Ethnogenetic aspects of obesity and disorders of carbohydrate metabolism as a risk factor of arterial hypertension

  • Authors: Mulerova TA1,2, Tsygankova DP1, Voropaeva EN3, Maksimov VN3, Ogarkov MY.1,2
  • Affiliations:
    1. Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases
    2. Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation
    3. Institution of Internal and Preventive Medicine
  • Issue: Vol 13, No 3 (2016)
  • Pages: 48-57
  • Section: Articles
  • URL: https://syst-hypertension.ru/2075-082X/article/view/29150
  • Cite item

Abstract


Objective - to explore the association of candidate genes of arterial hypertension ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR and eNOS with obesity and impaired glucose metabolism based on ethnicity. Materials and methods. Clinical and epidemiological study of compactly living population in the remote areas of the Mountain Shoria (Orton, Ust-Kabyrza, Sheregesh settlements, Kemerovo region). 1178 residents of these settlements were surveyed with the help of continuous sampling method; the sample consisted of adults (18 years and older). Results. In the group of respondents of the indigenous nationality averages Quetelet index, waist circumference and fasting blood glucose, depending on the polymorphism of candidate genes of arterial hypertension ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR and eNOS were lower than in non-indigenous ethnic group surveyed. In a population of Shor was found a statistically significant relationship with the body mass index of ACE gene genotypes in a population of non-indigenous representatives - with genotypes of ADRA2B gene. In the group of indigenous ethnic group revealed the relationship from ACE gene polymorphism. Regardless of nationality, found associative connection of the indicator polymorphism of ADRA2B gene. The level of plasma glucose levels in a population of non-indigenous ethnic group was correlated with genotypes of ADRA2B gene. Conclusion. Metabolic abnormalities were detected less frequently in indigenous ethnic group compared with the non-indigenous. In Shor group ACE DD genotype and ADRA2B genes associated with obesity, the genotype 4a/4a eNOS gene - with abdominal obesity. In the group of non-indigenous ethnic group CC genotype of the MTHFR gene was associated with abdominal obesity, II genotype of ACE gene and DD ADRA2B gene - with impaired carbohydrate metabolism.

Full Text

Введение Важнейшее место в изучении артериальной гипертен- зии (АГ) в настоящее время отводится эпидемиологиче- ским исследованиям, позволяющим определить распро- страненность факторов риска. Ожирение и нарушения углеводного обмена относятся к факторам, способствую- щим развитию данного заболевания, и рассматриваются как медико-социальная и экономическая проблема со- временного общества [1, 2]. Известно, что наличие ожирения не только предше- ствует развитию остальных симптомов метаболического синдрома, но и увеличивает риск развития АГ в 3 раза [3]. Повышенный уровень артериального давления и ожире- ние взаимно потенцируют влияние на прогноз пациен- тов [4, 5]. Это обусловлено тем, что при данном метаболическом нарушении возникает ряд гемодинамических из- менений: увеличение объема циркулирующей крови, ударного объема и сердечного выброса при относитель- но нормальном сосудистом сопротивлении. Распределе- ние жировой ткани в организме играет решающую роль в формировании патологии, ассоциированной с ожирени- ем. Развитие АГ связано в первую очередь с висцеральной жировой тканью [6-8]. АГ в сочетании с нарушениями углеводного обмена ускоряет развитие ишемической болезни сердца, сердеч- ной и почечной недостаточности, мозговых осложнений, заболеваний периферических сосудов; создает у больных повышенный риск развития осложнений, инвалидности и преждевременной смерти [9]. В основе патогенеза АГ при углеводных нарушениях лежат инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия. Взаимосвязь данных патологических процессов настоль- ко очевидна, что можно прогнозировать в скором време- ни развитие АГ у лиц с гиперинсулинемией [10]. Несмотря на наличие тесной взаимосвязи ожирения, нарушений углеводного обмена и АГ, молекулярно-гене- тические основы перечисленных патологических про- цессов остаются не вполне определенными. Сложность изучения генетических механизмов мультифакториаль- ных заболеваний заключается в большом количестве ге- нов, которые могут участвовать в формировании наслед- ственной предрасположенности как самостоятельно, так и путем взаимодействия друг с другом и с факторами внешней среды [11, 12]. В последнее время активно изуча- ется роль полиморфизма генов, кодирующих ферменты, гормоны и рецепторы основных нейрогуморальных си- стем. Наиболее интересными в этом плане представляют- ся гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, гены ключевых симпатиче- ских рецепторов, гомоцистеинового обмена, эндотели- альной NO-синтетазы. Имеющаяся противоречивость данных об ассоциации различных генотипов генов-кан- дидатов с факторами риска сердечно-сосудистых заболе- ваний, по-видимому, обусловлена тем, что значительная часть исследований проводилась без учета национальной характеристики и географического региона прожива- ния [13, 14]. Именно поэтому на когортах малочисленных коренных народов с их характерным укладом жизни не- обходимо изучать роль генетической регуляции заболеваний сердечно-сосудистой системы, ее факторов риска и возможности передачи из поколения в поколение геном- ных маркеров, реализация эффектов которых опосредо- вана образом жизни и влиянием окружающей среды. Цель исследования: изучить ассоциации генов-кан- дидатов АГ - ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR и eNOS - с ожи- рением и нарушениями углеводного обмена с учетом эт- нической принадлежности. Материал и методы Проведено клинико-эпидемиологическое исследова- ние компактно проживающего населения в труднодо- ступных районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Ка- бырза, п. Шерегеш Кемеровской области). Данные регио- ны среднегорья расположены на юге Западной Сибири. Предки шорцев занимались охотой, рыболовством, под- собным скотоводством, примитивным ручным земледе- лием, собирательством. В последние годы в связи с урба- низацией, изменением образа жизни и доступностью не характерных для отдельных территорий продуктов пита- ния значительно изменились устоявшиеся традиции в со- циальном и пищевом поведении, что могло привести к срыву складывающихся веками на уровне генотипа по- пуляции метаболических и адаптационных механизмов у народностей изолированного проживания. Сплошным методом на основании поименных списков обследованы 1178 жителей указанных поселков: 720 че- ловек - представители коренной национальности (шор- цы), 458 - представители некоренной национальности Таблица 1. Средние значения ИК в зависимости от генотипов генов-кандидатов АСЕ, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и eNOS в двух этнических группах Генотипы Некоренные жители Коренные жители р (между этносами) средние значения ИК, кг/м2 р (между генотипами) средние значения ИК, кг/м2 р (между генотипами) Ген АСЕ II 27,4±0,8 0,453 0,944 23,3±0,3 0,003 0,006 0,0001 ID 28,2±0,7 24,9±0,4 0,0001 0,446 0,344 DD 27,3±1,0 25,7±0,8 0,198 Ген ADRB1 AA 27,8±0,6 0,838 0,731 24,1±0,3 0,586 0,666 0,0001 AG 27,6±1,0 24,4±0,4 0,0006 0,792 0,917 GG 26,8±2,8 24,5±1,0 0,479 Ген ADRA2B II 26,6±0,7 0,358 0,025 24,4±0,4 0,289 0,486 0,008 ID 27,9±1,0 23,8±0,4 0,0004 0,460 0,077 DD 28,9±0,8 24,9±0,5 0,0001 Ген MTHFR СС 28,2±0,6 0,228 0,604 24,2±0,3 0,775 0,361 0,0001 СТ 26,9±0,8 24,4±0,5 0,003 0,237 0,430 ТТ 29,1±1,7 25,8±1,9 0,226 Ген eNOS 4b/4b 27,4±0,5 0,427 0,198 24,4±0,3 0,417 0,254 0,0001 4b/4a 28,2±1,0 23,9±0,6 0,0001 0,405 0,182 4a/4a 29,9±2,4 26,9±2,3 0,440 Таблица 2. Распространенность ожирения в зависимости от генотипов генов-кандидатов АСЕ, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и eNOS в двух этнических группах Генотипы Некоренные жители Коренные жители р абс. % р ОШ 95% ДИ абс. % р ОШ 95% ДИ Ген АСЕ II 14 30,4 0,557 0,88 0,42-1,83 17 9,6 0,028 0,50 0,27-0,93 0,0003 ID 32 36,8 0,418 1,30 0,68-2,47 28 15,6 0,371 1,29 0,73-2,29 0,0001 DD 11 31,4 0,726 0,86 0,39-1,92 10 25,0 0,031 2,31 1,05-5,04 0,207 Ген ADRB1 AA 40 34,8 0,286 1,51 0,70-3,23 29 14,0 0,925 1,02 0,58-1,81 0,0001 AG 11 26,2 0,325 0,67 0,30-1,47 20 13,1 0,721 0,89 0,49-1,62 0,039 GG 1 25,0 0,752 0,69 0,07-6,82 6 16,2 0,662 1,22 0,48-3,09 0,657 Ген ADRA2B II 28 37,3 0,245 1,47 0,76-2,85 11 9,7 0,153 0,60 0,29-1,21 0,0001 ID 15 24,2 0,069 0,52 0,25-1,05 22 11,6 0,269 0,72 0,40-1,29 0,016 DD 10 40,0 0,397 1,45 0,60-3,50 21 22,3 0,005 2,34 1,28-4,29 0,074 Ген MTHFR СС 32 33,3 0,946 0,97 0,50-1,90 42 13,8 0,997 0,99 0,51-1,95 0,0001 СТ 16 31,4 0,692 0,86 0,42-1,76 11 12,8 0,755 0,89 0,43-1,81 0,008 ТТ 6 42,9 0,440 1,54 0,50-4,70 2 25,0 0,355 2,11 0,41-10,7 0,402 Ген eNOS 4b/4b 32 30,5 0,373 0,70 0,36-1,37 43 13,9 0,917 1,03 0,52-2,06 0,0001 4b/4a 17 34,7 0,753 1,11 0,55-2,26 11 13,1 0,829 0,92 0,45-1,87 0,003 4a/4a 5 50,0 0,236 2,14 0,59-7,74 1 20,0 0,687 1,56 0,17-14,3 0,264 (90% из них русские). Выборка состояла из взрослого на- селения, включая лиц 18 лет и старше, из них 33,5% - муж- чины, 66,5% - женщины. Средний возраст мужчин соста- вил 47,8±1,0 года у шорцев и 46,9±1,5 - у некоренных жи- телей (р=0,595); женщин - 48,5±0,7 и 50,7±0,9 года (р=0,054) соответственно. Осмотры специалистов (кардиолога, эндокринолога и терапевта) проходили в условиях экспедиции на базе сельских фельдшерско-акушерских пунктов. Измерение артериального давления проводилось по методике Все- мирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Россий- ского медицинского общества по артериальной гипер- тонии (2010 г.). Антропометрическое исследование включало измерение роста, массы тела, окружности та- лии (ОТ). Рассчитывали индекс Кетле (ИК). Согласно классификации ВОЗ (1997 г.), ожирение определяли при ИК≥30,0 кг/м2. Критериями абдоминального ожирения считали ОТ>94 см у мужчин и свыше 80 см у женщин. Кровь для биохимических исследований брали из ку- битальной вены утром натощак. В группу респондентов с нарушениями углеводного обмена включали лиц с нару- шенной гликемией натощак (глюкоза плазмы натощак 6,1-6,9 ммоль/л), лиц с нарушением толерантности к глюкозе (глюкоза плазмы натощак менее 7,0 ммоль/л и через 2 ч после перорального глюкозотолерантного те- ста 7,8 ммоль/л и более и менее 11,1 ммоль/л), лиц с са- харным диабетом типа 2 (глюкоза плазмы натощак 7,0 ммоль/л и более, или через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста 11,1 ммоль/л и более, или случайного определения 11,1 ммоль/л и более). Выделение ДНК из крови проводилась методом фенол- хлороформной экстракции. Генотипирование выполня- ли на базе Межинститутского сектора молекулярной эпи- демиологии и эволюции человека (Институт цитологии и генетики и научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины, Новосибирск). Поли- морфизмы генов ACE (I/D), ADRB1 (Ser49Gly, A/G, rs1801252) ADRA2B (I/D), MTHFR (С677Т, Ala222Val, rs1801133) и eNOS (4b/4a) тестировали с помощью поли- меразной цепной реакции по следующим методикам: A.Snapir, 2003; S.Salimi, 2006; J.Lima, 2007. Статистическая обработка проводилась с помощью программы Statistica 6.1. При оценке статистической значимости различий качественных показателей строи- лись таблицы сопряженности с последующим расчетом критерия 2 Пирсона. Статистически значимыми разли- чия признавались при p<0,05. При сравнении данных определяли отношение шансов (ОШ) и 95% доверитель- ный интервал (ДИ). Результаты Метаболические нарушения в группе шорцев были вы- явлены статистически значимо реже по сравнению с группой некоренных представителей: ожирение - 16,1% против 38,7% (р=0,0001), абдоминальное ожирение - 37,2% против 55,9% (р=0,0001), различные нарушения уг- леводного обмена - 34,0% против 51,3% (р=0,0001) соот- ветственно. Установлены этнически обусловленные особенности средних значений ИК в зависимости от полиморфизма генов-кандидатов АГ - ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR и eNOS. В группе респондентов коренной национальности средние величины данного показателя оказались ниже, чем в группе обследованных некоренного этноса (табл. 1). В популяции шорцев была выявлена статистиче- ски значимая взаимосвязь ИК с генотипами гена AСЕ. Так, носители гомозиготного аллеля D и гетерозиготного ге- нотипа ID данного гена имели более высокие средние значения индекса массы тела (25,7±0,8 кг/м2 и 24,9±0,4 кг/м2) по сравнению с носителями генотипа II (23,3±0,3 кг/м2); р=0,006 и р=0,003 соответственно. В по- пуляции некоренных представителей данный показатель был взаимосвязан с генотипами гена ADRA2B. Статисти- ческий анализ продемонстрировал более высокий ИК Таблица 3. Средние значения ОТ в зависимости от генотипов генов-кандидатов АСЕ, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и eNOSв двух этнических группах Генотипы Некоренные жители Коренные жители р (между этносами) средние значения ОТ, см р (между генотипами) средние значения ОТ, см р (между генотипами) Ген АСЕ II 90,8±2,1 0,971 0,183 79,4±0,8 0,004 0,0006 0,0001 ID 90,9±1,7 83,0±0,9 0,0001 0,128 0,095 DD 86,3±2,4 86,4±2,0 0,977 Ген ADRB1 AA 89,4±1,3 0,954 0,629 81,6±0,8 0,838 0,722 0,0001 AG 89,2±2,4 81,8±0,9 0,0007 0,653 0,819 GG 85,8±8,9 82,3±2,1 0,623 Ген ADRA2B II 91,0±1,7 0,041 0,136 81,9±1,1 0,306 0,251 0,0001 ID 85,8±1,9 80,5±0,8 0,004 0,004 0,026 DD 96,2±2,8 83,8±1,3 0,0001 Ген MTHFR СС 90,9±1,6 0,110 0,799 81,4±0,7 0,460 0,116 0,0001 СТ 86,8±1,8 82,4±1,1 0,032 0,245 0,199 ТТ 91,9±3,1 88,0±4,0 0,453 Ген eNOS 4b/4b 88,8±1,4 0,539 0,195 81,8±0,7 0,525 0,115 0,0001 4b/4a 90,4±2,3 80,9±1,2 0,0001 0,352 0,087 4a/4a 95,1±3,7 90,2±6,5 0,495 среди обследованных с гомозиготным генотипом DD (28,9±0,8 кг/м2), чем среди респондентов с генотипом II (26,6±0,7 кг/м2; р=0,025). Носители генотипа ID по уров- ню ИК (27,9±1,0 кг/м2) статистически значимо не отлича- лись от носителей двух других генотипов. Процент лиц с ожирением в коренной этнической группе среди обследованных различных генотипов ге- нов-кандидатов АГ - ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR и eNOS - был ниже по сравнению с лицами некоренной национальности (табл. 2). Только у шорцев выявлена взаимосвязь между ожирением и полиморфизмами генов АСЕ и ADRA2B. Аллель D гена АСЕ ассоциировался с отно- сительным риском развития ожирения. Среди носителей генотипа DD доля лиц с данным заболеванием составила 25,0%, среди носителей генотипа ID - 15,6%, среди носи- телей генотипа II - 9,6% соответственно. ОШ выявить ожирение среди респондентов с гомозиготным геноти- пом DD выше в 2,31 раза по сравнению с обследованны- ми с генотипами II и ID [ОШ 95% ДИ (1,05-5,04); р=0,031]. Установлено снижение шанса развития данного метабо- лического нарушения среди носителей гомозиготного аллеля I по сравнению с лицами, обладателями двух дру- гих генотипов [ОШ 95% ДИ 0,50 (0,27-0,93); р=0,028]. Риск выявить ожирение среди респондентов с генотипом ID статистически был незначим [ОШ 95% ДИ 1,29 (0,73-2,29); р=0,371]. При обследовании когорты корен- ных жителей различных генотипов гена ADRA2B выявле- но увеличение шанса развития ожирения среди обследо- ванных с гомозиготным генотипом DD (22,3%) по сравнению с лицами с генотипами II и ID [ОШ 95% ДИ 2,34 (1,28-4,29); р=0,005]. Среди носителей гомозиготно- го аллеля I процент пациентов с данным заболеванием составил 9,7% [ОШ 95% ДИ 0,60 (0,29-1,21); р=0,153], среди носителей генотипа ID - 11,6% [ОШ 95% ДИ 0,72 (0,40-1,29); р=0,269] соответственно. При обследовании когорты некоренного населения ассоциативной связи между генотипами перечисленных генов-кандидатов и наличием ожирения выявлено не было. Установлены этнически обусловленные особенности средних значений ОТ в зависимости от полиморфизма генов-кандидатов АГ - ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR и eNOS. В группе респондентов коренной национальности средние величины данного показателя оказались ниже, чем в группе обследованных некоренного этноса (табл. 3). Независимо от национальной принадлежности выявлена ассоциативная связь ОТ с полиморфизмом гена ADRA2B. В двух этнических когортах у носителей геноти- па DD были выявлены более высокие значения ОТ (83,8±1,3 см - у шорцев и 96,2±2,8 см - у некоренных представителей) по сравнению с обследованными, имею- щими гетерозиготный генотип ID (80,5±0,8 и 85,8±1,9 см; р=0,026 и р=0,004 соответственно). В когорте шорцев среднее значение ОТ у носителей генотипа II статистиче- ски значимо не различалось с аналогичными величина- ми у лиц - обладателей двух других генотипов и состави- ло (81,9±1,1 см), тогда как в когорте некоренного населе- ния данный показатель оказался выше у носителей гомо- зиготного аллеля I (91,0±1,7 см), чем у респондентов с ге- Таблица 4. Распространенность абдоминального ожирения в зависимости от генотипов генов-кандидатов АСЕ, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и eNOS в двух этнических группах Генотипы Некоренные жители Коренные жители р абс. % р ОШ 95% ДИ абс. % р ОШ 95% ДИ Ген АСЕ II 23 50,0 0,850 0,93 0,47-1,84 45 25,4 0,009 0,56 0,36-0,86 0,001 ID 48 55,2 0,285 1,39 0,75-2,55 65 36,1 0,133 1,38 0,90-2,10 0,003 DD 15 42,9 0,268 0,65 0,30-1,38 18 45,0 0,059 1,83 1,01-3,56 0,852 Ген ADRB1 AA 60 52,2 0,135 1,69 0,84-3,40 66 31,9 0,874 0,90 0,59-1,37 0,0004 AG 17 40,5 0,229 0,64 0,31-1,31 51 33,3 0,713 1,08 0,70-1,66 0,390 GG 1 25,0 0,342 0,34 0,03-3,40 11 29,7 0,731 0,87 0,41-1,83 0,843 Ген ADRA2B II 40 53,3 0,431 1,28 0,69-2,38 37 32,7 0,856 1,04 0,65-1,66 0,005 ID 26 41,9 0,106 0,59 0,31-1,12 55 29,1 0,226 0,76 0,50-1,17 0,061 DD 15 60,0 0,277 1,61 0,67-3,84 35 37,2 0,219 1,35 0,83-2,19 0,040 Ген MTHFR СС 54 56,2 0,043 1,92 1,01-3,65 93 30,6 0,228 0,74 0,45-1,20 0,0001 СТ 18 35,3 0,013 0,42 0,21-0,83 31 36,1 0,384 1,24 0,75-2,06 0,929 ТТ 8 57,1 0,559 1,38 0,45-4,20 4 50,0 0,275 2,14 0,52-8,71 0,746 Ген eNOS 4b/4b 52 49,5 0,711 0,88 0,46-1,67 105 34,0 0,213 1,39 0,82-2,35 0,005 4b/4a 23 46,9 0,539 0,81 0,41-1,58 20 23,8 0,058 0,58 0,33-1,02 0,006 4a/4a 8 80,0 0,055 4,21 0,86-20,4 4 80,0 0,022 8,57 1,05-77,5 1,000 нотипом ID (85,8±1,9 см; р=0,004). В группе коренного эт- носа выявлена взаимосвязь ОТ с полиморфизмом гена АСЕ. Так, носители гомозиготного аллеля D и гетерози- готного генотипа ID данного гена имели более высокие средние значения данного показателя - 86,4±2,0 и 83,0±0,9 см по сравнению с носителями генотипа II - 79,4±0,8 см; р=0,0006 и р=0,004 соответственно. Распространенность абдоминального ожирения в ко- ренной этнической группе среди обследованных различ- ных генотипов генов-кандидатов АГ - ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR и eNOS была ниже, чем в группе некорен- ной национальности (табл. 4). В когорте шорцев с дан- ным типом ожирения ассоциировались гомозиготный генотип DD гена АСЕ и гомозиготный генотип 4а/4а гена eNOS. Среди носителей генотипа DD гена АСЕ доля лиц с абдоминальным ожирением составила 45,0%, среди носи- телей генотипа ID - 36,1%, среди носителей генотипа II - 25,4% соответственно. ОШ выявить данное метаболиче- ское нарушение среди респондентов с гомозиготным ге- нотипом DD выше в 1,83 раза по сравнению с обследо- ванными с генотипами II и ID [ОШ 95% ДИ (1,01-3,56); р=0,059]. Установлено снижение риска развития абдоми- нального ожирения среди носителей гомозиготного ал- леля I по сравнению с лицами - обладателями двух дру- гих генотипов [ОШ 95% ДИ 0,56 (0,36-0,86); р=0,009]. Риск выявить повышенную величину ОТ среди респондентов с генотипом ID статистически был незначим [ОШ 95% ДИ 1,38 (0,90-2,10); р=0,133]. Генотип 4а/4а гена eNOS ассо- циировался с относительным риском развития абдоми- нального ожирения. Среди носителей этого генотипа до- ля лиц с метаболическим нарушением составила 80,0%. Среди респондентов с генотипом 4а/4а ОШ выявить дан- ный тип ожирения выше в 8,57 раза по сравнению с об- следованными с генотипами 4b/4b и 4b/4а [ОШ 95% ДИ (1,05-77,52); р=0,022]. Выявлена тенденция к снижению риска развития абдоминального ожирения у лиц с гено- типом 4b/4а (23,8%) [ОШ 95% ДИ 0,58 (0,33-1,02); р=0,058]. Процент лиц с данным метаболическим нару- шением среди обследованных с генотипом 4b/4b соста- вил 34,0% [ОШ 95% ДИ 1,39 (0,82-2,35); р=0,213]. В когорте некоренной национальности с абдоминальным ожи- рением ассоциировался полиморфизм гена MTHFR. Сре- ди носителей генотипа СС этого гена процент обследо- ванных с метаболическим нарушением составил 56,2%, среди носителей генотипа СТ - 35,3%, среди носителей генотипа ТТ - 57,1% соответственно. Генотип СС увеличи- вал риск формирования абдоминального ожирения в 1,92 раза [ОШ 95% ДИ (1,01-3,65); р=0,043], а генотип СТ снижал развитие данной патологии [ОШ 95% ДИ 0,42 (0,21-0,83); р=0,013] по сравнению с двумя другими гено- типами. Установлены этнически обусловленные особенности средних значений глюкозы плазмы натощак в зависимо- сти от полиморфизма генов-кандидатов АГ - ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR и eNOS (табл. 5). В когорте шор- цев средний уровень данного показателя оказался стати- стически значимо ниже у носителей генотипов DD гена ADRA2B, СС гена MTHFR, АА гена ADRB1 - 5,33±0,11, 5,54±0,08, 5,51±0,10 ммоль/л по сравнению с когортой некоренной национальности - 6,45±0,44, 5,94±0,21, 5,90±0,17 ммоль/л; р=0,0004, р=0,027, р=0,033 соответ- ственно. В коренной этнической группе уровень глике- мии не ассоциирован с перечисленными генами-канди- датами АГ. В популяции некоренного этноса была выявле- на статистически значимая взаимосвязь уровня глюкозы с генотипами гена ADRA2B. Так, носители гомозиготного аллеля D данного гена имели более высокие средние значения (6,45±0,44 ммоль/л) по сравнению с носителя- ми генотипа II (5,50±0,11ммоль/л; р=0,013). Обладатели генотипа ID по уровню глюкозы (5,91±0,25ммоль/л) ста- тистически значимо не отличались от носителей двух других генотипов. Процент лиц с нарушениями углеводного обмена в ко- ренной этнической группе среди обследованных, имею- Таблица 5. Средние значения глюкозы плазмы в зависимости от генотипов генов-кандидатов АСЕ, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и eNOS в двух этнических группах Генотипы Некоренные жители Коренные жители р (между этносами) средние значения глюкозы, ммоль/л р (между генотипами) средние значения глюкозы, ммоль/л р (между генотипами) Ген АСЕ II 5,70±0,13 0,826 0,510 5,56±0,10 0,460 0,242 0,464 ID 5,76±0,16 5,46±0,10 0,083 0,591 0,455 DD 5,94±0,41 5,28±0,19 0,173 Ген ADRB1 AA 5,90±0,17 0,202 0,642 5,51±0,10 0,823 0,730 0,033 AG 5,53±0,15 5,48±0,09 0,759 0,994 0,825 GG 5,53±0,27 5,42±0,20 0,833 Ген ADRA2B II 5,50±0,11 0,132 0,013 5,54±0,14 0,981 0,248 0,829 ID 5,91±0,25 5,54±0,10 0,086 0,167 0,207 DD 6,45±0,44 5,33±0,11 0,0004 Ген MTHFR СС 5,94±0,21 0,183 0,729 5,54±0,08 0,106 0,670 0,027 СТ 5,56±0,13 5,29±0,11 0,104 0,667 0,375 ТТ 5,78±0,26 5,76±0,48 0,974 Ген eNOS 4b/4b 5,77±0,18 0,748 0,835 5,50±0,07 0,705 0,410 0,0001 4b/4a 5,86±0,20 5,44±0,14 0,0001 0,717 0,478 4a/4a 5,66±0,15 5,03±0,29 0,440 щих генотипы DD гена ADRA2B, II гена АСЕ, СС гена MTHFR, АА гена ADRB1, был ниже по сравнению с лицами некоренной национальности (табл. 6). Только в когорте некоренного населения установлена взаимосвязь между данными нарушениями и полиморфизмами генов АСЕ и ADRA2B. Аллель I гена АСЕ и аллель D гена ADRA2B ассо- циировались с относительным риском развития наруше- ний углеводного обмена. ОШ выявить повышенный уро- вень глюкозы среди респондентов с гомозиготным гено- типом II (67,4%) выше в 2,64 раза по сравнению с обсле- дованными с генотипами ID и DD [ОШ 95% ДИ (1,27-5,51); р=0,009]. Гетерозиготный генотип ID и гомо- зиготный генотип DD данного гена не ассоциировались с нарушениями углеводного обмена: проценты больных среди лиц с перечисленными генотипами составили 45,1% [ОШ 95% ДИ 0,65 (0,35-1,22); р=0,177] и 41,2% [ОШ 95% ДИ 0,63 (0,29-1,35); р=0,229] соответственно. Риск развития данного метаболического нарушения вы- ше в 4,13 раза среди обследованных с гомозиготным ге- нотипом DD гена ADRA2B (78,3%) по сравнению с лица- ми, имеющими два других генотипа [ОШ 95% ДИ (1,45-11,79); р=0,005]. Среди носителей гомозиготного аллеля I процент пациентов с повышенным уровнем глю- козы составил 43,8% [ОШ 95% ДИ 0,56 (0,30-1,07); р=0,079], среди носителей генотипа ID - 50,0% [ОШ 95% ДИ 0,92 (0,48-1,77); р=0,802] соответственно. При обсле- довании когорты шорцев ассоциативной связи между ге- нотипами перечисленных генов-кандидатов и наруше- ниями углеводного обмена выявлено не было. Обсуждение Наши результаты согласуются с данными мировой ста- тистики, показывающей, что динамика распространен- ности ожирения и нарушений углеводного обмена среди населения претерпевает тенденции роста. По официаль- ной статистике, в США более 1/2 населения имеют ин- декс массы тела, превышающий норму. В Великобрита- нии ожирением страдают 51% населения, Германии - 50%, Китае - 15%, Японии - 16% [18, 19]. В России распро- страненность избыточной массы тела и ожирения варь- ирует от 45 до 56% у мужчин и от 56 до 62% у женщин [20]. В настоящее время во всем мире проводятся генетиче- ские эпидемиологические исследования, включающие до нескольких тысяч человек, в которых изучают закономер- ности распространения сердечно-сосудистых заболева- ний в популяциях и семьях, а также проводят анализ поли- морфизма и уровня экспрессии генов, ответственных за развитие основных факторов риска. В нашем исследова- нии получены данные о распространенности метаболи- ческих факторов риска в двух этнических группах Горной Шории с учетом полиморфизма генов-кандидатов АГ. Активность ангиотензинпревращающего фермента является одним из ключевых звеньев ренин-ангиотензино- вой системы. Его уровень в организме примерно на 50% находится под генетическим контролем. Описан ряд по- лиморфизмов в гене ACE, один из них обусловлен присут- ствием (insertion) или отсутствием (deletion) элемента Alu размером 287 пар оснований в интроне 16. Лица, гомози- готные по делеционному полиморфизму, имеют более Таблица 6. Распространенность нарушений углеводного обмена в зависимости от генотипов генов-кандидатов АСЕ, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и eNOS в двух этнических группах Генотипы Некоренные жители Коренные жители р абс. % р ОШ 95% ДИ абс. % р ОШ 95% ДИ Ген АСЕ II 29 67,4 0,009 2,64 1,27-5,51 57 41,9 0,331 1,25 0,79-1,98 0,003 ID 37 45,1 0,177 0,65 0,35-1,22 57 38,3 0,836 0,95 0,60-1,50 0,309 DD 14 41,2 0,229 0,63 0,29-1,35 8 27,6 0,191 0,57 0,24-1,33 0,259 Ген ADRB1 AA 57 53,3 0,267 1,48 0,74-2,97 67 40,1 0,658 1,11 0,70-1,75 0,033 AG 18 42,9 0,256 0,66 0,32-1,35 46 37,4 0,645 0,90 0,56-1,43 0,531 GG 2 50,0 0,989 0,99 0,14-7,19 9 39,1 0,988 1,00 0,42-2,40 0,683 Ген ADRA2B II 32 43,8 0,079 0,56 0,30-1,07 34 39,1 0,982 1,00 0,61-1,67 0,543 ID 29 50,0 0,802 0,92 0,48-1,77 64 43,0 0,169 1,38 0,87-2,17 0,360 DD 18 78,3 0,005 4,13 1,45-11,7 24 31,2 0,106 0,64 0,37-1,10 0,0001 Ген MTHFR СС 48 53,9 0,389 1,33 0,70-2,53 96 40,5 0,292 1,34 0,78-2,29 0,030 СТ 22 44,0 0,229 0,66 0,33-1,30 24 33,3 0,274 0,73 0,42-1,28 0,232 ТТ 8 57,1 0,628 1,31 0,43-3,99 2 40,0 0,958 1,05 0,17-6,38 0,510 Ген eNOS 4b/4b 49 50,5 0,968 0,99 0,52-1,89 94 39,2 0,776 1,08 0,63-1,85 0,056 4b/4a 24 49,0 0,779 0,91 0,46-1,79 27 38,0 0,890 0,96 0,56-1,66 0,233 4a/4a 6 60,0 0,541 1,50 0,41-5,54 1 25,0 0,570 0,52 0,05-5,09 0,237 высокий плазменный уровень фермента, высокую актив- ность превращения ангиотензина I в ангиотензин II и разрушения вазопротекторного пептида брадикинина. Обследование мужчин Японии продемонстрировало бо- лее частую встречаемость ожирения и сахарного диабета у лиц с гетерозиготным генотипом ID и гомозиготным ге- нотипом DD по сравнению с респондентами с геноти- пом II [21]. Положительная ассоциативная связь между ожирением, нарушением углеводного обмена и полимор- физмом гена АСЕ была установлена при обследовании населения Индии: генотип DD чаще был выявлен у боль- ных с метаболическими нарушениями, чем в контроль- ной группе [22]. Сходные результаты были получены в ра- боте V.Shunmugam и соавт. (2016 г.) при обследовании ко- ренного населения Малайзии: риск развития абдоми- нального ожирения выше у носителей генотипа DD, гено- тип II рассматривался как протективный [23]. У африкан- цев также риск развития избыточной массы тела и ожи- рения был связан с аллелем D [24]. При обследовании населения Горной Шории в когорте шорцев была установлена взаимосвязь генотипа DD гена АСЕ с ожирением. В когорте некоренного населения мы получили противоположные данные: генотип II ассоции- ровался с нарушением углеводного обмена. Аналогичные данные получены в польской популяции: аллель I был уста- новлен предиктором ожирения и сахарного диабета ти- па 2 [25]. Многие эпидемиологические исследования не установили ассоциации полиморфизма гена АСЕ ни с ожи- рением, ни с нарушениями углеводного обмена [26-28]. Также неоднозначны результаты изучения полимор- физмов генов рецепторов симпатоадреналовой системы. Стимуляция 2В-адренорецепторов приводит к пресинаптическому торможению выделения норадреналина из симпатических окончаний [29], подавлению липолиза в липоцитах [30], угнетению секреции инсулина [31]. Носи- тели генотипов DD и ID гена ADRA2B в значительно боль- шей степени подвержены риску внезапной сердечной смерти, чем носители II генотипа I/D полиморфизма это- го гена [32]. При проведении эпидемиологического ис- следования среди населения Горной Шории генотип DD данного гена являлся диагностическим маркером генети- ческой предрасположенности к ожирению в когорте шорцев, к нарушению углеводного обмена в когорте не- коренного населения. Обследование китайской популя- ции выявило у гомозигот по делеции ассоциации с ожи- рением, включая абдоминальное, у гомозигот по инсер- ции были ниже масса тела, ИК и индекс талия/бедро [33]. N.Papanas и соавт. (2007 г.) определили, что носительство аллеля D гена ADRA2B может быть важным генетическим маркером развития тяжелых осложнений у пациентов с сахарным диабетом типа 2 [34]. Однако не во всех рабо- тах была найдена связь между I/D-полиморфизмом дан- ного гена и риском развития метаболических наруше- ний [35, 36]. В нашем исследовании ассоциаций полимор- физма гена ADRB1 с ожирением и нарушениями углевод- ного обмена установлено не было. Одни из первых работ, демонстрирующие взаимосвязь аллеля А данного гена с избыточной массой тела и ожирением, были проведены на женской популяции кавказоидов [37, 38]. Противопо- ложные результаты получены при обследовании город- ской популяции Западной Сибири: у носителей генотипа GG индекс массы тела оказался выше по сравнению с но- сителями генотипа АА [39]. В то же время огромное число работ не подтверждает предположение о возможной свя- зи полиморфизма гена ADRB1 с метаболическими нару- шениями [40-42]. Исследования D.Souza-Costa и соавт. (2011 г.) установили ассоциации 4а/4а генотипа гена eNOS с ожирением у детей и подростков [43]. В популяции шорцев данный генотип оказался взаимосвязан с распределением жировой ткани по абдоминальному типу. Кроме этого, имеются работы, де- монстрирующие отсутствие подобной связи [44, 45]. При обследовании населения Горной Шории мы уста- новили ассоциацию генотипа СС гена MTHFR с абдоминальным ожирением в некоренной этнической группе. Подобные результаты получены O.Kucukhuseyin и соавт. (2013 г.): именно аллель С рассматривался в качестве маркера избыточной массы тела [46]. Хотя многие иссле- дования, проведенные в Китае, наоборот, демонстри- руют ассоциацию аллеля Т с более высоким уровнем глюкозы плазмы, большей ОТ и развитием избыточной массы тела либо ожирения [47-49]. Однако существуют работы, которые отрицают взаимосвязь полиморфизма гена MTHFR с различными метаболическими наруше- ниями [50, 51]. Заключение Метаболические нарушения были выявлены реже в ко- ренной этнической группе по сравнению с представите- лями некоренной национальности. В группе шорцев генотипы DD генов АСЕ и ADRA2B ас- социировались с ожирением, генотип 4а/4а гена eNOS - с абдоминальным ожирением. В группе некоренного этноса генотип СС гена MTHFR ассоциировался с абдоминальным ожирением, геноти- пы II гена АСЕ и DD гена ADRA2B - с нарушениями угле- водного обмена.

About the authors

T A Mulerova

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mulerova-77@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovii b-r, d. 6; 654005, Russian Federation, Novokuznetsk, pr-t Stroitelei, d. 5

D P Tsygankova

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovii b-r, d. 6

E N Voropaeva

Institution of Internal and Preventive Medicine

630089, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Borisa Bogatkova, d. 175/1

V N Maksimov

Institution of Internal and Preventive Medicine

630089, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Borisa Bogatkova, d. 175/1

M Yu Ogarkov

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovii b-r, d. 6; 654005, Russian Federation, Novokuznetsk, pr-t Stroitelei, d. 5

References

  1. Богданов А.Р., Дербенева С.А., Залетова Т.С. Показатели метаболизма и маркеры сердечно - сосудистого риска у больных с различной степенью ожирения. Доктор. Ру. 2013; 2 (80): 31-8.
  2. Бурков Г., Ивлева А.Я. Избыточный вес и ожирение - проблема медицинская, а не косметическая. Ожирение и метаболизм. 2010; 3: 15-9.
  3. Бабин А.Г., Чечеткина Е.А., Колтунов И.Е. Психосоматический аспект ожирения как фактор риска метаболического синдрома. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 7 (9): 71-8.
  4. Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г., Козаренко А.А. Особенности морфологии, структуры и функции сердца при ожирении. Рос. кардиологический журн. 2012; 4: 93-9.
  5. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Ожирение и артериальная гипертония. Проблемы женского здоровья. 2008; 3 (4): 23-33.
  6. Василькова Т.Н., Матаев С.И., Баклаева Т.Б. Влияние различных типов жироотложения на состояние сердечно - сосудистой системы. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2014; 1 (13): 45-9.
  7. Cornier M.A, Després J.P, Davis N et al. Assessing adiposity: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2011; 124 (18): 1996-2019.
  8. Guoheng X. Role of perilipin phosphorylation on the control of lipolysis in adipocytes. Chin J Pathophysiol 2006; 22 (13): 69.
  9. Kado D.M, Huang M.H, Barrett-Connor E, Greendale G.A. Hyperkyphotic posture and poor physical functional ability in older community - dwelling men and women: the rancho bernardo study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005; 60 (5): 633-7.
  10. Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, Pyorala K. European Diabetes Epidemiology Group. Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk factor. The DECODE Study. Diabetologia 2004; 47 (12): 2118-28.
  11. Горбунова В.Н. Генетика и эпигенетика синтропных заболеваний. Экологическая генетика. 2010; 8 (4): 39-43.
  12. Binder A. Identification of genes for a complex trait: examples from hypertension. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7 (1): 1-13.
  13. Cоwlеy А.W. Thе gеnеtic dissеctiоn оf еssеntiаl hyреrtеnsiоn. Nаturе Rеv Gеnеtics 2006; 7 (11): 829-40.
  14. Еichlеr Е.Е. Missing hеritаbility аnd strаtеgiеs fоr finding thе undеrlying cаusеs оf cоmрlех disеаsе. Nаt Rеv Gеnеt 2010; 11 (6): 446-50.
  15. Snapir A, Scheinin M, Groop L.C, Orho-Melander M. The insertion/deletion variation in the 2B-adrenoceptor does not seem to modify the risk for acute myocardial infarction, but may modify the risk for hypertension in sib - pairs from families with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol 2003; 2: 15.
  16. Lima J.J, Feng H, Duckworth L et al. Association analyses of adrenergic receptor polymorphisms with obesity and metabolic alterations. Metabolism 2007; 56 (6): 757-65.
  17. Salimi S, Firoozrai M, Nourmohammadi I et al. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran. Indian J Med Res 2006; 124 (6): 683-8.
  18. Scott H.A, Gibson P.G, Garg M.L, Wood L.G. Airway inflammation is augmented by obesity and fatty acids in asthma. Eur Respir J 2011; 38(3): 594-602.
  19. de Koning L, Merchant A.T, Pogue J, Anand S.S. Waist circumference and waist - to - hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta - regression analysis of prospective studies. Eur Heart J 2007; 28 (7): 850-6.
  20. Константинов В.В., Деев А.Д., Капустина А.А. Распространенность избыточной массы тела и ее связь со смертностью от сердечно - сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди мужского населения в городах разных регионов. Кардиология. 2002; 10: 45-9.
  21. Uemura K, Nakura J, Kohara K, Miki T. Association of ACE I/D polymorphism with cardiovascular risk factors. Hum Genet 2000; 107 (3): 239-42.
  22. Mittal G, Gupta V, Haque S.F, Khan A.S. Effect of angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism in patients with metabolic syndrome in North Indian population. Chin Med J (Engl) 2011; 124 (1): 45-8.
  23. Shunmugam V, Say Y.H. Evaluation of Association of ADRA2A rs553668 and ACE I/D Gene Polymorphisms with Obesity Traits in the Setapak Population, Malaysia. Iran Red Crescent Med J 2016; 18 (2): e22452.
  24. Mao S, Huang S. A meta - analysis of the association between angiotensin - converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism and the risk of overweight/obesity. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2015; 16 (3): 687-94.
  25. Pacholczyk M, Ferenc T, Kowalski J et al. Association of angiotensin - converting enzyme and angiotensin II type I receptor gene polymorphisms with extreme obesity in Polish individuals. DNA Cell Biol 2013; 32 (8): 435-42.
  26. Das M, Pal S, Ghosh A. Synergistic effects of ACE (I/D) and Apo E (Hha I) gene polymorphisms on obesity, fat mass, and blood glucose level among the adult Asian Indians: A population - based study from Calcutta, India. Indian J Endocrinol Metab 2013; 17 (1): 101-4.
  27. Kim K. Association of angiotensin - converting enzyme insertion/deletion polymorphism with obesity, cardiovascular risk factors and exercise - mediated changes in Korean women. Eur J Appl Physiol 2009; 105 (6): 879-87.
  28. Suchánek P, Hubácek J.A, Králová Lesná I et al. Actigenetic of ACE gene polymorphism in Czech obese sedentary females. Physiol Res 2009; 58 (Suppl. 1): S47-52.
  29. Suzuki N, Matsunaga T, Nagasumi K et al. Alpha(2B)-adrenergic receptor deletion polymorphism associates with autonomic nervous system activity in young healthy Japanese. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (3): 1184-7.
  30. Fava C, Montagnana M, Guerriero M et al. Chromosome 2q12, the ADRA2B I/D polymorphism and metabolic syndrome. J Hypertens 2009; 27 (9): 1794-803.
  31. Etzel J.P, Rana B.K, Wen G et al. Genetic variation at the human alpha2B-adrenergic receptor locus: role in blood pressure variation and yohimbine response. Hypertension 2005; 45 (6): 1207-13.
  32. Laukkanen J.A, Mäkikallio T.H, Kauhanen J, Kurl S. Insertion/deletion polymorphism in alpha2-adrenergic receptor gene is a genetic risk factor for sudden cardiac death. Am Heart J 2009; 158 (4): 615-21.
  33. Zhang H, Li X, Huang J et al. Cardiovascular and metabolic phenotypes in relation to the ADRA2B insertion/deletion polymorphism in a Chinese population. J Hypertens 2005; 23 (12): 2201-7.
  34. Papanas N, Papatheodorou K, Papazoglou D et al. An insertion/deletion polymorphism in the alpha2B adrenoceptor gene is associated with peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007; 115 (5): 327-30.
  35. Sykiotis G.P, Polyzogopoulou E, Georgopoulos N.A et al. The alpha2B adrenergic receptor deletion/insertion polymorphism in morbid obesity. Clin Auton Res 2003; 13 (3): 203-7.
  36. Vasudevan R, Ismail P, Stanslas J et al. Association of insertion/deletion polymorphism of alpha - adrenoceptor gene in essential hypertension with or without type 2 diabetes mellitus in Malaysian subjects. Int J Biol Sci 2008; 4 (6): 362-7.
  37. Dionne I.J, Garant M.J, Nolan A.A et al. Association between obesity and a polymorphism in the beta(1)-adrenoceptor gene (Gly389Arg ADRB1) in Caucasian women. Int J Obes Relat Metab Dis 2002; 26 (5): 633-9.
  38. Linné Y, Dahlman I, Hoffstedt J. Beta1-Adrenoceptor gene polymorphism predicts long - term changes in body weight. Int J Obes (Lond) 2005; 29 (5): 458-62.
  39. Воевода М.И., Максимов В.Н., Куликов И.В. Внезапная сердечная смерть и полиморфизм генов - кандидатов сердечно - сосудистых заболеваний. СМЭ Новосибирск, 2006; с. 23-7.
  40. Mottagui-Tabar S, Hoffstedt J, Brookes A.J et al. Association of ADRB1 and UCP3 gene polymorphisms with insulin sensitivity but not obesity. Horm Res 2008; 69 (1): 31-6.
  41. Gjesing A.P, Andersen G, Albrechtsen A et al. Studies of associations between the Arg389Gly polymorphism of the beta1-adrenergic receptor gene (ADRB1) and hypertension and obesity in 7677 Danish white subjects. Diabet Med 2007; 24(4): 392-7.
  42. Terra S.G, Mc Gorray S.P, Wu R et al. Association between beta - adrenergic receptor polymorphisms and their G-protein - coupled receptors with body mass index and obesity in women: a report from the NHLBI-sponsored WISE study. Int J Obes (Lond) 2005; 29 (7): 746-54.
  43. Souza-Costa D.C, Belo V.A, Silva P.S et al. eNOS haplotype associated with hypertension in obese children and adolescents. Int J Obes (Lond) 2011; 35 (3): 387-92.
  44. Hoffmann I.S, Tavares-Mordwinkin R, Castejon A.M et al. Endothelial nitric oxide synthase polymorphism, nitric oxide production, salt sensitivity and cardiovascular risk factors in Hispanics. J Hum Hypertens 2005; 19 (3): 233-40.
  45. Miranda J.A, Belo V.A, Souza-Costa D.C et al. eNOS polymorphism associated with metabolic syndrome in children and adolescents. Mol Cell Biochem 2013; 372 (1-2): 155-60.
  46. Kucukhuseyin O, Kurnaz O, Akadam-Teker A.B et al. The association of MTHFR C677T gene variants and lipid profiles or body mass index in patients with diabetic and nondiabetic coronary heart disease. J Clin Lab Anal 2013; 27 (6): 427-34.
  47. Yang B, Fan S, Zhi X et al. Associations of MTHFR C677T and MTRR A66G gene polymorphisms with metabolic syndrome: a case - control study in Northern China. Int J Mol Sci 2014; 15 (12): 21687-702.
  48. Chen A.R, Zhang H.G, Wang Z.P et al. C-reactive protein, vitamin B12 and C677T polymorphism of N-5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene are related to insulin resistance and risk factors for metabolic syndrome in Chinese population. Clin Invest Med 2010; 33 (5): E290-297.
  49. Fan S, Yang B, Zhi X et al. Interactions of Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism with Environmental Factors on Hypertension Susceptibility. Int J Environ Res Public Health 2016; 13 (6). pii: E601.
  50. Russo G.T, Di Benedetto A, Alessi E et al. Mild hyperhomocysteinemia and the common C677T polymorphism of methylene tetrahydrofolate reductase gene are not associated with the metabolic syndrome in Type 2 diabetes. J Endocrinol Invest 2006; 29 (3): 201-7.
  51. Uehara S.K, Rosa G. Association of homocysteinemia with high concentrations of serum insulin and uric acid in Brazilian subjects with metabolic syndrome genotyped for C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Nutr Res 2008; 28 (11): 760-6.

Statistics

Views

Abstract - 86

PDF (Russian) - 19

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies