70,3Ѓ}6,5 (≪нон-дипперы≫). Б ез оп ас но ст ь ип ер ен ос им ос тьт ер ап ии При включении в исследование и через 8 нед показатели общего и биохимического анализов крови статистически достоверно не изменялись и оставались в пределах нормальных значений, что свидетельствует о безопасности лечения. В ыв од ы Через 8 нед приема фиксированной комбинации периндоприла 10 мг и индапамида 2,5 мг (Нолипрел А Би-форте) в обеих группах ≪нон-дипперов≫: и вечернего, и утреннего приема -отмечалась положительная динамика практически всех параметров СМАД. При этом в группе вечернего приема препарата более выраженными и статистически значимыми были изменения ДАДдн, тогда как в группе утреннего приема, напротив, в показателях САДдн; в этой группе в ночные часы статистически значимо снижались СрСАДн и СНС САД. Небольшое число пациентов в исследуемых группах могло привести к недостижению статистической значимости остальных показателей. Был отмечен равнозначно хороший эффект с достижением целевых цифр АД вне зависимости от времени приема препарата. СНС АД (как систолического, так и диастолического) была более выражена (статистически недостоверно) в группе вечернего приема лекарств. При исходном сравнении характеристик групп ≪нон-дипперов≫ и ≪дипперов≫ был выявлен статистически значимо более низкий показатель психологического компонента здоровья (MH) опросника SF-36 в группе ≪нон-дипперов≫. Через 8 нед приема отмечалось его статистически достоверное повышение. Разница значений параметров физического и психологического здоровья между группами на 2-м визите была статистически недостоверной. Комбинированный препарат Нолипрел А Би-Форте (периндоприл 10 мг и индапамид 2,5 мг) может быть рекомендован как для утреннего, так и для вечернего назначения пациентам как с нормальным суточным профилем АД, так и с исходно недостаточно выраженным снижением АД в ночные часы.
×

About the authors

A V Aksenova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E M Elfimova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A Yu Litvin

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alelitvin@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chazova@hotmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

  1. Franklin S.S, Larson M.G, Khan S.A et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease change with aging? The Framingham Heart Study. Circulation 2001; 103: 1245-9.
  2. Palmas W, Pickering T.G, Teresi J et al. Ambulatory blood pressure monitoring and all - cause mortality in elderly people with diabetes mellitus Hypertension 2009; 53: 120-7.
  3. Hill L. Arterial pressure in man while sleeping, resting, waking, bathing. J Physiol (London) 1898; 22: xxvi-xxix.
  4. O’Brien E, Sheridan J, O’Malley K. Dippers and non - dippers. Lancet 1988; 2: 397.
  5. Birkenhäger A.M, van den Meiracker A.H. Causes and consequences of a non - dipping blood pressure profile. Neth J Med 2007; 65 (4): 127-31.
  6. Boggia J, Li Y, Thijs L, Hansen T.W et al. Prognostic accuracy of day vs. night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet 2007; 370: 1219-29.
  7. Fagard R.H, Thijs L, Staessen J.A et al. Prognostic significance of ambulatory blood pressure in hypertensive patients with history of cardiovascular disease. Blood Press Monit 2008; 13: 325-32.
  8. Minutolo R, Agarwal R, Borrelli S et al. Prognostic role of ambulatory blood pressure measurement in patients with nondialysis chronic kidney disease. Arch Intern Med 2011; 171: 1090-8.
  9. Fagard R.H, Thijs L, Staessen J.A et al. Night - day blood pressure ratio and dipping pattern as predictors of death and cardiovascular events in hypertension. J Hum Hypertens 2009; 23: 645-53.
  10. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R et al. Long - term prognostic value of blood pressure variability in the general population: results of the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni Study. Hypertension 2007; 49: 1265-70.
  11. Hermida R.C, Ayala D.E, Fernández J.R, Calvo C. Chronotherapy Improves Blood Pressure Control and Reverts the Nondipper Pattern in Patients With Resistant Hypertension. Hypertension 2008; 51: 69-76.
  12. Mahabala C, Kamath P, Bhaskaran U. Antihypertensive therapy: nocturnal dippers and nondippers. Do we treat them differently? Vasc Health Risk Manag 2013; 9: 125-33.
  13. Zannad F. Practical relevance of the 24-hour trough: peak ratio of antihypertensive drugs. J Hypertens Suppl 1995; 13 (2): S109-S112.
  14. Meredith P.A, Elliott H.L. FDA guidelines on trough: peak ratios in the evaluation of antihypertensive agents. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl. 5): S26-S30.
  15. Meredith P.A. New FDA guidelines on the treatment of hypertension: comparison of different therapeutic classes according to trough/peak blood pressure responses. Arch Mal Coeur Vaiss 1994; 87 (11): 1423-9.
  16. Mallion J.M, Asmar R, Boutelant S, Guez D. Twenty - four hour antihypertensive efficacy of indapamide, 1.5-mg sustained release: results of two randomized double - blind controlled studies. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (4): 673-8.
  17. Guez D, Mallion J.M, Degaute J.P et al. Treatment of hypertension with indapamide 1.5 mg sustainedrelease form: synthesis of results. Arch Mal Coeur Vaiss 1996; 89 (Spec 4): 17-25.
  18. Dahlöf B, Sever P.S, Poulter N.R et al; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo - Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366 (9489): 895-906.
  19. Patel A, Mac Mahon S, Chalmers J et al; ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with Type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370 (9590): 829-40.
  20. Beckett N.S, Peters R, Fletcher A.E et al; HYVET Study Group.Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358 (18): 1887-98.
  21. Manisty C.H, Zambanini A, Parker K.H et al; Anglo - Scandinavian Cardiac Outcome Trial Investigators. Differences in the magnitude of wave reflection account for differential effects of amlodipine - versus atenolol - based regimens on central blood pressure: an Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial substudy. Hypertension 2009; 54 (4): 724-30.
  22. Williams B, Lacy P.S, Thom S.M et al; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure - lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113 (9): 1213-25.
  23. Dolan E, Stanton A.V, Thom S et al. ASCOT Investigators. Ambulatory blood pressure monitoring predicts cardiovascular events in treated hypertensive patient - an Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial substudy. J Hypertens 2009; 27 (4): 876-85.
  24. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 7 (3).


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies