A new fixed combination of perindopril, indapamide and amlodipine. "Three in one" is the way to improve the results of arterial hypertension treatment

Abstract


The management of patients with arterial hypertension is a difficult problem even if use the modern antihypertensive drugs. The reasons of the inadequate control to arterial pressure level during the treatment are different. The application fixed combinations of antihypertensive drugs improves the results of therapy, weigh with separate pathogenetic mechanisms of blood pressure increasing and the counterregulatory effects of the treatment each components of the combination. The use of fixed combinations significantly increases patient adherence to treatment. A new fixed triple combination of perindopril, indapamide, amlodipine expands therapeutic options for the treatment arterial hypertension. The effectiveness of the use of each of the components and their combination is proved in large international studies.

Full Text

Название резюме Всемирной организации здравоохранения по проблеме артериальной гипертонии (АГ) «Безмолвный убийца, глобальный кризис общественного здравоохранения» наглядно демонстрирует значение проблемы АГ для общества. Негативная роль АГ в развитии заболеваний сердца и сосудов и ее вклад в сердечно-сосудистую смертность сегодня хорошо известны [1-3]. Однако результаты медицинской помощи при АГ в реальной практике остаются неудовлетворительными, хотя выявление повышенного артериального давления (АД) не представляет сложности на любом уровне и в любых условиях оказания медпомощи, а в арсенале врача имеются средства, доказавшие свою антигипертензивную эффективность и положительное влияние на прогноз и качество жизни пациентов. Число пациентов, достигающих при лечении не просто снижения АД, а его целевого уровня (что и определяет их прогноз жизни), недостаточно во всем мире [4, 5]. Так, в международном исследовании Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE), проводившемся в 17 различных по уровню благосостояния и социальному устройству странах, только 32,5% лиц, получавших терапию АГ, добивались при лечении целевых показателей АД. При этом 30,8% лечившихся уже использовали 2 лекарственных средства и более [4]. В России, по различным эпидемиологическим данным, только у 22,7-23,9% пациентов, принимавших антигипертензивные препараты (АГП), достигался целевой уровень АД. Наряду с этим доля лиц, использовавших несколько АГП, оказалась даже выше, чем в зарубежных публикациях [6-8]. Среди респондентов Проспективного фармакоэпидемиологического многоцентрового исследования ПИФАГОР IV 38,6% лечившихся принимали комбинацию из 2, а 28,4% - комбинацию 3 АГП и более [9]. Низкую эффективность терапии частично могут определять ряд объективных причин. Развитие АГ у большинства пациентов происходит при участии нескольких патофизиологических механизмов. Соответственно воздействие только на один механизм может не обеспечить контроля АД. К тому же даже при назначении правильно подобранного современного препарата компенсаторный ответ организма с активацией контррегуляторных путей при подавлении ведущего звена патогенеза может нивелировать его гипотензивную эффективность. Современный пациент с АГ имеет несколько дополнительных факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сопутствующую патологию, которые также влияют на прогноз жизни. В упоминавшемся исследовании ПИФАГОР IV дополнительные ФР ССЗ и сопутствующие заболевания имели 90% лиц с АГ. Особенно часто коморбидные заболевания и состояния отмечаются среди пациентов с АГ старших возрастных групп. При этом и абсолютное, и относительное число населения старшего возраста растет. Рациональный выбор антигипертензивной терапии (АГТ) при множественной патологии и физиологических возрастных изменениях является крайне сложной задачей [10]. Кроме объективных, не зависящих от врача и пациента проблем подбора АГТ существуют и играют значительную роль в низкой эффективности лечения «человеческие факторы»: • Со стороны медперсонала - терапевтическая инертность врача с вытекающей из этого задержкой изменения схем лечения при недостаточном контроле АД, недостаточное наблюдение пациента, плохое знание рекомендаций по лечению. • Со стороны пациента главным «человеческим фактором», препятствующим достижению необходимых результатов терапии, является низкая приверженность лечению. По данным разных исследователей, до 50% больных АГ самостоятельно прекращают лечение, назначенное врачом. Применение нескольких АГП, сложные схемы их назначения увеличивают частоту отказа от лечения [11-15]. В России в случае необходимости приема многокомпонентной терапии у пациентов традиционно возникает вопрос о побочных эффектах препаратов. Причем предубеждение против использования нескольких лекарственных средств одновременно касается только таблетированных препаратов. Психологически даже при осознании больным необходимости лечения отрицательную роль играет именно количество назначенных ему таблеток. Этот страх часто не воспринимается врачами всерьез. Современная медицина предполагает необходимость коррекции всех модифицируемых ФР и лечения сопутствующих заболеваний у пациентов с АГ для улучшения прогноза, что требует, как правило, многокомпонентной терапии. Таким образом, назначение нескольких препаратов является обычной терапевтической практикой. Досада при предписании постоянного приема нескольких пероральных препаратов при лечении хронических заболеваний - обычная, знакомая всем врачам реакция пациента. Традиционно длительное время медицинское сообщество воспринимало пациента как некий пассивный субъект, который безоговорочно выполняет предписания врача, так как именно врач является главным и единственным экспертом по состоянию здоровья больного. Но если не понять и не принять во внимание психологические, культурные, социальные, индивидуальные и другие особенности пациента, то и сам пациент точно так же не будет брать во внимание врачебные рекомендации. По замечательному совету Дейла Карнеги необходимо «уметь встать на позицию другого человека и понять, что нужно ему, а не вам». Следуя такому совету, при лечении АГ врачу необходимо: • использовать максимально простые схемы лечения; • применять удобные для пациента длительно действующие препараты с минимально выраженными побочными эффектами; • подбирать оптимальные, по возможности фиксированные лекарственные комбинации. При внешней простоте последний прием (использование фиксированных комбинаций) оказался настолько действенным, что начиная с 2007 г. в Европейских рекомендациях настоятельно рекомендуется к исполнению. Подчеркивается, что большинству пациентов для достижения контроля АД требуется комбинация как минимум из двух препаратов, а препараты с фиксированными дозами АГП в 1 таблетке улучшают приверженность лечению и контроль АД [16]. По данным метаанализа эффективности применения фиксированных комбинаций, использование фиксированной комбинации препаратов всегда приводило к увеличению степени соблюдения рекомендаций по сравнению с той же «свободной» комбинацией на 26% [17]. С точки зрения пациента применение фиксированных комбинаций уменьшает «лекарственную нагрузку». И не только. Следуя упомянутому ранее совету Д.Карнеги, можно просто попытаться «встать на позицию» пациента, который даже при приеме всех назначенных препаратов в одно время должен учесть особенности приема каждого препарата: один выпить до еды, другой - во время, третий - после, запить различными напитками, глотать целиком или разжевывая, выполнить другие рекомендации по приему препарата. Такое ежедневное исполнение назначений при любых жизненных обстоятельствах - действительно сложная задача. Появление новых фиксированных комбинаций всегда увеличивает вероятность достижения желаемого результата при лечении АГ. Особый интерес в последнее время вызывает трехкомпонентная АГТ с фиксированной комбинацией препаратов. Для пациентов в этом случае достигаются: значительное упрощение режима терапии, улучшение приверженности за счет «уменьшения нагрузки количеством таблеток», потенциальное уменьшение стоимости отдельных препаратов в фиксированной комбинации. Для врача потенциально важно несколько патофизиологических обоснований назначения комбинированных гипотензивных препаратов с фиксированными дозами. Такая комбинация всегда рациональна. При ее использовании возможно воздействие на разные звенья патогенеза АГ. Правильно подобранные компоненты снижают побочные эффекты друг друга и нейтрализуют контррегулирующие механизмы, активирующиеся действием другого лекарственного вещества. Предполагается, что применение трех АГП с различными механизмами действия приводит к большему снижению АД, чем увеличение доз при комбинации любых двух из этих трех препаратов [17-21]. Как пример рациональной тройной комбинации в международных рекомендациях по АГ приводится сочетание блокатора ренин-ангиотензиновой системы, антагониста кальция (АК) и диуретика в эффективных дозах. При объединении препаратов из этих групп достигается мощное комплексное действие на патофизиологические звенья АГ с одновременным значимым уменьшением побочных эффектов каждого. АК и диуретик обеспечивают натрийуретический эффект и стимулируют активность ренина, тогда как блокатор ренин-ангиотензиновой системы ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [16, 22]. Представителем такой комбинации является новый препарат Трипликсам («Лаборатории Сервье», Франция), содержащий периндоприла аргинин, амлодипина бесилат и индапамид. Каждое из этих лекарственных веществ хорошо известно и является в своем классе одним из наиболее изученных и эффективных. Периндоприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) длительного действия с доказанными антигипертензивной эффективностью и положительным влиянием на прогноз. Выраженная органопротекция при использовании препарата и его дополнительные плейотропные эффекты (уменьшение ригидности артериальной стенки, снижение центрального систолического и пульсового давления, редукция некальцинированных бляшек), вероятно, обусловлена особой активностью в отношении тканевого отдела ренин-ангиотензин-альдостероновой системы за счет высокого коэффициента липофильности. Доказательная база препарата включает крупнейшие, хорошо знакомые исследования: The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators (EUROPA), Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study (PROGRESS), Action in Diabetes and VАscular disease - Preterax and DiamicroN MR Controlled Evaluation (ADVANCE) и др. Хорошо известны антиишемическое действие препарата при стабильной ишемической болезни сердца, его церебро- и нефропротективные эффекты. Применение периндоприла приводит не только к снижению сердечно-сосудистой смертности, но и уменьшению общей смертности [23-25]. Тиазидоподобный диуретик индапамид не только оказывает мягкое диуретическое действие, но и вызывает прямой вазодилатирующий эффект. Его преимуществом является большая метаболическая нейтральность, чем у остальных диуретиков, применяемых для лечения гипертонии. Препарат всесторонне изучен в исследованиях, доказавших его органопротективные свойства и способность снижать и сердечно-сосудистую, и общую смертность: Post-stroke Antihypertensive Treatment Study (PATS), Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET), Preterax in Albuminuria Regression (PREMIER), Left Ventricular Hypertrophy: Indapamide versus Enalapril (LIVE), Natrilix SR vs Enalapril Study in Type 2 Diabetic Hypertensives with L Microalbuminuria (NESTOR) [26-28]. Что касается АК III поколения амлодипина, то доказательная база для его применения в различных клинических ситуациях включает десятки исследований: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), the Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit, Occurrences of Thrombosis (CAMELOT), Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT), Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) и др. [29, 30]. Несколько исследований показали, что применение тройной комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, диуретика и АК является наиболее эффективной стратегией в отношении контроля АД при комбинированной терапии пациентов с АГ [18, 31]. Часть пациентов с АГ в уже упоминавшихся масштабных успешных исследованиях ASCOT, HYVET, ADVANCE получали комбинацию периндоприла, индапамида и амлодипина. Такое сочетание препаратов в этих исследованиях не только дало преимущества в контроле АД, но и привело к улучшению прогноза жизни. Опубликованы данные нескольких исследований, изучавших комбинацию периндоприл, индапамид, амлодипин. Открытое обсервационное многоцентровое исследование Perindopril-Indapamide plus AmlidipiNe in high rISk hypertensive patients (РIANIST) включало 4731 пациента высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска с неконтролируемым АД, несмотря на принимаемую АГТ. При переводе на лечение комбинацией 10 мг периндоприла и 2,5 мг индапамида с одновременным приемом амлодипина (2,5, 5 или 10 мг) независимо от исходной степени АГ и предыдущего антигипертензивного лечения начиная с первого месяца терапии наблюдалось значительное снижение АД. Выгоду от терапии получили даже пациенты, принимавшие ранее три и более препарата. Комбинация отлично переносилась. Мониторирование АД в рамках исследования показало существенное снижение вариабельности АД в течение суток и достижение в условиях реальной практики целевого суточного АД в 72,1% случаев [32]. В проспективном многоцентровом исследовании Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR (PAINT) участвовали 6088 пациентов с неконтролируемой АГ на фоне предшествующей АГТ. Длительность наблюдения составила 4 мес. Кроме эффективности для контроля АД в ходе исследования продемонстрирована метаболическая нейтральность данной комбинации [33]. Не так давно появились отечественные данные об эффективности применения тройной фиксированной комбинации периндоприла, индапамида и амлодипина [34]. Подводя итог, необходимо отметить, что новый антигипертензивный комбинированный препарат Трипликсам с фиксированными дозами периндоприла, индапамида, амлодипина расширяет терапевтические возможности лечения АГ. Он включает в себя компоненты с эффективным гипотензивным действием, доказанно улучшающие прогноз жизни пациентов. Сочетание лекарственных веществ в таблетке Трипликсама является рациональной комбинацией, обеспечивающей необходимый синергизм действия составных частей препарата в отношении защиты органов-мишеней. Трипликсам обеспечивает хороший контроль АД даже в случае неэффективности предшествовавшей комбинированной терапии. Наличие нескольких вариантов доз фиксированной комбинации дает возможность использовать Трипликсам в различных клинических ситуациях. Использование совместно периндоприла, индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетических характеристик по сравнению с раздельным употреблением, что особенно значимо для практики с учетом длительного периода полувыведения каждой из трех молекул и возможности адекватного контроля АД при однократном приеме в течении 24 ч. У Трипликсама отмечается хорошая переносимость. Для врача назначение препарата Трипликсам с тройной комбинацией имеет как минимум три преимущества: применение рациональной комбинации у пациентов высокого и очень высокого риска, выраженный стойкий антигипертензивный эффект при назначении, доказанное улучшение прогноза. Для пациента использование Трипликсама дает не менее трех выгод: максимально простой режим приема с уменьшением визуально «лекарственной нагрузки», хорошую переносимость лечения, хороший контроль АД.

About the authors

E A Temnikova

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: temnikovaomsk@mail.ru
644099, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, d. 12

References

  1. WHO. A global brief on hypertension. Silent killer, global public health crisis. http://www.who.int/ cardiovascular_diseases/publications/global_brief_hypertension/en/
  2. Lim S.S, Vos T, Flaxman A.D et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380 (9859): 2224-60.
  3. Lawes C.M, Hoorn S.V, Rodgers A. Global burden of blood - pressure - related disease, 2001. Lancet 2008; 371: 1513-8.
  4. Chow C.K, Teo K.K, Rangarajan S et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high -, middle -, and low - income countries. JAMA 2013; 310 (9): 959-68.
  5. Ikeda N, Sapienz D, Guerrero R et al. Control of hypertension with medication: a comparative analysis of national surveys in 20 countries. Bull World Health Organ 2014; 92 (1): 10-9.
  6. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В. и др. Распространенность факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний в российской популяции больных АГ. Кардиология. 2014; 10: 4-12.
  7. Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А. и др. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2014; 13 (4): 4-14.
  8. Оганов Р.Г., Константинов В.В., Тимофеева Т.Н. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2011; 10 (1): 9-13.
  9. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Штейнберг Л.Л., Алимова Э.Э. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР IV (опрос пациентов с артериальной гипертонией) // Системные гипертензии. 2015; 12 (3): 11-8.
  10. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия у пациентов с артериальной гипертонией // Системные гипертензии. 2010; 7 (2): 6-10.
  11. Oganov R.G, Pogosova G.N, Koltunov I.E et al. Hypertensives in Russia are interested in a healthier lifestyle: results of the RELIF multicenter study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011; 18 (2): 224-32.
  12. Шальнова С.А., Балабанова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артерильная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4: 45-60.
  13. Hosie J, Wiklund I. Managing hypertension in general practice: can we do better? J Hum Hypertens 1995; 9: S15-8.
  14. Конради А.О. Значение приверженности к терапии в лечении кардиологических заболеваний // Справочник поликлинического врача. 2007; 6: 8-11.
  15. Погосова Г.В., Колтунов И.Е., Мелик-Оганджанян Г.Ю., Соколова О.Ю. Приверженность к лечению сердечно - сосудистых заболеваний: проблема врачей и пациентов. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2009; 8 (4): 98-102.
  16. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz R et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31 (7): 1281-357.
  17. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli F.H. Messerli Fixed - dose combinations improve medication compliance: a meta - analysis. Am J Med 2007; 120 (8): 713-9.
  18. Epstein B.J, Shah N.K, Borja-Hart N. Management of hypertension with fixed - dose triple - combination treatments. Ther Adv Cardiovasc Dis 2013; 7: 246-59.
  19. Gradman A.H. Rationale for triple - combination therapy for management of high blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010; 12: 869-78.
  20. Elijovich F, Laffer C. A role for single - pill triple therapy in hypertension. Ther Adv Cardiovasc Dis 2009; 3: 231-40.
  21. Black H.R. Triple fixed - dose combination therapy. Back to the past. Hypertension 2009; 54: 19-22.
  22. Weber M.A, Schiffrin.EL, White W.B et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community: a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens 2014; 32: 3-15.
  23. Ettehad D, Emdin C.A, Kiran A., Anderson S.G et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta - analysis. Lancet 2016; 387: 957-67.
  24. Williams B, Lacy P.S, Thom S.M et al. Differential impact of blood pressure - lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213-25.
  25. Tropeano A, Boutouyrie P, Pannier B et al. Brachial pressure - independent reduction in carotid stiffness after long - term angiotensin - converting enzyme inhibition in diabetic hypertensives. Hypertension 2006; 48 (1): 80-6.
  26. Barrios V, Escobar C. Which thiazide to choose as add - on therapy for hypertension? Integr Blood Press Control 2014; 7: 35-47.
  27. Beckett N.S, Peters R, Fletcher A.E et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358 (18): 1887-98.
  28. PATS Collaborating Group. Post - stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J 1995; 108 (9): 710-7.
  29. Pitt B, Byington R.P, Furberg C.D. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000; 102 (13): 1503-10.
  30. Dahlof B, Sever P.S, Poulter N.R et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo - Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2005; 366 (948): 895-906.
  31. Kizilirmak P, Berktas M, Uresin Y, Yildiz O.B. The efficacy and safety of triple vs dual combination of angiotensin II receptor blocker and calcium channel blocker and diuretic : a systematic review and meta - analysis. J Clin Hypertens (Greenwich) 2013; 15: 193-200.
  32. Toth K. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high - risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril - Indapamide plus AmlodipiNe in high rISkhyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs 2014; 14: 137-45.
  33. Pall D, Szanto I, Szabo Z. Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR. Clin Drug Investig 2014; 34: 701-8.
  34. Nedogoda S.V, Stojanov V.J. Single - Pill Combination of Perindopril/Indapamide/Amlodipine in Patients with Uncontrolled Hypertension: A Randomized Controlled Trial. Cardiol Ther 2017; 6 (1): 91-104.

Statistics

Views

Abstract - 50

PDF (Russian) - 4

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies