Demographic and clinical differences between idiopathic and scleroderma-related pulmonary arterial hypertension: Russian National Registry analysis

Abstract

Pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis (SSc-PAH) and idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) belong to group I in the clinical classification of PH, but there is evidence for significant differences in their survival due to current therapy. Objective: the objective of this report is to compare pts with (SSc-PAH) and (IPAH) based on data of Russian National Registry. Patients and methods: in the study we included 52 pts with IPAH and 50 with SSc-PAH. There were no differences in functional class (FC). Diagnosis was based on RHC. Results. At the moment of diagnosis average age of patients with SSc-PAH was 15 year higher (p<0.0001). 6MWD was somewhat more in IPAH group. Borg index was higher in SSc-APAH (4.2±2.1 vs 3.3±1.5); p<0.049. The degree of heart failure (HF) and respiratory failure (RF) did not differ. Dyspnea was the most common among the first symptoms (94% in SSc-PAH and 73% in IPAH). Syncope were observed only in IPAH. In both the diagnosis was verified quite late (in SSc-PAH group in 33 (13; 56.5mts), IPAH - in 30.5 (13.3; 76.3mts). Signs of HF were detected in both groups with equal frequency (76% and 65% respectively). Advanced stage of PAH including symptoms of HF were detected with equal frequency. Only ECHO revealed pericardial effusion more frequently in pts with SSc-PAH (56% vs 35%, p<0.05). Also they had more frequently weight lost (14% vs 2%, p<0.05). Hemodynamics estimation revealed significant haemodynamic differences: sRVP (73.4±19.1 mm Hg) and mPAP (49.1±11.5 mm Hg) in SSc-PAH were significantly lower, than in IPAH (85.9±25.6 mm Hg and 57.5±15.3 mm Hg). dRVP and mRVP were significantly higher in SSc (7.02±5.59 and 28.5±12.7 mm Hg), compared to 0.95±7.6 and 11.7±6.0 mm Hg respectively. Whereas CO values were equal, the average PVR was higher in IPAH (13.2 vs 10.6 WU, р<0.005). RAP levels were equal at both groups. FVC was within normal limits in groups, but DLCO was lower in SSc-PAH group (46.9±13.5% vs 68.5±12.8%). Hb in SSc-APAH group was significantly lower (136±22 g/l vs 149±19 g/l), erythrocyte count was almost same is both groups (4.9±0.6 and 5.1±0.7×1012/l). C-reactive protein in patients with SSc-PAH was higher (9.4±15.1 vs 1.1±1.0 mg/l); p<0.001. Significant decrease in survival during the second and third years of observation was revealed in SSc-PAH group. Difference in 5 years survival between the two groups was 15%, difference was close to statistically significant (p=0.06). Conclusion: although general clinical appearance of patients with SSc-APAH and IPAH looks similar, there are significant differences in hemodynamic indexes and laboratory signs between the two groups. This factor leads to difference in progress and outcome of the disease.

Full Text

Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системной склеродермией (ЛАГ-ССД), и идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) относятся к группе I по классификации ЛГ и, согласно современным представлениям, имеют схожие патогенез и клиническую картину [1-3]. Однако выживаемость больных ЛАГ-ССД и ИЛГ на фоне современной терапии существенно различается, что диктует необходимость тщательного изучения этих двух вариантов заболевания [4, 5]. ССД -системное аутоиммунное заболевание, прогноз которого определяется поражением внутренних органов, в первую очередь сердца, легких и почек [6]. Распространенность ССД невелика, колеблется, по данным разных авторов, от 138 до 286 случаев на 1 млн населения [7, 8]. Встречаемость ЛАГ при ССД варьирует от 4,9 до 38% в зависимости от применяемого метода диагностики (эхокардиография -ЭхоКГ или катетеризация правых отделов сердца и легочной артерии -ЛА). При использовании катетеризации частота прекапиллярной ЛГ составила 12% [9], включая пациентов с легочным фиброзом, и 7,85%, когда анализ был ограничен только больными ЛАГ [10]. ЛАГ наиболее часто ассоциируется с ССД среди других системных заболеваний соединительной ткани. По сравнению с ИЛГ при ЛАГ-ССД преобладают женщины (соотношение составляет 4:1), пожилого возраста (средний возраст на момент постановки диагноза ЛАГ>60 лет), часто имеющие коморбидные состояния (сахарный диабет, АГ) [4, 5, 11]. Нескорректированный риск смерти больных ЛАГ-ССД по сравнению с ИЛГ составляет 2,9 [12]. Причина различий выживаемости не имеет окончательного объяснения. Выдвигаются гипотезы о превалирующем поражении миокарда желудочков, что может обусловливать быстрое развитие сердечной недостаточности (СН) и летальный исход. Поскольку ССД является аутоиммунным заболеванием, в патологический процесс может вовлекаться миокард левого желдочка и правого желудочка (ПЖ) как напрямую (путем воспаления и фиброза), так и опосредованно через системную гипертензию и ЛГ [13-15]. Имеется лишь несколько публикаций, в которых сопоставляются большие группы пациентов с ИЛГ и ЛАГ- ССД [5, 16]. В нашей стране подобные сравнительные исследования ранее не проводились, изучалась выживаемость больных лишь в отдельных нозологических группах ЛАГ [17-19]. Именно поэтому целью нашего исследования было выявление клинико-демографических различий пациентов с ЛАГ-ССД и ИЛГ по данным Российского национального регистра. М ат ер иа л им ет од ы В исследование включены 52 пациента с ИЛГ (8 мужчин и 44 женщины) и 50 -с ЛАГ-ССД (7 мужчин и 43 женщины), последовательно включенных в Российский регистр легочной гипертензии с октября 2012 г. по октябрь 2014 г. Для верификации диагноза всем больным выполнялись исследования по программе, соответствующей Российским рекомендациям по диагностике и лечению легочной гипертонии 2014 г., включая катетеризацию правых отделов сердца и ЛА [20]. Диагноз ССД был достоверным в соответствии с диагностическим критериями 2013 г. [21]. Учитывались анамнестические данные: длительность заболевания с начала первых симптомов, симптомы дебюта заболевания, время установления диагноза ЛАГ, а также появление признаков СН. Обследование пациентов выполнялось по единому стандарту: опрос и осмотр больного с тщательным исследованием признаков СН, выявление сопутствующих заболеваний, анализ лабораторных показателей (клинический, биохимический, иммунологический анализы крови, определение NT-proBNP), регистрация электрокардиограммы, трансторакальная ЭхоКГ, функциональные легочные тесты, включая определение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), общей емкости легких, диффузионной способности легких (ДСЛ) согласно общепринятым протоколам. Функциональный класс (ФК) ЛАГ оценивался по шкале Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA -ew York Heart Association), 6-минутный тест ходьбы (6-МТХ) -согласно рекомендациям Американского торакального общества с оценкой счета одышки по Боргу [22]. Риск неблагоприятного исхода у пациентов с ЛАГ рассчитывался согласно счету риска регистра REVEAL [23]. Верифицирующим диагноз ЛАГ исследованием была катетеризация правых отделов сердца и ЛА. Исследовались следующие параметры: давление в правом предсердии (ДПП), давление в ПЖ систолическое (ДПЖсист), диастолическое (ДПЖдиаст) и среднее (ДПЖср), систолическое (ДЛАсист), диастолическое (ДЛАдиаст) и среднее давление в ЛА (ДЛАср), давление заклинивания ЛА, сердечный выброс (СВ), рассчитывались общее периферическое сосудистое сопротивление, легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), ударный объем (УО) и сердечный индекс (СИ) [24]. Для оценки выживаемости пациенты наблюдались проспективно, летальный исход регистрировался в соответствии с медицинской документацией. В связи с неадекватным обеспечением препаратами 4 больных ИЛГ обработаны данные только в 48 случаях. В анализ были включены все пациенты с ЛАГ-ССД, поскольку в случае перерыва в выдаче препарата лечение осуществлялось в ФГБНУ ≪НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой≫. Все результаты представлены в виде абсолютных значений со стандартным отклонением при соответствии нормальному распределению показателя и медианы с интерквартильным размахом (25 и 75 квартили) -при неправильном. Различия признаков в двух группах анализировали с использованием непараметрических методов (критерия Манна-Уитни). Выживаемость оценивалась методом Каплана-Майера. Статистически значимыми считали значения р<0,05. Р ез ул ьт ат ы На момент установления диагноза пациенты с ЛАГ-ССД были в среднем на 15 лет старше, чем больные ИЛГ. Пациенты при этом не различались по ФК, что стало основанием для сопоставимости двух исследуемых групп. Средние значения ФК в группах с ЛАГ-ССД и ЛГ также не различались (табл. 1). Дистанция в 6-МТХ в группе пациентов с ИЛГ была несколько больше, чем в группе ЛАГ-ССД, однако различия были недостоверны (376Ѓ}101 м по сравнению с 328Ѓ}138 м); p=0,09. Индекс Борга был достоверно выше в группе больных ЛАГ-ССД. При этом степень выраженности недостаточности кровообращения (НК) и дыхательной недостаточности (ДН) в исследуемых группах не различалась (см. табл. 1). Нами были проанализированы симптомы дебюта заболевания (табл. 2). Среди первых симптомов ЛАГ наиболее частым являлась одышка (в 94% -при ЛАГ-ССД и в 73% -при ИЛГ). Обмороки в дебюте заболевания выявлялись только у пациентов с ИЛГ (в 13% случаев). Реже обнаруживались кровохарканье, боль в грудной клетке, общая слабость, кашель, головокружение. У 1 пациентки при рутинном обследовании ЛАГ-ССД была заподозрена, а затем и подтверждена при отсутствии клинических симптомов. Диагноз ЛАГ в обеих группах устанавливался поздно: при ЛАГ-ССД -в среднем через 33 мес, при ИЛГ -через 30,5 мес. Признаки НК на момент установления диагноза выявлялись у 2/3 больных с одинаковой частотой как при ЛАГ-ССД, так и ИЛГ (см. табл. 2). Средняя длительность наблюдения больных ЛАГ-ССД была на 10 мес меньше, чем пациентов с ИЛГ, однако различия не были достоверными. Счет риска ЛАГ по формуле регистра REVEAL у пациентов с ЛАГ-ССД был достоверно выше, чем при ИЛГ, в то время как прогноз по рекомендациям ESC/ERS у больных достоверно не различался. В ≪зеленой≫ зоне находились примерно равные части пациентов (около 25%), в то время как в ≪красной≫ -больных ЛАГ-ССД было относительно больше. Проявления развернутой стадии заболевания, как и признаки НК (одышка, отеки, боль в грудной клетке, сердцебиение, гепатомегалия, прекордиальная пульсация, пульсация яремных вен и др.), выявлялись приблизительно с одинаковой частотой. Достоверно чаще у пациентов Т аб ли ца1. О бщ аях ар ак те ри ст ик а б ол ьн ыхИ ЛГиЛ АГС СД П ар ам ет ры И ди оп ат ич ес ка я Л АГ (n=52) Л АГС СД(n=50) р В оз ра стн а м ом ен т о бс ле до ва ни я, л ет37,9±10,5 52,3±12,7 0,000 Р ос т, с м 165±7 164±8 Нд М ас сат ел а, к г 72±14 69±14 Нд П ол мж8/44 7/43 Нд 6-М ТХ Д ис та нц ия м О ды шк а п о Б ор гу 376±101 3,3±1,5 328±138 4,2±2,1 0,080 0,049 Ф К н а м ом ен т д иа гн оз а I II III IV 3 (6%) 19 (36%) 27 (52%) 3 (6%) 3 (6%) 16 (32%) 24 (48%) 7 (14%) Нд Ф К с ре дн ий(с ум ма рн ый 2,6±0,7 2,7±0,8 0,465 Н К I II III IV 12 (23%) 27 (52%) 11 (21%) 2 (4%) 6 (12%) 22 (44%) 18 (36%) 4 (8%) Нд Д Н 1 2 3 0 51 (98%) 1 (2%) 4 (8%) 41 (82%) 5 (10%) Нд Т аб ли ца2. А на мн ес ти че ск иед ан ны е б ол ьн ыхИ ЛГиЛ АГС СД П ар ам ет ры И ди оп ат ич ес ка я Л АГ (n=52) Л АГС СД(n=50) р П ер вы й с им пт омЛ АГ О ды шк а О бм ор ок и К ро во ха рк ан ье Б ол ь вг ру дн ойк ле тк е О бщ аяс ла бо ст ь К аш ел ь Г ол ов ок ру же ни е Б езс им пт ом ов 38 (73%) 7 (13%) 1 (2%) 2 (4%) 1 (2%) 1 (2%) 2 (4%) - 47 (94%) - - 1 (2%) - 1 (2%) - 1 (2%) Нд 0,021 Нд Нд Нд Нд Нд Нд Н ач ал о Л АГ •м он ос им пт ом но е •п ол ис им пт ом но е 32 (62%) 20 (38%) 26 (52%) 24 (48%) Ф К I II III IV 3 (6%) 19 (36%) 27 (52%) 3 (6%) 2 (4%) 15 (30%) 27 (54%) 6 (12%) Нд В ре мяу ст ан ов ле ни я д иа гн оз а о т м ом ен тап ер вы х с им пт ом ов м ес 52,3±59,5 30,5 (13,3; 76,3) 43,8±41,6 33 (13; 56,5) 0,767 П ри зн ак и х ро ни че ск ойС Н н а м ом ен т у ст ан ов ле ни я д иа гн оз а •е ст ь •н ет 34 (65%) 18 (35%) 38 (76%) 12 (24%) Нд с ЛАГ-ССД обнаруживались снижение массы тела по сравнению с исходным до заболевания (табл. 3). При трансторакальной ЭхоКГ у 56% пациентов с ЛАГ- ССД выявлялся выпот в полости перикарда по сравнению с 35% у больных ИЛГ (р<0,05); см. табл. 3. При исследовании центральной гемодинамики обнаружены достоверные различия (табл. 4). ДПЖсист у пациентов с ЛАГ-ССД было достоверно ниже (73,4Ѓ}19,1 мм рт. ст.), чем у больных ИЛГ (85,9Ѓ}25,6 мм рт. ст.), в то время как ДПЖдиаст и ДПЖср было достоверно выше у пациентов с ЛАГ-ССД (7,02Ѓ}5,59 и 28,5Ѓ}12,7 мм рт. ст.) соответственно по сравнению с 0,95Ѓ}7,6, 11,7Ѓ}6,0 мм рт. ст. у больных ИЛГ. Также различались уровни ДЛАср. У пациентов с ЛАГ-ССД этот показатель был достоверно ниже, чем при ИЛГ (49,1Ѓ}11,5 по сравнению с 57,5Ѓ}15,3 мм рт. ст.). При схожих показателях СВ значения ЛСС были выше в группе пациентов с ИЛГ. У больных ЛАГ-ССД имелись более низкие показатели ДСЛ (46,9Ѓ}13,5% по сравнению с 68,5Ѓ}12,8%), при этом соотношение ФЖЕЛ/ДСЛ было существенно больше 1,5. Значения ФЖЕЛ были нормальными и не различались. Уровень гемоглобина при ЛАГ-ССД был достоверно ниже (136Ѓ}22 г/л), чем у пациентов с ИЛГ (149Ѓ}19 г/л), в то время как количество эритроцитов было практически одинаковым. СОЭ у большинства обследованных больных было в пределах нормы, однако у пациентов с ЛАГ- ССД средние значения были достоверно выше (табл. 5). Показатели функции печени также различались у пациентов обеих групп. Уровень билирубина был достоверно выше в группе ИЛГ за счет непрямой фракции. Значения показателей щелочной фосфатазы (ЩФ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) были выше в группе ИЛГ, в то время как g-глутамилтранспептидаза (ГГТП) -в группе ЛАГ-ССД. Обращает на себя внимание более высокий уровень мочевой кислоты у пациентов с ЛАГ-ССД, в то время как концентрация NT-proBNP имела тенденцию к более низким значениям (см. табл. 5). Уровень С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с ЛАГ-ССД достоверно выше, чем у больных ИЛГ (9,4Ѓ}15,1 и 1,1Ѓ}1,0 мг/л соответственно); р<0,001. Среди сопутствующих заболеваний в исследуемых группах превалировала патология щитовидной железы. Сахарный диабет (у 5 пациентов) и ишемическая болезнь сердца (у 5 больных) встречались только в группе ЛАГ- ССД (табл. 6). Анализ кривых выживаемости выявил достоверное ее снижение в группе ЛАГ-ССД на 2 и 3-м году наблюдения. Расхождение 5-летней выживаемости между группами составило 15%, достоверность была близка к статистически значимой (р=0,06). О бс уж де ни е Наше исследование является первой отечественной работой, сопоставившей клинические данные пациентов с Т аб ли ца3. К ли ни че ск иеп ро яв ле ни я Л АГви сс ле ду ем ыхг ру пп ах П ар ам ет ры И ди оп ат ич ес ка я Л АГ (n=52) Л АГС СД(n=50) р Д ли те ль но ст ь см ом ен тап ер вы х с им пт ом овЛ АГ м ес 52,7±59,7 31,8 (13,3; 76,0) 35,7±32,2 21,3 (13; 54) 0,281 С че т р ис ка7,5±1,9 10,5±2,9 0,000 П ро гн оз •«з ел ен ый •«с ер ый •«к ра сн ый 13 (25%) 26 (50%) 13 (25%) 13 (26%) 18 (36%) 19 (38%) Нд О ды шк а п о NYHA: Нд I - 3 (6%) II 22 (42%) 17 (34%) III 30 (58%) 28 (56%) IV -2 (4%) К ли ни че ск иеп ро яв ле ни я: •о ды шк а 52 (100%) 50 (100%) Нд •о те ки23 (44%) 20 (40%) Нд •а на са рк а 1 (2%) 4 (8%) Нд •а сц ит5 (10%) 4 (8%) Нд •г ид ро то ра кс5 (10%) 8 (16%) Нд •г ид ро пе ри ка рд18 (35%) 28 (56%) 0,031 •о бм ор ок и 14 (27%) 9 (18%) Нд •к ро во ха рк ан ье2 (4%) 1 (2%) Нд •б ол ь вг ру дн ойк ле тк е 22 (42%) 25 (50%) Нд •г ол ов ок ру же ни е 20 (38%) 12 (24%) Нд •с ер дц еб ие ни е 33 (63%) 34 (68%) Нд •п ре ка рд иа ль на я п ул ьс ац ия24 (46%) 24 (48%) Нд •п ул ьс ац ияя ре мн ыхв ен35 (67%) 34 (68%) Нд •г еп ат ом ег ал ия19 (37%) 27 (54%) Нд •а кц ен т II т он а н а Л А 50 (96%) 49 (98%) Нд •ш ум ы 35 (67%) 30 (60%) Нд •«з ас то йн аяп оч ка 15 (29%) 15 (30%) Нд •п от ер я м ас сыт ел а 1 (2%) 7 (14%) 0,023 •о бщ аяс ла бо ст ь 37 (71%) 40 (80%) Нд •к аш ел ь 12 (23%) 17 (34%) Нд ЛАГ-ССД и ИЛГ и сравнившей их выживаемость. Хотя ЛАГ считается ведущей причиной смерти у больных ССД, в литературе мы обнаружили только три исследования клинических данных, гемодинамики, функции правых и левых отделов сердца и выживаемости этих групп, из которых только одно проведено на базе регистра [16, 25, 26]. Ряд работ, посвященных применению ЛАГ-специфических лекарственных препаратов (аналоги простациклина, антагонисты эндотелиновых рецепоторов, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа), показал улучшение выживаемости и/или функционального статуса [5, 27]. Заслуживает внимания, что в этих исследованиях изучались исходы Т аб ли ца4. Л аб ор ат ор ны е п ок аз ат ел и П ок аз ат ел ь Л АГС СДИ ЛГ р n р ез ул ьт атn р ез ул ьт ат Г ем ог ло би н, гл49 136±22 52 149±19 0,002 Э ри тр оц ит ы, .1012/л49 4,9±0,6 52 5,1±0,7 Нд Г ем ат ок ри т, % 48 41,7±4,8 51 43,6±5,9 0,083 Л ей ко ци ты .109/л49 8,3±4,0 52 7,6±2,1 Нд Т ро мб оц ит ы, .109/л49 252±86 52 228±63 Нд С ОЭ м м/ч49 19±18 46 9±19 0,000 А СТ Е д/л50 27±15 52 31±19 Нд А ЛТ Е д/л50 31±33 52 27±17 Нд О бщ ийб ил ир уб ин м км ол ь/л50 15±9 50 31±24 0,000 П ря мо й б ил ир уб ин м км ол ь/л40 5,6±5,3 4 18,5±5,9 0,000 Г ГТ П, Е д/л48 116±142 30 67±60 0,079 Щ Ф, Е д/л47 124±76 42 200±100 0,000 Л ДГ Е д/л46 316±134 40 517±143 0,000 К ре ат ин ин м км ол ь/л50 91±39 52 90±21 Нд С КФ м л/м ин49 77±32 52 76±22 Нд М оч ев ин а, м мо льл50 7,3±3,8 48 6,1±2,4 Нд М оч ев аяк ис ло та м км ол ь/л49 466±164 35 366±126 0,007 С РБ м г/л47 9,4±15,1 27 1,1±1,0 0,000 NT-proBNP, п г/м л 36 1170 (271; 4522) 27 1712 (975; 3093) Нд П ри ме ча ни е. А СТ-а сп ар та та ми но тр ан сф ер аз а, А ЛТ-а ла ни на ми но тр ан сф ер аз а, С КФ-с ко ро ст ь к лу бо чк ов ойф ил ьт ра ци и. Т аб ли ца5. Д ан ны е и нс тр ум ен та ль ны х о бс ле до ва ни й П ар ам ет рыИ ди оп ат ич ес ка я Л АГ(n=52) Л АГС СД(n=50) р Ч СС вм ин79±11 79±10 Нд Д ПП м м р т. с т. 6,5±4,9 7,4±4,9 Нд Д ПЖ си ст м м р т. с т. 85,9±25,6 73,4±19,1 0,055 Д ПЖ ди ас т, м м р т. с т. 0,95±7,6 7,02±5,59 0,000 Д ПЖ ср м м р т.с т. 11,7±6,0 28,5±12,7 0,000 Д ЛА си ст м м р т. с т. 91,0±24,6 75,4±18,5 0,004 Д ЛА ди ас т, м м р т. с т. 37,0±12,0 33,4±9,9 Нд Д ЛА ср м м р т. с т. 57,5±15,3 49,1±11,5 0,029 Д ЗЛ К, м м р т. с т. 6,1±2,8 8,6±3,5 0,000 С В, лм ин4,3±1,5 4,6±1,8 Нд С И, лм инм2 2,5±0,8 2,6±0,9 Нд У О, м л 54,2±24,1 59,9±25,8 Нд Л СС е д. В уд а 13,2±5,2 10,6±5,8 0,000 Ф ВДn=25 n=45 Ф ЖЕ Л, % 97,7±10,7 96,3±16 Нд DLCO, % 68,5±12,8 46,9±13,5 0,000 Ф ЖЕ Л/DLCO 1,5±0,3 2,2±0,7 0,000 П ри ме ча ни е. Ч СС-ч ас то тас ер де чн ыхс ко ра ще ни й, Д ЗЛ К -д ав ле ни е з ак ли ни ва ни я вл ег оч ны х к ап ил ля ра х, Ф ВД-ф ун кц ияв не шн ег о д ых ан ия DLCO -д иф фу зн аяе мк ос тьл ег ки х д ляо ки сиу гл ер од а. ЛАГ, при этом пациенты с ЛАГ-ССД имели худший прогноз, чем больные ИЛГ [27, 28]. Причина этого различия остается до сих пор неясной, но может быть обусловлена тяжестью заболевания, микрососудистым поражением ПЖ и сопутствующим заболеванием левых отделов сердца. Исходные гемодинамические параметры в изучаемых подгруппах продемонстрировали, что пациенты имеют аналогичное снижение сердечной функции, несмотря на более низкое ДЛАср у больных с ССД. Этот феномен при сходных анатомических изменениях правых отделов сердца в обеих группах позволяет заключить, что у пациентов с ЛАГ-ССД снижена способность к ремоделированию правых отделов сердца при увеличении ЛСС. Данная дезадаптация, механизмы которой пока не объяснены, может отчасти быть результатом воспаления и фиброза, на что указывают результаты эндомиокардиальных биопсий у пациентов с ССД [29], значительно отличающихся при ИЛГ и субклиническом атеросклерозе. При терминальной ЛАГ ДЛАср может уменьшиться вследствие снижения СВ [30]. Это позволяет предположить, что более низкое ДЛАср у пациентов с ЛАГ-ССД связано с более тяжелой правожелудочковой дисфункцией по сравнению с больными ИЛГ. Однако в нашем исследовании не наблюдалось ожидаемого снижения СВ у пациентов с ССД по сравнению с ИЛГ. Кроме того, не было выявлено различий ФК в исследуемых группах, что подразумевает также отсутствие различий в тяжести заболевания. Это косвенно подтверждается результатами 6-МТХ, не показавшими существенных различий в пройденной дистанции, хотя различия индекса Борга приближались к статистически значимым. Необходимо учитывать, что пациенты с ЛАГ- ССД были на 15 лет старше больных ИЛГ. История развития заболевания практически не различалась в исследуемых группах, исключение составляют обмороки как первый симптом у пациентов с ИЛГ. Интересным представляется также и отсутствие принципиальных особенностей клинической картины на момент верификации диагноза, что происходило на 10 мес позже у больных ИЛГ. Лишь достоверное увеличение частоты выпота в полости перикарда и предшествующее похудение были характерны для ЛАГ-ССД. Известно, что наличие выпота в полости перикарда у больных ЛАГ обусловлено повышением ДПП [31-33]. В исследовании A.Hinderliter и соавт. присутствие перикардиального выпота было предиктором высокой смертности у пациентов с ИЛГ [31]. M.Fisher и соавт. [25] показали значимое увеличение частоты летальных исходов у больных ЛАГ-ССД при развитии гидроперикарда в процессе наблюдения. Появление выпота в полости перикарда, встречавшегося почти в 2 раза чаще у пациентов с ЛАГ- ССД, может быть отражением декомпенсацией правожелудочковой недостаточности. Не следует забывать, что гидроперикард -частая ЭхоКГ-находка у пациентов с ССД, которая может быть проявлением серозита в рамках системного заболевания и свидетельствует о худшем прогнозе (вне зависимости от наличия ЛАГ) [34, 35]. Полученные нами результаты показали значительное снижение ДСЛ у пациентов с ССД, что сопоставимо с имеющимися в литературе данными. На фоне общего клинического сходства ЛАГ-ССД и ИЛГ неожиданными оказались многочисленные расхождения, выявляемые в лабораторных данных. По данным G.Ruiter [36], снижение уровня железа выявлено у 30 (43%) пациентов с ИЛГ, причем анемия обнаружена только у 12 больных. Средний уровень гемоглобина в этой группе находился в нормальных пределах, но был достоверно ниже, чем у пациентов без дефицита железа. Дистанция 6-МТХ зависела от уровня сывороточного железа, но не различалась при анемическом и неанемическом железодефиците. У всех пациентов были исключены другие причины дефицита железа. Истинный железодефицит сложно определить у больных с хроническими заболеваниями, такими как ЛАГ, с использованием стандартных лабораторных технологий из-за наличия персистирующего воспаления. При этом повышается уровень ферритина, снижаются концентрация железа и железосвязывающая способность трансферрина. Уровни циркулирующих растворимых рецепторов к трансферрину в целом не подвергаются влиянию длительного воспаления. C.Rhodes и соавт. [37], используя пороговые уровни растворимых рецепторов к трансферрину в 28,1 нмоль/л, выявили высокую частоту встречаемости (63%) железодефицита без анемии у пациентов с ИЛГ. Железодефицит, определенный по уровню циркулирующих растворимых рецепторов к трансферрину, связан со снижением дистанции 6-МТХ, ФК и является предиктором выживаемости вне зависимости от ФК и возраста. При анализе больных ССД было установлено достоверное увеличение числа пациентов с дефицитом железа при наличии у них ЛАГ, уровни гемоглобина же существенно не различались. Обсуждается влияние уровня железа на выживаемость пациентов с ЛАГ, однако данные этого исследования не следует без наличия дополнительных данных экстраполировать на нашу когорту больных ЛАГ [38]. Все это может объяснить достоверное снижение гемоглобина в группе с ЛАГ-ССД и предполагает возможное влияние этого феномена на выживаемость данных пациентов. СН с перегрузкой малого и большого кругов кровообращения и снижением перфузии лежит в основе пече- Т аб ли ца6. К ом ор би дн ос тьн а м ом ен т в кл юч ен ияви сс ле до ва ни е П ат ол ог ия И ди оп ат ич ес ка я Л АГ(n=52) Л АГС СД(n=50) p а бс % а бс % И нф ек ци и 1 3 12 24 0,000 Т ро мб оз0 0 2 4 Нд А не ми я 4 8 7 14 Нд Д еп ре сс ия3 6 6 12 Нд А Г 5 10 23 46 0,000 О нк ол ог ия0 0 2 4 Нд П ат ол ог иящ ит ов ид но й ж ел ез ы 13 25 17 34 Нд А рт ер иа ль на я г ип от ен зи я 35 67 19 38 0,003 П ор аж ен иеп еч ен и 3 6 5 10 Нд С ах ар ны й д иа бе т 0 0 5 10 0,060 И ше ми че ск аяб ол ез ньс ер дц а 0 0 5 10 0,060 Х ро ни че ск аяо бс тр ук ти вн аяб ол ез ньл ег ки х 2 4 4 8 Нд ночной дисфункции, наблюдаемой у пациентов с ЛАГ [39]. Развитие застойной печени с характерными патоморфологическими изменениями (≪мускатная печень≫) вследствие повышенного центрального венозного давления, как полагают, вызывает повышение прямого и связанного билирубина сыворотки. Гемодинамические нарушения не приводят к масштабному некрозу гепатоцитов вследствие особенности кровоснабжения печени. Значимое увеличение трансаминаз развивается только в случаях критической гипотонии или гипоперфузии. Многократное увеличение ДПП ассоциируется с холестатическими изменениями [40], а повышение центрального венозного давления ухудшает функцию гепатоцита [41]. Таким образом, повышение билирубина более чувствительно к гемодинамическим изменениям, чем увеличение сывороточных трансаминаз. Изменения функции печени в исследуемых группах соответствуют описанным закономерностям. У пациентов с ИЛГ повышенный уровень билирубина ассоциирован с увеличением ЩФ и общей ЛДГ. В группе больных ЛАГ- ССД при нормальном уровне билирубина отмечается нормальный уровень ЩФ и ЛДГ. Повышение ГГТП обусловлено характерным для ССД синдромом холестаза в рамках билиарного цирроза. Однако при сравнительном анализе признаков печеночной дисфункции ее преобладание у пациентов с ИЛГ не соответствует гемодинамическим показателям и выживаемости. Этот вопрос остается неясным и требует дополнительного изучения. Тем не менее гипербилирубинемия -это мощный, доступный, легко воспроизводимый маркер тяжелой правожелудочковой недостаточности и прогноза пациентов с ЛАГ. Ишемия легочной ткани вносит ключевой вклад в повышение уровня мочевой кислоты, увеличиваясь пропорционально тяжести гипоксии у больных ЛАГ, хронической обструктивной болезнью легких и обструктивным апноэ. Тканевая ишемия достоверно вызывает снижение уровня аденозинтрифосфата и активирует деградацию пуриновых нуклеотидов до мочевой кислоты, приводя к гиперпродукции уратов в сердце, легких, печени и скелетной мускулатуре. Уровень МК положительно коррелировал с ЛСС и обратно с СВ, уменьшался при назначении простаноидов. Среди неинвазивных маркеров прогноза сывороточный уровень мочевой кислоты был независимо связан со смертностью пациентов с ИЛГ [42]. У пациентов с хронической СН сывороточный уровень мочевой кислоты коррелирует с интерлейкином-6, растворимыми рецепторами фактора некроза опухоли, растворимыми молекулами межклеточной адгезии, Е-селектином. Уровень мочевой кислоты при хронической СН независим от дозы применяемых диуретиков, возраста, индекса массы тела, употребления алкоголя, сывороточного уровня креатинина, плазменного уровня инсулина и глюкозы, инсулинорезистентности [43]. Наши данные подтверждают закономерности, выявленные другими авторами. Уровень МК в группе пациентов с ЛАГ-ССД был достоверно выше, чем в группе ИЛГ, что отражается в худшем прогнозе [42]. Нами обнаружено, что пациенты с ЛАГ-ССД с момента постановки диагноза и начала ЛАГ-специфической терапии имеют больший риск летального исхода по сравнению с больными ИЛГ. Так 1, 3 и 5-летняя выживаемость составила 92, 76,7 и 71,3% соответственно у пациентов с ЛАГ- ССД и 97,9, 93,2 и 86,3% соответственно -у больных ИЛГ. В связи с тем что около 40% пациентов с ЛАГ-ССД диагноз был установлен в I и II ФК, можно констатировать, что диагноз ЛАГ у больных с ССД в наших исследованиях верифицировался раньше, чем в ранее опубликованных [44]. Долгосрочная выживаемость пациентов с ЛАГ-ССД низкая, но менее драматичная, чем в ранних сообщениях [45]. Это улучшение выживаемости может отражать эффект комбинации недавних достижений в терапии, интегрированного мультидисциплинарного подхода к данным больным и раннего выявления ЛАГ. Наблюдаемая нами когорта включает пациентов, диагностированных после 2009 г., в то время, когда ЛАГ-специфическая терапия в нашей стране была уже доступна. Хотя пациенты с ЛАГ-ССД хуже отвечают на ЛАГ-специфическую терапию по сравнению с ИЛГ [5], терапия антагонистами эндотелиновых рецепторов была возможной альтернативой для пациентов, которые не могли получать внутривенный простациклин (не зарегистрирован в Российской Федерации). Мы предполагаем, что худший прогноз пациентов с ЛАГ-ССД обусловлен генерализованной сосудистой дисфункцией и фиброзом, приводящими к дисфункции миокарда и ограничению функциональной адаптации ПЖ. Полученные нами данные подтверждают это, а нерешенные проблемы требуют дополнительных исследований.
×

About the authors

N N Yudkina

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

E G Valeeva

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I N Taran

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E V Nikolaeva

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

V M Paramonov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I A Kurmukov

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

Z S Valieva

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

O A Arkhipova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martynyuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: trukhiniv@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A V Volkov

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

E L Nasonov

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chazova@hotmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

  1. Легочная гипертензия. Под ред. И.Е.Чазовой, Т.В.Мартынюк. М.: Практика, 2015.
  2. Волков А.В. Легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани. Научно - практ. ревматология. 2015; 1 (53): 69-77.
  3. Galié N, Humbert M, Vachiery J.L et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015; 46 (4): 903-75.
  4. Fisher M.R, Mathai M.C, Champion H.C et al. Clinical differences between idiopathic and scleroderma - related pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2006; 54 (9): 3043-50. doi: 10.1002/art.22069.
  5. Launay D, Sitbon O, Le Pavec J et al. Long - term outcome of systemic sclerosis - associated pulmonary arterial hypertension treated with bosentan as first - line monotherapy followed or not by the addition of prostanoid or sildenafil. Rheumatology 2010: 49 (3): 490-500.
  6. Le Roy E.C, Black C, Fleischmajer R et. al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15 (2): 202-5.
  7. Mayes M.D. Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin North Am 2003; 29 (2): 239-54.
  8. Maricq H.R, Weinrich M.C, Keil J.E et al. Prevalence of scleroderma spectrum disorders in the general population of South Carolina. Arthritis Rheum 1989; 32 (8): 998-1006.
  9. Mukerjee D, St. George D, Knight C et al. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 461-6.
  10. Hachulla E, De Groote P, Gressin V et al. ItinОr AIR-SclОrodermie Study Group. The three - year incidence of pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis in a multicenter nationwide longitudinal study in France. Arthritis Rheum 2009; 60 (6): 1831-9.
  11. Волков А.В., Мартынюк Т.В., Юдкина Н.Н. и др. Выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системной склеродермией. Терапевт. арх. 2012; 5: 24-8
  12. Launay D, Sitbon O, Hachulla E et al. Survival in systemic sclerosis - associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1940-6.
  13. Overbeek M.J, Lankhaar J.W, Westerhof N et al. Right ventricular contractility in systemic sclerosis - associated and idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 31 (6): 1160-6. doi: 10.1183/09031936.00135407.
  14. Tedford R.J, Mudd J.O, Girgis R.E et al. Right ventricular dysfunction in systemic sclerosis - associated pulmonary arterial hypertension. Circ Heart Fail 2013; 6 (5): 953-63.
  15. Kelemen B.W, Mathai S.C, Tedford R.J et al. Right ventricular remodeling in idiopathic and scleroderma - associated pulmonary arterial hypertension: two distinct phenotypes. Pulm Circ 2015; 5 (2): 327-34. doi: 10.1086/680356.
  16. Chung L, Liu J, Parsons L et al. Characterization of connective tissue disease - associated pulmonary arterial hypertension from REVEAL: identifying systemic sclerosis as a unique phenotype. Chest 2010; 138 (6): 1383-94.
  17. Волков А.В., Юдкина Н.Н., Николаева Е.В. и др. Бозентан: существенное увеличение продолжительности жизни пациентов с легочной артериальной гипертонией, ассоциированной с системными ревматическими заболеваниями. Терапевт. арх. 2014; 86 (5): 32-9.
  18. Волков А.В., Николаева Е.В., Юдкина Н.Н. и др. Влияние терапии силденафилом на выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (результаты проспективного наблюдения). Терапевт. арх. 2015; 87 (11): 62-7.
  19. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Чучалин А.Г. Первый клинический опыт применения антагониста рецепторов эндотелина бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией: результаты годичного исследования. Терапевт. арх. 2013; 85 (3): 38-43.
  20. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертонии. Терапевт. арх. 2014; 9: 4-23.
  21. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J et al. Classification Criteria for Systemic Sclerosis: An ACR-EULAR Collaborative Initiative. Arthritis Rheum 2013; 65 (11): 2737-47.
  22. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six - minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 111-7.
  23. Benza R.L, Gomberg-Maitland M, Miller D.P et al. The REVEAL Registry Risk Score Calculator in Patients Newly Diagnosed With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2012; 141 (2): 354-62.
  24. Chemla D, Castelain V, Herv О P et al. Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2002; 20: 1314-31.
  25. Fisher M.R, Mathai S.C, Champion H.C et al. Clinical differences between idiopathic and scleroderma - related pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2006; 54 (9): 3043-50.
  26. Clements P.J, Tan M, Mc Laughlin V.V et al. The pulmonary arterial hypertension quality enhancement research initiative: comparison of patients with idiopathic PAH to patients with systemic sclerosis - associated PAH. Ann Rheum Dis 2012; 71 (2): 249-52.
  27. Rubin L.J, Badesch D.B, Barst R.J et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896-903.
  28. Kuhn K.P, Byrne D.W, Arbogast P.G et al. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receiving epoprostenol. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 580-6.
  29. Fernandes F, Ramires F.J, Arteaga E et al. Cardiac remodeling in patients with systemic sclerosis with no signs or symptoms of heart failure: an endomyocardial biopsy study. J Card Fail 2003; 9: 311-7.
  30. Chin K.M, Kim N.H, Rubin L.J. The right ventricle in pulmonary hypertension. Coron Artery Dis 2005; 16: 13-8.
  31. Hinderliter A.L, Willis P.W, Long W et al. For the PPH Study Group. Frequency and prognostic significance of pericardial effusion in primary pulmonary hypertension: primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1999; 84: 481-4.
  32. Miller A.J, Pick R, Johnson P.J. The production of acute pericardial effusion: the effects of various degrees of interference with venous blood and lymph drainage from the heart muscle in the dog. Am J Cardiol 1971; 28: 463-6.
  33. Mellins R.B, Levine O.R, Fishman A.P. Effect of systemic and pulmonary venous hypertension on pleural and pericardial fluid accumulation. J Appl Physiol 1970; 29: 564-9.
  34. Thompson A.E, Pope J.E. A study of the frequency of pericardial and pleural effusions in scleroderma. Br J Rheumatol 1998; 37: 1320-3.
  35. Simeon C.P, Armadans L, Fonollosa V et al. Mortality and prognostic factors in Spanish patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 71-5.
  36. Ruiter G, Lankhorst S, Boonstra A et al. Iron deficiency is common in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2011; 37 (6): 1386-91.
  37. Rhodes C.J, Howard L.S, Busbridge M et al. Iron deficiency and raised hepcidin in idiopathic pulmonary arterial hypertension: Clinical prevalence, outcomes, and mechanistic insights. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 300-9.
  38. Ruiter G, Lanser I.J, De Man F.S et al. Iron deficiency in systemic sclerosis patients with and without pulmonary hypertension. Rheumatology (Oxford) 2014; 53 (2): 285-92.
  39. Takeda Y, Takeda Y, Tomimoto S et al. Bilirubin as a prognostic marker in patients with pulmonary arterial hypertension. BMC Pulm Med 2010; 10: 22.
  40. Kubo S.H, Walter B.A, John D.H et al. Liver function abnormalities in chronic heart failure. Influence of systemic hemodynamics. Arch Intern Med 1987; 147: 1227-30.
  41. Giallourakis C.C, Rosenberg P.M, Friedman L.S. The liver in heart failure. Clin Liver Dis 2002; 6: 947-67.
  42. Nagaya N, Uematsu M, Satoh T et al. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160 (2): 487-92.
  43. Leyva F, Anker S.D, Godsland I.F et al. Uric acid in chronic heart failure: A marker of chronic inflammation. Eur Heart J 1998; 19: 1814-22.
  44. Kawut S.M, Taichman D.B, Archer-Chicko C.L et al. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003; 123: 344-50.
  45. Koh E.T, Lee P, Gladman D.D, Abu-Shakra M. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients. Br J Rheumatol 1996; 35: 989-93.

Statistics

Views

Abstract: 312

PDF (Russian): 79

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies