Endothelin receptor antagonist bosentan role in modern strategy for patients with pulmonary arterial hypertension treatment

Abstract


At the present time evidential base on bosentan use comprises more randomized control trials results compared with other Lag-specific medications. Bosentan can be successfully used as monotherapy of in combination with medications of other groups in patients with idiopathic pulmonary hypertension (PH), pulmonary arterial hypertension (PAH) comorbid with connective tissue disease (PAH-CTD), HIV (PAH-HIV), congenital heart disorders (systemic-to-pulmonary shunts) - PAH-CHD, and also in PH treatment and for disease progression delay in patients with unimpaired functional class. It is the only Lag-specific medication approved for use in children and the only medication of this group included in the list of essential medicines. The articles presents literature review of clinical trials on bosentan and discusses indications, contradictions and side effects of its use.

Full Text

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) относится к 1-й группе в классификации легочной гипертензии - ЛГ (рис. 1), которая характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии (ДЛАср)≥25 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС)>3 ед. Вуда, нормальным давлением заклинивания легочной артерии менее 15 мм рт. ст., нормальным или сниженным сердечным выбросом (СВ), измеренным по данным катетеризации правых отделов сердца в покое. ЛАГ включает в себя идиопатическую (ИЛГ), наследуемую, индуцируемую приемом лекарственных препаратов или токсинов, а также ассоциированные формы с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ-СЗСТ), ВИЧ-инфекцией (ЛАГ-ВИЧ), врожденными пороками сердца (системно-легочные шунты) - ЛАГ-ВПС, портальной гипертензией, шистосомозом [1, 2]. В эру до появления препаратов патогенетической терапии ЛАГ являлась тяжелым заболеванием, приводящим к правожелудочковой недостаточности, которая, в свою очередь, очень быстро прогрессировала, приводила к развитию сердечной недостаточности и летальному исходу. С 1990-х годов отмечен значительный прогресс в лечении в связи с появлением ЛАГ-специфических препаратов. Для лечения больных могут использоваться лекарственные препараты, воздействующие на три наиболее изученных в настоящее время патогенетических механизма формирования ЛГ. Это подавление избыточного влияния эндотелина (ЭТ), увеличение концентрации оксида азота (NO) и стимуляция рецепторов простациклина [3]. ЭТ является самым мощным из известных сосудосуживающих агентов, представляет собой белок, состоящий из 21 аминокислоты. Впервые о его роли в регулировании сосудистого тонуса стали говорить в 1980 г. В настоящее время выделены три изоформы: ЭТ-1, ЭТ-2 и ЭТ-3. ЭТ-1 является самым распространенным из семейства ЭТ, а также самым мощным из них вазоконстриктором, который в 10 раз сильнее ангиотензина II и в 100 раз - норадреналина. Большая часть ЭТ-1 образуется в эндотелиальных клетках, а также может синтезироваться в гладкомышечных клетках сосудов, эндометрии, нейронах, гепатоцитах, мезангиоцитах, эндотелиоцитах молочных желез и тканевых базофилах [4]. Гемодинамические эффекты ЭТ-1 развиваются посредством стимулирования двух типов рецепторов: ЭТА и ЭТВ. Установлено, что в легких ЭТА располагаются на поверхности миоцитов прекапилляров, а их активация приводит к сужению сосудов, задержке натрия, повышению кровяного давления. Рецепторы ЭТВ обнаружены на поверхности миоцитов прекапилляров и в эндотелиальных клетках, и их активация приводит к обратным эффектам: выводу натрия, повышению диуреза, повышению синтеза NO, вазодилатации и снижению кровяного давления (рис. 2). Конечный эффект ЭТ зависит от его концентрации. При низкой концентрации больше проявляется его сосудорасширяющий эффект благодаря связыванию с ЭТВ-рецепторами на эндотелии. Однако при более высокой концентрации он начинает связываться с ЭТА-рецепторами на гладкомышечных клетках и проявляет свою основную активность, вызывая значительное сужение сосудов [4]. Обнаружение повышенной концентрации экспрессии ЭТ-1 в плазме больных ЛГ явилось основанием для создания и применения антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ) в лечении этих пациентов [3]. В настоящее время среди АРЭ выделяют селективные (блокирующие рецепторы ЭТА) и неселективные (блокирующие рецепторы ЭТА и ЭТВ). К селективным относятся амбризентан и ситаксентан (в 2010 г. был запрещен к применению в связи с развитием необратимых гепатотоксичных эффектов); к неселективным - бозентан и мацитентан. Первым представителем АРЭ, рекомендованным к применению, был бозентан. Неудивительно, что в настоящее время этот препарат имеет наибольшую доказательную базу по применению у разных категорий больных ЛГ. Начиная с 2001 г., была показана его эффективность у пациентов с ИЛГ и ЛАГ-СЗСТ, далее при ЛАГ-ВИЧ, ЛАГ-ВПС, у детей, у пациентов с сохранным функциональным классом (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и при хронической тромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ); рис. 3. Первые результаты были показаны в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AC-351 длительностью 12 нед [5]. В этом пилотном исследовании 32 больных с ФК III (ВОЗ) с ИЛГ или ЛАГ, связанной со склеродермией, были рандомизированы для приема бозентана или плацебо в соотношении 2:1. Пациенты получали стартовую дозу 62,5 мг 2 раза в день в течение 4 нед с последующим увеличением до целевой дозы по 125 мг 2 раза в день. К 12-й неделе была получена статистически значимая разница в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) между двумя группами в 76 м (р=0,021). Дальнейший анализ показал, что эти различия проявились уже на 8-й неделе и сохранялись до 20-й. Отмечено значимое позитивное влияние на вторичные конечные точки, такие как ФК, индекс одышки по Боргу, гемодинамические показатели [сердечный индекс (СИ) +1,0 л/мин на 1 м2, р<0,0001; ЛСС - 415 дин×с/см5, р=0,0002; ДЛАср - 6,7 мм рт. ст., р=0,02; среднее давление в правом предсердии - 6,2 мм рт. ст., р=0,02 в сравнении с плацебо] и увеличение времени до клинического ухудшения между двумя группами к 12-й неделе. Далее началась серия работ BREATHE, посвященная оценке эффективности бозентана у больных с разной этиологией ЛГ. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование BREATHE-1 были включены больные с ИЛГ (70%) и ЛГ-СЗСТ (системная склеродермия 22%, системная красная волчанка 8%) с III (91,4%) и IV (8,4%) ФК (ВОЗ) [6]. 213 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для приема 250 или 500 мг бозентана в сутки (после предварительного назначения 125 мг в течение 4 нед) и плацебо. К 16-й неделе в объединенной группе пациентов, принимающих бозентан, разница дистанции Т6МХ составила 44 м (р<0,001). Меньший прирост дистанции в Т6МХ по сравнению с исследованием AC-351, вероятнее всего, связан с включением в исследование BREATHE-1 больных с IV ФК. Назначение бозентана приводило к улучшению ФК, уменьшению индекса одышки по Боргу и достоверному увеличению времени до клинического ухудшения (р=0,002). Не было выявлено достоверных различий в конечных точках в зависимости от дозы бозентана, однако в группе, получающей бозентан 250 мг 2 раза в день в сравнении со 125 мг 2 раза в сутки, отмечалась более высокая частота побочных эффектов со стороны печени в виде повышения печеночных трансаминаз (14% против 5% соответственно), что послужило в дальнейшем основанием для выбора рекомендуемой к применению дозы. При оценке результатов эхокардиографии (ЭхоКГ) и допплер-ЭхоКГ в этом исследовании было показано позитивное влиянии бозентана на систолическую и диастолическую функцию желудочков сердца в виде увеличения к 16-й неделе терапии СИ (+0,4 л/мин на 1 м2, р=0,007), скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка - ЛЖ (+10,5 см/с, р=0,003), конечно-диастолической площади ЛЖ (+4,2 см2, р=0,003); уменьшения конечно-диастолической площади правого желудочка (-2,3 см2, р=0,057), процента больных, имеющих перикардиальный выпот (-17%, р=0,05) и других показателей [7]. Бозентан является первым и пока единственным препаратом, одобренным в Российской Федерации к применению у детей при массе тела 10 кг и более. У детей было проведено несколько многоцентровых открытых исследований, в одно из которых (BREATHE-3) были включены 19 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с ИЛГ, ЛАГ-ВПС и ЛАГ-СЗСТ, примерно 1/2 из которых находились на терапии эпопростенолом. В рамках исследования препарат назначался в зависимости от массы тела пациента (рис. 4) [8, 9]. В результате 12-недельной терапии было зарегистрировано достоверное снижение ДЛАср (-8,0 мм рт. ст.; p=0,0003), ЛСС (-389 дин×с/см5, p=0,0021), индекса ЛСС (-300 дин×с/см5, p=0,0026), а также достоверное увеличение СВ (0,61 л/мин, p=0,0490), СИ (0,006 и 0,009 мл/м2, p=0,0267). 5 пациентов улучшили ФК, у 1 зарегистрировано ухудшение с III до II ФК. Была отмечена хорошая переносимость терапии, фармакокинетический профиль был схож со взрослыми. В серии открытых исследований FUTURE также изучались фармакокинетика, эффективность и безопасность разных доз бозентана у детей от 3 мес до 18 лет. Были показаны возможности положительного влияния бозентана на ФК, качество жизни, время до клинического ухудшения, гемодинамические показатели, параметры ЭхоКГ, уровень натрийуретического гормона, а также выживаемость у детей [10]. Эффективность терапии бозентаном была оценена в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании BREATHE-5, куда были включены 54 пациента с синдромом Эйзенменгера III ФК вследствие больших ВПС (67% с дефектом межжелудочковой перегородки 1 см и более, 24% с дефектом межпредсердной перегородки 2 см и более и 9% с комбинацией этих дефектов). К 16-й неделе лечения бозентан продемонстрировал снижение ЛЛС (-472 дин×с/см5, р=0,038), ДЛАср (-5,5 мм рт. ст., р=0,036) и увеличение толерантности к физическим нагрузкам (Т6МХ +53,1 м, р=0,0079). При этом терапия бозентаном не ухудшала насыщение крови кислородом и характеризовалась хорошей переносимостью [11]. В группе активной терапии 35% больных против 13% в плацебо улучшили ФК до II. У больных ЛАГ вследствие ВИЧ-инфекции бозентан продемонстрировал положительную динамику относительно толерантности к физическим нагрузкам (Т6МХ +91 м, р<0,001), гемодинамических (СИ +0,9 л/мин на 1 м2, р<0,001; ЛСС -339 дин×с/см5, р<0,001; ДЛАср -11 мм рт. ст., р=0,002) и допплер-ЭхоКГ-показателей, а также улучшение качества жизни спустя 16 нед терапии. Лечение бозентаном не повлияло на эффективность антиретровирусной терапии. Не было выявлено существенных лекарственных взаимодействий между этими препаратами [12]. С учетом схожести патогенетических изменений и клинической картины у больных ХТЭЛГ и пациентов, относящихся к 1-й группе (ЛАГ), было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование BENEFiT у неоперабельных больных ХТЭЛГ и/или в случае рецидивирования тромбоэмболии легочной артерии спустя 6 мес и более после проведения эндартерэктомии из легочной артерии. Полученные данные показали позитивные результаты в отношении гемодинамических показателей (ЛСС -24,1%, р<0,0001; общего ЛСС -193 дин×с/см5, р<0,0001; СИ +0,3 л/мин на 1 м2, р=0,0007) без влияния на толерантность к физическим нагрузкам (дистанция в Т6МХ +2,2 м, р=0,5449) [13]. Вероятно, отсутствие достоверной разницы в Т6МХ связано с небольшой длительностью лечения (16 нед). В другом исследовании длительностью до 2,5 года было зарегистрировано достоверное увеличение дистанции в Т6МХ к году терапии бозентаном (52±10 м, p<0,001), а также улучшение гемодинамических показателей (увеличение СИ 0,2±0,07 л/мин на 1 м2 (p= 0,004), снижение ЛСС -138±42 дин×с/см5 (p= 0,003) [14]. Завершившееся в 2008 г. проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование EARLY показало, что у пациентов на ранних стадиях ЛАГ (ФК II) без лечения наблюдается прогрессирование заболевания по клиническим и гемодинамическим параметрам без значительного ухудшения физической работоспособности. 24-недельная терапия бозентаном в сравнении с плацебо сопровождалась снижением ЛСС (-22,6%, р<0,0001), замедлением клинического ухудшения (3,2% против 14% соответственно), меньшей прогрессией ФК без достоверного влияния на толерантность к физической нагрузке (суммарная разница в Т6МХ 19,1 м, р=0,076) [15]. Накоплены данные о долгосрочной терапии бозентаном. Положительные тенденции сохраняются также на фоне годичного приема бозентана [16]. На фоне монотерапии бозентаном выживаемость пациентов (кривые Каплан-Майера) к 12 и 24 мес составила 85% и 70% против предсказанной 69% и 57% соответственно [17]. О подобной частоте выживаемости 90% и 87% за 1 и 2 года против предсказанных 61% и 44% соответственно сообщается еще в одном одноцентровом ретроспективном исследовании [18]. В ряде исследований по оценке результатов комбинированной терапии бозентан, назначенный в качестве второго препарата, продемонстрировал клиническое улучшение по сравнению с плацебо. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании BREATHE-2 изучались эффективность и безопасность комбинированной терапии бозентаном и непрерывной инфузии эпопростенолом у 33 больных ЛАГ III (76%) и IV (24%) ФК. Больным назначался эпопростенол. Через 2 дня пациенты были рандомизированы для назначения бозентана (62,5 мг 2 раза в день с увеличением дозы через 4 нед до 125 мг 2 раза) и плацебо в соотношении 2:1. К 16-й неделе в обеих группах отмечались снижение общего ЛСС, ЛСС, ДЛАср, среднего давления в правом предсердии, увеличение СИ, дистанции в Т6МХ и улучшение ФК, и хотя изменения не были достоверны, имелась тенденция к лучшим результатам в группе, получающей комбинированную терапию [19]. В исследовании COMPASS-2 бозентан назначался вторым препаратом пациентам, получающим силденафил [19]. Спустя 16 нед терапии отмечен достоверный прирост дистанции в Т6МХ +21,8 м (р=0,01) и тенденция снижения риска заболеваемости и смертности (-17%, р=0,25). Комбинация бозентана с ингаляционным илопростом или плацебо (исследование STEP-1) показала достоверное улучшение ФК (р=0,002), гемодинамических показателей (ДЛАср - 8 мм рт. ст., р<0,001; ЛСС - 254 дин×с/см5, р<0,001), увеличение времени до клинического ухудшения (р=0,022). Дистанция в Т6МХ суммарно увеличилась на 26 м (р=0,051) [20]. Таким образом, результаты клинических исследований свидетельствуют о эффективности бозентана у пациентов с ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ-ВИЧ, ЛАГ-ВПС, при ХТЭЛГ, у детей с ЛАГ, а также у пациентов с ФК II (табл. 1). Результаты этих исследований позволили европейским экспертам по диагностике и лечению ЛАГ включить бозентан в рекомендации по применению его в качестве препарата 1-й линии для пациентов со II и III ФК с наивысшим классом и уровнем доказательности IA (табл. 2) [1]. Бозентан является единственным препаратом ЛАГ-специфической терапии, включенным в список жизненно необходимых препаратов. Он зарегистрирован для лечения ЛАГ с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV ФК по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3 лет, включая первичную (идиопатическую и наследственную) ЛАГ; вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких; ЛАГ, ассоциированную с ВПС и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера; а также для снижения числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей. В настоящее время еще нет достаточного числа рандомизированных клинических исследований по применению стартовой комбинированной терапии, вместе с тем комбинация АРЭ и ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) рекомендована экспертами как возможная (IIaC); табл. 3. Бозентан также может быть назначен в качестве одного из компонентов одновременно с парентеральными простаноидами в составе 2- или 3-компонентной терапии у пациентов при III и IV ФК (в настоящее время в РФ простаноиды для парентеральной терапии не зарегистрированы). Когда решается вопрос последовательной комбинированной терапии, то эксперты рекомендуют рассматривать присоединение риоцигуата, илопроста или силденафила к бозентану, присоединение бозентана к силденафилу. В принципе разрешается применение любых последовательных 2- и 3-компонентных комбинаций с участием бозентана (IIb C); табл. 4. Назначается бозентан per os в начальной дозе 62,5 мг 2 раза в день первые 4 нед независимо от приема пищи, далее в случае хорошей переносимости и отсутствия динамики печеночных ферментов и гемоглобина доза должна быть увеличена до 125 мг 2 раза в день. Наиболее частыми побочными эффектами на фоне приема бозентана являются: головная боль (22%), инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (12%), назофарингит (11%), приливы (9%), отеки нижних конечностей (8%), артериальная гипотензия (7%); наиболее серьезные: нарушения функции печени (8%) и анемия (снижение уровня гемоглобина ниже 110 г/л в 5,6% случаев). Повышение печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) имеет дозозависимый характер, наблюдается, как правило, в первые 16 нед терапии, протекает бессимптомно и возвращается к исходным значениям после уменьшения дозы/отмены препарата. Повышение уровня хотя бы одного из ферментов более 5 верхних границ нормы (ВГН) и более требует немедленного прекращения приема бозентана. Механизм этого побочного эффекта остается до конца невыясненным. Снижение концентрации гемоглобина также обладает дозозависимым эффектом, не является прогрессирующим и, как правило, стабилизируется после первых 4-12 нед терапии. В случае появления клинически значимого снижения гемоглобина необходимо провести обследование для уточнения причин и, при необходимости, начать специфическую терапию. У молодых мужчин АРЭ могут вызывать атрофию яичек и мужское бесплодие [21]. Противопоказаниями к применению являются: нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); исходное повышение активности печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансфераза и/или аланинаминотрансфераза) более чем в 3 ВГН; одновременный прием циклоспорина А; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции (потенциально тератогенен, поэтому противопоказан к назначению беременным женщинам; может снижать концентрацию гормональных контрацептивов); возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма); повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата. Рекомендовано соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелой артериальной гипотензией (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.), хронической обструктивной болезнью легких, легких нарушениях функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при ЛАГ I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения). С конца 2017 г. в арсенале российских врачей появился генерический бозентан - препарат Бозенекс® («Сотекс», РФ), который имеет доказанную биоэквивалентность с оригинальным препаратом. Это повысит доступность препарата для российских пациентов. В настоящее время ведется оценка эффективности и безопасности этого препарата в клинической практике. Таким образом, эффективность бозентана доказана более чем 15-летним опытом его применения у пациентов с разной этиологией ЛГ. Доказательная база по применению бозентана в настоящее время включает наибольшее число рандомизированных клинических исследований по сравнению с другими ЛАГ-специфическими препаратами. Бозентан может с успехом назначаться пациентам с ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ-ВИЧ, ЛАГ-ВПС для лечения ЛГ и замедления прогрессирования заболевания при сохранном ФК как в качестве монотерапии, так и в комбинациях с препаратами других групп. Он является единственным лекарственным препаратом ЛАГ-специфической терапии, з

About the authors

O A Arkhipova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology of the National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga_ark@list.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martynyuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology of the National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

  1. Galiè N, Humbert M, Vachiery J.L et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2015; 46: 903-75.
  2. Клинические рекомендации. Легочная гипертензия 2016 г. http://cr.rosminzdrav.ru/ schema.html?id=136#/text.
  3. Легочная гипертензия. Под ред. И.Е.Чазовой, Т.В.Мартынюк. М.: Практика, 2015.
  4. Дремина Н.Н., Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А. Эндотелины в норме и патологии. Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. 2016; 10: 210-4.
  5. Channick R.N, Simonneau G, Sitbon O et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001; 6 (358): 1119-23.
  6. Rubin L.J, Badesch D.B, Barst R.J et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 34: 6896-903.
  7. Galiè N, Hinderliter A.L, Torbicki A. et al. Effects of the Oral Endothelin-Receptor Antagonist Bosentan on Echocardiographic and Doppler Measures in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1380-6.
  8. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Scientific_Discussion/human/ 000401/WC500041457.pdf
  9. Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Антагонисты рецепторов эндотелина при легочной артериальной гипертензии: вчера, сегодня, завтра. Рос. кардиол. журн. 2009; 4 (78): 73-81.
  10. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000401/WC500041455.pdf
  11. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis M.A et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006; 114 (1): 48-54.
  12. Sitbon O, Gressin V, Speich R et al. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170 (11): 1212-7.
  13. Jaïs X, D'Armini A.M, Jansa P et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008; 52 (25): 2127-34.
  14. Hughes R.J, Jais X, Bonderman D et al. The efficacy of bosentan in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a 1-year follow-up study. Eur Respir J 2006; 28 (1): 138-43.
  15. Galiè N, Rubin Lj, Hoeper M et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371 (9630): 2093-100.
  16. McLaughlin V.V, Sitbon O, Badesch D.B et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: 244-9.
  17. Provencher S, Sitbon O, Humbert M et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27 (5): 589-95.
  18. Humbert M, Barst R.J, Robbins I.M et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHEE-2. Eur Respir J 2004; 24 (3): 353-9.
  19. McLaughlin V, Channick R.N, Ghofrani H.A at al. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2015; 46: 405-13.
  20. McLaughlin V.V, Oudiz R.J, Frost A et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174 (11): 1257-63.
  21. McLaughlin V.V, Archer S.L, Badesch D.B et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. Am Coll Cardiol 2009; 53: 1573-619.
  22. Архипова О.А., Мартынюк Т.В., Лазуткина В.К. и др. Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина при идиопатической легочной гипертензии. Терапевт. архив. 2010; 82 (11): 70-3.

Statistics

Views

Abstract - 90

PDF (Russian) - 9

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies