Coagulation markers in patients with obstructive sleep apnea syndrome and effects of continuous positive airway pressure

T D Bugaev; Бугаев Т Д; E M Elfimova; Елфимова Е М; N V Ageeva; Агеева Н В; A B Dobrovolskiy; Добровольский А Б; A Yu Litvin; Литвин А Ю

Coagulation markers in patients with obstructive sleep apnea syndrome and effects of continuous positive airway pressure

Authors: Bugaev TD¹, Elfimova EM¹, Ageeva NV¹, Dobrovolskiy AB¹, Litvin AY.¹
Affiliations:
1. A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation
Issue: Vol 13, No 4 (2016)
Pages: 41-46
Section: Articles
URL: https://syst-hypertension.ru/2075-082X/article/view/29157
Cite item

Abstract
Full Text
About the authors
References
Statistics

Abstract

The aim of our study is to determine association between obstructive sleep apnea (OSA) syndrome and levels of blood coagulation markers and evaluate possible effects of continuous positive airway pressure (CPAP) therapy. Materials and methods. We included 74 middle-aged (mean age 48 [40; 55] years) male patients with arterial hypertension (AH) of average duration 8 [5; 10] years without antiplatelet, anticoagulant therapy and diabetes mellitus. All patients underwent sleep breathing study. According to the severity of OSA, patients were divided into 2 groups: 40 patients with severe OSA - apnea/hypopnea index - AHI 50.2 (37.8; 75.2) and control group with 34 patients with mild or no OSA - AHI 4.8 (2.6; 7.8). In all patients were analyzed markers of hemostasis system and parameters of whole blood viscosity; 34 patients with severe OSA underwent 3-4 nights of effective CPAP therapy (with achievement AHI<5) with evaluation of the above analysis at baseline and in the end of therapy. Results. We found a significant increase of fibrinogen, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), plasmin-a2-antiplasmin complex (PAP), tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex (tPA-PAI-1), whole blood viscosity at low shear rates and erythrocytes aggregation index in the group with severe OSA compared with controls. After short-term (3-4 nights) CPAP therapy significantly decreased all parameters of whole blood viscosity with achieved normal levels of hematocrit, but markers of hemostasis system showed no significant difference. Conclusion: the coagulation status of blood is elevated in severe OSA patients (with AH and obessity). Short-term CPAP therapy can improve parameters of whole blood viscosity with achieved normal values of hematocrit. These results suggest that even few nights of CPAP therapy may reduce cardiovascular risk in OSA, in part through improving of whole blood viscosity.

Keywords

disorders of breathing during sleep, obstructive sleep apnea, coagulation markers, blood viscosity, CPAP therapy.

Full Text

Введение Во второй половине XX в. исследователи начали обращать свое внимание на нарушения дыхания во время сна. В 1965 г. H.Gastaut и соавт. впервые описали остановку дыхания во время сна у пациентов с синдромом Пиквика [1]. Первые случаи внезапной смерти во сне у таких больных были зарегистрированы в 1970 г. [2]. И только в 1973 г. C.Guilleminault и соавт. сформулировали определение синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), которое в почти неизменном виде применяется до сих пор: СОАС - состояние, характеризующееся наличием храпа, периодически повторяющимся частичным или полным прекращением дыхания во время сна, достаточно продолжительным, чтобы привести к снижению уровня кислорода в крови, грубой фрагментации сна и избыточной дневной сонливости. Для установки диагноза СОАС эпизоды апноэ должны длиться не менее 10 с и возникать не реже 5 раз в час [3]. В 1981 г. C.Sullivan впервые применил и внедрил в клиническую практику терапию постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях - ВДП (СИПАП-терапия), которая по настоящее время остается основным методом лечения СОАС [4, 5]. С 1994 по 2011 г. в Национальном институте сердца, легких и крови (США) было проведено перекрестное многоцентровое исследование Sleep Heart Health Study, охватившее свыше 11 тыс. мужчин и женщин старше 40 лет [6]. После анализа полученных данных было выявлено, что СОАС является независимым фактором риска развития артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также инсультов, увеличивая риск смертности от всех причин более чем в 1,5 раза. Аналогичные результаты были получены в Висконсинском когортном исследовании (1552 исследуемых, срок наблюдения - 18 лет) и Южно-Корейском исследовании (2240 испытуемых, срок наблюдения - 8 лет) [7, 8]. Была выявлена прямая корреляция между степенью тяжести СОАС и смертностью от всех причин. Тяжесть СОАС положительно коррелирует со степенью АГ, ухудшает ее медикаментозный контроль, часто приводя к развитию рефрактерной АГ [9-13]. СОАС является фактором риска развития таких патологических состояний, как хроническая сердечная недостаточность и фибрилляция предсердий [14-18]. Хотя тесная связь между СОАС и сердечно-сосудистыми заболеваниями доказана, патофизиологические механизмы, обусловливающие увеличение риска смертности при СОАС, до сих пор являются предметом дискуссий. Активация свертывающей системы крови вследствие острой и хронической гипоксии - одна из наиболее вероятных причин сосудистых катастроф у больных с СОАС. СОАС может встречаться в любом возрасте и относиться к наиболее распространенным патологическим состояниям. В конце ХХ в. был проведен ряд эпидемиологических исследований, суммарно охвативших более 16 тыс. мужчин и женщин [19-22]. Исследуемым проводились анкетирование, ночная пульсоксиметрия и полисомнография - ПСГ (расшифровка). Полученные данные свидетельствуют, что частота СОАС в популяции работоспособного возраста (старше 30 лет) составляет 3-7% у мужчин и 2-5% - у женщин [23]. Это сопоставимо с популяционной распространенностью сахарного диабета типа 2 и бронхиальной астмы [24, 25]. У 1-2% пациентов выявляется СОАС тяжелой степени тяжести [26, 27]. Вероятность возникновения СОАС растет пропорционально возрасту, массе тела и окружности шеи. По данным многочисленных исследований, 15% больных стационара терапевтического профиля имеют клинически значимые нарушения дыхания во сне. Среди пациентов с АГ, ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда и нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе, т.е. у значительной части контингента обычного кардиологического стационара, доля таких больных возрастает до 20-40% [28, 29]. В ФГБНУ «НИИ физиологии и фундаментальной медицины» Сибирского отделения РАН были проведены исследования на животных моделях [30]. В условия гиперкапнической гипоксии в газовую среду, содержащую 9-11% кислорода (О2), 7-8% углекислого газа (СО2), помещались крысы линии Wistar в течение 20 мин, 3 и 24 ч. Крысы другой группы подвергались однократной гипоксической гипоксии посредством моделирования «подъема» в барокамере на высоту 5500 м в течение 1, 3, 8 и 24 ч (10,0% О2; 0,01% СО2). Выявлено, что оба вида гипоксии обладают активирующим влиянием на свертывающую систему крови. При этом гиперкапническая гипоксия не сопровождается признаками угрожающего тромбогенеза, а также характеризуется компенсаторным увеличением фибринолитической активности при сохранившихся антикоагулянтных резервах, что уменьшает риск развития внутрисосудистого свертывания. При гипоксической гипоксии нарастающая гиперкоагуляция сопровождалась признаками внутрисосудистого тромбогенеза, снижением антикоагулянтной активности и выраженным угнетением фибринолитических свойств плазмы крови. Полученные результаты указывают на возможную роль CO2 в повышении антикоагулянтных резервов организма при гипоксии. Прокоагулянтные эффекты экспериментальной гипоксии могут объяснить склонность к развитию сосудистых осложнений у пациентов с СОАС. В 2015 г. были получены результаты обширного национального ретроспективного исследования с использованием данных Тайваньской национальной исследовательской базы медицинского страхования (Taiwan National Health Insurance Research Database) за период с января 2000 г. по декабрь 2011 г. [31]. Во время работы были проанализированы данные 3511 пациентов с СОАС и контрольной группы из 35 110 больных без СОАС. После поправок на возраст, пол и сопутствующие заболевания было установлено, что в группе с СОАС риск возникновения тромбозов глубоких вен был выше в 3,5 раза, а тромбоэмболии легочной артерии - в 3,97 раза (95% доверительный интервал 1,83-6,69 и 1,85-8,51), чем в группе без СОАС. Подобное увеличение риска тромботических состояний и сосудистых катастроф у пациентов с СОАС подтолкнуло исследователей к изучению маркеров активации системы гемостаза у больных с СОАС, а также возможности их коррекции на фоне СИПАП-терапии. На данный момент проведено небольшое количество исследований по данной теме с ограниченным числом пациентов. У больных с СОАС было выявлено достоверное повышение вязкости цельной крови в утренние часы с положительной корреляцией с тяжестью СОАС [32-34]. Данные результаты подтверждают повышенный риск развития тромботических событий в утреннее время у пациентов с СОАС. В исследованиях было продемонстрировано влияние СОАС на факторы свертывания крови, в частности, достоверное повышение уровней фактора VIIa (проконвертина), фактора XIIa (фактора Хагемана), протромбина, фибриногена, тромбопластина у пациентов с СОАС разной степени тяжести [35-37]. В группах с тяжелой степенью СОАС (индекс апноэ/гипопноэ - ИАГ>30 событий в час) зафиксирована повышенная активность тромбоцитов [38, 39]. Однако четких данных за связь с СОАС фактора Виллебранда и D-димера не отмечено [40, 41]. В отношении факторов фибринолитической системы был наиболее изучен ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1). Отмечалось значимое повышение ИАП-1 в группах с СОАС, что отражает снижение фибринолитической активности плазмы у данной категории больных, но достоверной корреляции с тяжестью СОАС и ИАГ не было выявлено [42, 43]. На фоне СИПАП-терапии отмечено уменьшение вязкости цельной крови, тромбоцитарной активности в ночное время, ИАП-1 [44-48]. По отношению к остальным маркерам активации системы гемостаза и фибринолиза данные противоречивы и требуют дальнейших исследований. Таким образом, представляется актуальным изучение маркеров активации системы гемостаза, в частности D-димера, ИАП-1; комплексов: плазмин-a2-антиплазмин (ПАП), тканевой активатор плазминогена/ИАП-1 (ТАП-ИАП-1); фактора Виллебранда, гематокрита и параметров вязкости цельной крови у пациентов с АГ в сочетании с СОАС разной степени тяжести, а также возможного влияния СИПАП-терапии в отношении данных показателей у больных АГ и с тяжелой степенью СОАС. Материалы и методы Диагностика дыхательных расстройств Для проведения ПСГ использовалось диагностическое оборудование «Somte/Compumedics» (Австралия). Кардиореспираторное мониторирование (КРМ) проводилось системами «Grass Technologies» (США), «Инкарт» (Россия). Для РМ использовалось оборудование «SOMNOcheck micro» (Weinmann/Германия). Ночная пульсоксиметрия проводилась приборами PulseOx 7500 (SPO medical/Израиль). При проведении ПСГ регистрировались следующие параметры: 1) электроэнцефалограмма (6 каналов); 2) электроокулограмма (2 канала); 3) электромиограмма с подбородочных мышц (2 канала); 4) электрокардиография (1 отведение); 5) носоротовой воздушный поток, храп; 6) насыщение крови O2 (SpO2), частота сердечных сокращений, скорость пульсовой волны; 7) движения грудной клетки и брюшной стенки; 8) положение тела; 9) миограмма с передних большеберцовых мышц (2 канала). При КРМ регистрировались с 4-го по 8-й из перечисленных параметров. При РМ регистрировались параметры 5 и 6. Для постановки диагноза СОАС и определения ИАГ достаточно регистрации ротоносового воздушного потока и SpO2. Остальные параметры имеют дополнительное значение и служат для выявления связи СОАС с нарушениями ритма и проводимости сердца, а также его влияния на микро- и макроструктуру сна. Ночная пульсоксиметрия использовалась как метод, позволявший провести скрининг нарушений дыхания во время сна при включении больных в исследование. Согласно критериям Американской ассоциации по изучению сна, обструктивное апноэ определяли как полное прекращение или снижение амплитуды носоротового потока более чем на 80% от исходной амплитуды в течение 10 с или более при сохраняющихся экскурсиях грудной клетки и брюшной стенки [49]. Гипопноэ фиксировали как снижение носоротового потока на 20-70% от исходной величины, сопровождающееся уменьшением SpO2 на 3% и более, длительностью 10 с и более. Лабораторные исследования Исследование маркеров активации системы гемостаза После центрифугирования со скоростью 3 тыс. оборотов в минуту в течение 15 мин плазма замораживалась при температуре -71°С. В дальнейшем определение уровней D-димера (Diagnostica Stago, Франция), ИАП-1 (Technoсlone, Австрия), ПАП (Technoclone, Австрия), ТАП-ИАП-1 (Technoclone, Австрия) проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов перечисленных фирм-производителей и планшетного фотометра «Multiscan Go» (Thermo Scientific, Канада). Содержание фактора Виллебранда определяли иммунотурбидиметрическим методом, а фибриногена - по методу Клаусса с использованием наборов реактивов LiatestvWF:Ag и STA-Fibrinogen (Diagnostica Stago, Франция). Исследование реологии цельной крови Методика проведения вискозиметрии и расчета реологических показателей была разработана в отделе новых методов диагностики ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России [50]. Исследование реологических свойств цельной крови проводили с помощью ротационного вискозиметра «Low Shear 30» фирмы Contraves (Швейцария). Допускалось не более 1 ч от момента взятия и до начала исследования крови, стабилизированной 30 Ед на 1 см3 гепарина. Плазма получалась центрифугированием 5 мл крови при 1000 g в течение 15 мин. Одновременно проводилось определение показателя Гтк. Протокол процедуры вискозиметрии описан на рисунке. Пробу крови, а затем плазмы объемом в 1 см3 помещали в измерительную часть прибора и после установления температурного баланса в 37°С получали в квазистационарном режиме значения крутящего момента (напряжения сдвига) t на 5-й секунде после ступенчатых изменений скорости сдвига 128,5 - 70,0 - 38,0 - 20,0 - 11,0 - 6,0 - 3,2 - 2,1 - 1,7 - 0,9 - 0,5 - 0,3 - 0,14 - 0,08 - 0,04 - 0,02 1/с. Эти данные позволяют с помощью специального пакета прикладных программ для компьютера рассчитывать следующие реологические показатели крови: 1) η1 - вязкость крови при высоких скоростях сдвига (128,5 1/с), характеризующую текучесть крови в артериях; 2) η2 - вязкость крови при низких скоростях сдвига (0,95 1/с), определяющую поведение крови в областях резко замедленного кровотока (вены, микроциркуляторное русло); 3) ηpl - вязкость плазмы, являющуюся одной из детерминант перфузии микрососудов (128,5 1/с); 4) отношение η2/η1 - характеризующее устойчивость эритроцитарных агрегатов в сдвиговом потоке (показатель агрегации эритроцитов). Характеристика метода лечения В группе с тяжелой степенью СОАС применялась СИПАП-терапия. Основным механизмом СИПАП-терапии является создание положительного давления в ВДП, которое препятствует их спаданию во время сна. В первую ночь проводилась пробная СИПАП-терапия, после подтверждения ее эффективности (достижения ИАГ<5) анализы крови оценивались через 3-4 ночи использования СИПАП-аппарата (среднее время использования прибора не менее 5 ч за каждую ночь). Все приборы имели режим авто-СИПАП, который автоматически настраивает давление в ДП в течение ночи. Целесообразность автоматической настройки подаваемого давления в реальном времени обусловлена возможным изменением лечебного давления в зависимости от положения тела, фазы сна и стадии обструкции ВДП. Методы статистики Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0, используя непараметрические методы сравнения. Проверка данных на нормальность распределения проводилась при помощи метода Колмогорова-Смирнова. Учитывая ненормальность распределения показателей, все параметры в табл. 1-5 и обсуждениях представлены в виде медиан с верхними и нижними квартилями. Сравнительный анализ групп больных проводился с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Анализ показателей в динамике проводился с помощью критерия Уилкоксона для связанных выборок. Различия считались статистически достоверными при p<0,05. В случае множественных сравнений применялась поправка Бонферрони. Для выявления корреляционных связей использовался метод ранговой корреляции Спирмена. Результаты Характеристика групп пациентов В исследование были включены 74 мужчины, обследовавшиеся в отделе гипертонии ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК, в период с 2013 по 2016 г. Всем пациентам проводились анкетирование, ночная пульсоксиметрия, далее РМ, КРМ или ПСГ. По результатам данного обследования степень нарушения дыхания во время сна была использована как основной критерий для разделения больных на 2 группы: • 1-я группа - 34 пациента с АГ без СОАС и с СОАС легкой степени тяжести (ИАГ<15 событий в час); • 2-я группа - 40 больных АГ и с СОАС тяжелой степени (ИАГ>30 событий в час). Статистически достоверно различались возраст, индекс массы тела, ИАГ и минимальное SpO2. Сравнивались исходные уровни маркеров активации системы гемостаза у обеих групп пациентов. В группе с тяжелой степенью СОАС по сравнению с группой с легкой степенью СОАС и без него наблюдаются статистически значимо повышенные уровни фибриногена и комплексов ТАП-ИАП-1 и ПАП. Стоит отметить, что в данной группе больных выявлено превышение нормального уровня комплекса ТАП-ИАП-1, что отражает ингибирование фибринолитической активности у данных пациентов. Показатели же остальных маркеров активации системы гемостаза были в пределах нормальных значений. Сравнивались также исходные показатели вязкости цельной крови у данных групп больных. В группе с тяжелой степенью СОАС отмечаются достоверно более высокие уровни агрегации эритроцитов и вязкости крови при низких скоростях сдвига. Стоит отметить, что в обеих группах наблюдается превышение нормы агрегации эритроцитов, вязкости крови при низких и высоких скоростях сдвига, что может являться следствием АГ, избыточной массы тела и гипоксии в случае с исследуемыми с СОАС легкой степени. Для выявления краткосрочного влияния СИПАП-терапии на каскад коагуляции и вязкости цельной крови у больных с тяжелой степенью СОАС (n=40) были исследованы показатели исходно и после 3-4 ночей эффективной СИПАП-терапии. В динамике маркеров системы гемостаза после 3-4 ночей СИПАП-терапии статистически достоверных изменений не было получено. Данные результаты, вероятно, связаны с короткой продолжительностью СИПАП-терапии, а также длительными периодами полураспада маркеров активации системы гемостаза. Исходно в группе с тяжелой степенью СОАС показатели гематокрита и вязкости цельной крови были выше нормы. Данные результаты, вероятно, обусловлены компенсаторной реакцией на ночную гипоксемию и гиперкапнию, что схоже с увеличением гематокрита у людей, проживающих в высокогорье в условиях хронической гипоксии [51]. После 3-4 ночей эффективной СИПАП-терапии выявлялось статистически достоверное снижение вязкости крови при низких и высоких скоростях сдвига, агрегации эритроцитов и гематокрита. В отношении гематокрита были достигнуты нормальные показатели. Таким образом, можно утверждать, что даже краткосрочная СИПАП-терапия может снизить риск сердечно-сосудистых осложнений вследствие снижения гемато-крита до нормальных уровней и параметров вязкости цельной крови. Вывод В группе больных с тяжелой степенью СОАС по сравнению с группой с легкой степенью и без СОАС были выявлены более высокие уровни параметров вязкости цельной крови, маркеров активации системы гемостаза (ПАП, ТАП-ИАП-1), фибриногена и гематокрита с превышением нормальных значений комплекса ТАП-ИАП-1 и гематокрита. Эффективная СИПАП-терапия в течение 3-4 ночей в группе с тяжелым СОАС продемонстрировала достоверное снижение гематокрита и всех основных параметров вязкости цельной крови, тогда как маркеры активации системы гемостаза остались без достоверных изменений. В дальнейшем данная работа будет продолжена с увеличением числа исследуемых в каждой группе и оценкой показателей вязкости цельной крови и маркеров системы гемостаза после 3 мес эффективной СИПАП-терапии.

About the authors