Blood pressure variability, endothelial dysfunction, and C-reactive protein levels in arterial hypertension in combination with coronary artery disease

Cover Page

Cite item

Abstract

Background. Recently, the role of increased variability in blood pressure (BP) as a new risk factor for cardiovascular events in patients with arterial hypertension (AH) in combination with coronary heart disease (CHD) has been discussed. At the same time, the mechanisms of the participation of blood pressure variability in the development of atherosclerotic damage to the vascular wall are not well understood.

Aim. To study the nature of the relationship between the indicators of daily BP variability, vasomotor function of the endothelium and highly sensetive C-reactive protein (hs-CRP) in patients with AH combined with CAD.

Materials and methods. 80 patients with AH and CAD (55.5±0.7 years) were examined. The study assessed the BP variability according to 24-hour monitoring of BP, vasomotor function of the brachial artery endothelium, and the level hs-CRP in blood serum.

Results. Increased indicators of diurnal BP variability were recorded in 48.8% of patients. There were revealed signs of endothelial dysfunction in patients in the form of a decrease in endothelium-dependent vasodilation (EDV) to 5.38±0.48% and an insufficient increase in endothelium-independent vasodilation (EIV) to 15.82±1.24%. Patients with increased variability of BP differed from patients with normal variability of BP by higher values of hs-CRP (2.98±0.71 and 1.56±0.33 mg/l; p<0.05), a less pronounced response to administration nitroglycerin when evaluating EIV (13.23±1.79 and 17.70±0.77%; p<0.05). Correlation relationships of variability of systolic BP (SBP) in the daytime with EVD were recorded (r=-0.44; p=0.012); variability of diastolic BP (DBP) in the daytime with EIV (r=-0.50; p=0.003); nighttime variability of DBP with EIV (r=-0.43; p=0.013). Relationships between the level of hs-CRP and the variability of SBP in the daytime (r=0.30; p=0.008) and with EVD (r=-0.47; p=0.007) were established. In patients with increased variability of SBP, the likelihood of registering an increased level of hs-CRP is 1.6 times higher OR 1.58 (95% CI 1.014–2.451; p=0.043). In patients with depletion of the vasodilation reserve during the test with nitroglycerin (EIV), an increase in blood pressure variability is recorded 1.2 times more likely OR 1.22 (95% CI 1.012–1.478; p=0.037).

Conclusion. The revealed association of the daily variability of BP with indicators of vasomotor function of the endothelium and a marker of the inflammatory reaction of the vascular wall may indicate the presence of a pathogenetic relationship between the parameters that determine the development of adverse events in patients with AH and CAD.

Full Text

Введение

Независимо от среднего значения артериального давления (АД) краткосрочная и долгосрочная вариабельность АД сопровождается значимым утолщением стенок магистральных артерий и не только связана с развитием и прогрессированием поражения органов-мишеней, но и является предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности [1]. В основе патогенеза артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) лежат нарушение функции эндотелия и структурно-функциональные изменения сосудистой стенки. Дисбаланс между прессорной и депрессорной системами регуляции тонуса сосудов стимулирует процессы ремоделирования сосудистой стенки, при этом дисфункция эндотелия не только инициирует воспалительную реакцию и является основой для формирования атеросклеротического повреждения, но и признана универсальным механизмом, через который реализуется действие всех факторов риска развития ИБС [2]. Маркером субклинического воспаления сосудистого эндотелия является повышение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) [3]. Результаты проведенных исследований дают основания предполагать, что при сочетании АГ и ИБС происходит повышение вариа- бельности АД. Обсуждается роль вариабельности АД как нового фактора риска и ее прогностической значимости у пациентов с АГ в сочетании с ИБС [4, 5]. Вместе с тем у больных с сочетанием АГ и ИБС механизмы участия вариа- бельности АД в развитии атеросклеротического повреждения сосудистой стенки изучены недостаточно.

Цель исследования – изучить характер взаимосвязи показателей суточной вариабельности АД, сосудодвигательной функции эндотелия и вч-СРБ у больных АГ в сочетании с ИБС.

Материалы и методы

Проведено обследование 80 пациентов с сочетанием АГ и ИБС (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинико-анамнестические характеристики пациентов, вошедших в исследование

Table 1. Clinical and anamnestic characteristics of patients included in the study

Показатели

Среднее ± стандартное отклонение

Возраст, лет

55,5±5,98

Мужчины, %

45,0

Женщины, %

55,0

ИМТ, кг/см2

30,70±4,97

Длительность АГ, годы

15,60±10,93

АГ 2-й степени, %

73,8

АГ 3-й степени, %

26,3

Длительность ИБС, годы

5,22±5,52

Стенокардия напряжения I ФК, %

13,7

Стенокардия напряжения II ФК, %

86,3

Офисное САД, мм рт. ст.

150,80±13,70

Офисное ДАД, мм рт. ст.

94,20±5,79

ЧСС, мин

74,40±9,94

Примечание. ИМТ – индекс массы тела, ФК – функциональный класс, ЧСС – частота сердечных сокращений.

 

До включения в исследование регулярное антигипертензивное лечение получали около 70% больных, в режиме монотерапии – 30%. Обследование проводили в условиях «чистого фона» (5 дней отмены предшествующей гипотензивной и антиангинальной терапии, допускался прием нитратов короткого действия и метилдопов ситуационно). Исследование выполнили в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Комитетом по биомедицинской этике учреждения. До включения в исследование у всех участников получили письменное информированное согласие.

Инструментальные методы диагностики

Проводилось суточное мониторирование АД при помощи аппарата АВРМ-04 Meditech (Венгрия). Временные границы периода дня и ночи устанавливали индивидуально с учетом дневниковых записей пациентов. Значения вариа- бельности АД для систолического АД (САД) менее 15 мм рт. ст. днем и ночью, для диастолического АД (ДАД) менее 14 мм рт. ст. днем и менее 12 мм рт. ст. ночью принимались за норму. Вариабельность АД считали повышенной при превышении хотя бы одного из значений [6]. С целью определения сосудодвигательной функции эндотелия проводили пробу с реактивной гиперемией и по степени изменения диа- метра плечевой артерии оценивали эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии (ЭЗВД), изучали эндотелийнезависимую вазодилатацию плечевой артерии (ЭНВД) в пробе с нитроглицерином в дозе 0,4 мг [7]. Исследование осуществляли на аппарате Caris Plus Esaote (Италия) с использованием линейного датчика 7 МГц. Определение уровня вч-СРБ (референсные значения 0–3,0 мг/л) проводили иммунотурбидиметрическим методом с использованием реактивов BioSystem (Испания) на полуавтоматическом анализаторе открытого типа Clima MC-15 (Испания).

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ SPSS для Windows, версия 11.5 (SPSS Inc., США). Распределение непрерывных данных проверяли критерием Колмогорова–Смирнова. В зависимости от распределения признаков использовали t-критерий Стьюдента или критерий Манна–Уитни при сравнении 2 независимых групп. Оценка взаимосвязи признаков, подчиняющихся нормальному и ненормальному распределению, проводилась с использованием коэффициентов ранговой корреляции Пирсона и Спирмена соответственно. Применяли бинарный логистический регрессионный анализ.

Результаты

В целом суточная вариабельность АД не превышала принятых нормативных показателей (табл. 2). Однако при выделении лиц с повышенной вариабельностью АД оказалось, что они составляют почти 1/2 от наблюдаемой выборки – 39 (48,8%) человек.

 

Таблица 2. Показатели суточного мониторирования АД у больных АГ в сочетании с ИБС

Table 2. Indicators of 24-hour blood pressure (BP) monitoring in patients with hypertension in combination with ischemic heart disease (IHD)

Среднесуточные показатели

Среднее ± стандартное отклонение

САД, мм рт. ст.

141,80±9,07

ПАД, мм рт. ст.

56,3±8,16

ДАД, мм рт. ст.

85,43±6,69

ИВ САД, %

63,5±19,55

ИВ ДАД, %

40,5±23,60

СИ САД, %

11,5±6,93

СИ ДАД, %

15,3±7,41

Вариабельность САД, мм рт. ст.

15,40±3,36

Вариабельность ДАД, мм рт. ст.

11,60±2,46

Примечание. ИВ – индекс времени, СИ – суточный индекс.

 

У вошедших в исследование пациентов выявлены признаки дисфункции эндотелия сосудов: ЭЗВД снижена в 2 раза и составила 5,38±0,48%, в норме этот показатель превышает 10%. ЭНВД характеризует более поздние изменения эндотелиальной дисфункции, сопровождающиеся нарушением функции гладкомышечных клеток. Увеличение ЭНВД в ответ на прием нитроглицерина было недостаточным – 15,82±1,24% (норма >18%). Уровень вч-СРБ составил 2,16±0,37 мг/л.

Больные с повышенной вариабельностью АД отличались более высоким уровнем вч-СРБ и менее выраженным ответом на введение нитроглицерина при оценке ЭНВД (табл. 3).

 

Таблица 3. Характеристика показателей эндотелиальной функции и неспецифического воспаления в зависимости от вариабельности АД у больных АГ в сочетании с ИБС

Table 3. Characteristics of endothelial function and nonspecific inflammation indicators depending on the variability of BP in patients with hypertension in combination with IHD

Показатели

Вариабельность АД

повышенная (n=39)

нормальная (n=41)

вч-СРБ, мг/л

2,98±0,71

1,56±0,33*

ЭЗВД, %

4,66±0,89

5,99±0,53

ЭНВД, %

13,23±1,79

17,70±0,77*

*p<0,05 – значимость различий между показателями.

*p<0.05 – significance of differences between indicators.

 

Зарегистрированы корреляционные взаимосвязи дневной вариабельности САД с ЭЗВД (r=-0,441; p=0,012); вариабельности ДАД в дневное время с ЭНВД (r=-0,502; p=0,003); ночной вариабельности ДАД с ЭНВД (r=-0,433; p=0,013). Методом бинарной логистической регрессии выявлено, что у больных с истощением вазодилатационного резерва при проведении пробы с нитроглицерином ЭНВД увеличивается вероятность повышения вариабельности АД в 1,2 раза (отношение шансов – ОШ 1,223; 95% доверительный интервал – ДИ 1,012–1,478; p=0,037).

Значения вч-СРБ<1 мг/л, как правило, ассоциированы с низким риском сердечно-сосудистых событий [8]. В подгруппе больных с содержанием вч-СРБ>1 мг/л процент прироста диаметра артерии в пробе с реактивной гиперемией был ниже, определялись более высокие показатели вариабельности САД и ДАД в дневное время (табл. 4).

 

Таблица 4. Характеристика показателей вариабельности АД, эндотелиальной функции в зависимости от исходных значений вч-СРБ у больных АГ в сочетании с ИБС

Table 4. Characteristics of BP variability indicators, endothelial function depending on baseline high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) levels in patients with hypertension in combination with IHD

Показатели

вч-СРБ

>1 мг/л (n=49)

<1 мг/л (n=31)

ЭЗВД, %

4,75±0,54

7,03±0,82*

ЭНВД, %

15,36±1,36

16,76±1,03

Вариабельность САД (день), мм рт. ст.

15,38±0,46

13,33±0,61**

Вариабельность ДАД (день), мм рт. ст.

10,09±0,39

8,66±0,61*

Вариабельность САД (ночь), мм рт. ст.

13,00±0,75

10,66±0,51*

Вариабельность ДАД (ночь), мм рт. ст.

9,04±0,74

8±0,65

*p<0,05; **p<0,01 – значимость различий между показателями в подгруппах.

*p<0,05; **p<0,01 – significance of differences between indicators in subgroups.

 

Установлены взаимосвязи уровня вч-СРБ с дневной вариабельностью САД (r=0,304; р=0,008) и с ЭЗВД (r=-0,467; р=0,007). По данным логистического регрессионного анализа, у пациентов с высокой вариабельностью САД вероятность увеличения вч-СРБ возрастает в 1,6 раза (ОШ 1,576; 95% ДИ 1,014–2,451; p=0,043).

Обсуждение

Известно, что эндотелиальные клетки воспринимают изменения давления, скорости и объема кровотока, реагируя на них продукцией ряда вазоактивных веществ. Очевидно, рано или поздно АГ может нарушать соотношение между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге приводит к формированию атеросклероза и появлению сердечно-сосудистых осложнений. Повышение вариабельности АД вызывает эндотелиальную дисфункцию вследствие подавления продукции оксида азота и влияния на интиму сосудов, что, в свою очередь, может приводить к атерогенезу [9]. Установлено, что повышенная вариабельность САД в дневной период ассоциирована с риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе и смерти [1]. Недавно предложили новую теорию так называемого системного гемодинамического атеротромботического синдрома, в основе которой лежит гипотеза о резонансном воздействии повышенной вариабельности АД на сосудистую стенку пускового механизма сердечно-сосудистых событий [10]. Наряду с этим системное воспаление может играть определенную роль в патогенезе АГ путем увеличения ригидности сосудистой стенки [11, 12]. Вч-СРБ адгезируется на эндотелии и приводит к уменьшению биодоступности оксида азота; чем выше вч-СРБ, тем больше он участвует в развитии оксидативного стресса, активации воспаления и тем глубже развивается дисфункция эндотелия [13]. Проведенное авторами исследование подтвердило связь показателей суточной вариабельности АД с эндотелиальной дисфункцией и сосудистым воспалением. Результаты, полученные учеными, совпадают с результатами исследований, где повышенные значения вариабельности АД ассоциировали со снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации как у пациентов с АГ, так и у больных с нормальными цифрами АД [14, 15]. Имеются противоречивые данные о связи воспаления и повышенной вариабельности АД. У пациентов с сахарным диабетом и АГ более высокие уровни вч-СРБ были связаны только с кардиометаболическими нарушениями, а не с повышенной вариабельностью АД [16]. В других же исследованиях у пожилых пациентов и у больных АГ уровень воспалительных маркеров коррелировал с повышенной вариабельностью АД. Сделано предположение, что воспаление у пациентов с АГ может быть медиатором связи между повышенной вариабельностью АД и поражением органов-мишеней [17, 18]. Авторы полагают, что выявленная связь повышенной вариабельности АД с нарушением сосудодвигательной функции эндотелия и уровнем вч-СРБ может участвовать в механизмах атеросклеротического повреждения сосудистой стенки при АГ в сочетании с ИБС.

Заключение

Выявленная ассоциация суточной вариабельности АД с показателями сосудодвигательной функции эндотелия и маркером воспалительной реакции сосудистой стенки может свидетельствовать о наличии патогенетической взаимосвязи параметров, которые определяют развитие неблагоприятных событий у пациентов c АГ и ИБС.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Информация и соблюдение этических норм при проведении исследования. Исследование выполнили в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования одобрен Комитетом по биомедицинской этике ТКНЦ ТНИМЦ РАН (протокол №76/1 от 11.10.2012). До включения в исследование у всех участников получили письменное информированное согласие.

Information and ethical compliance in research. The study was carried out in accordance with Good Clinical Practice and the principles of the Declaration of Helsinki. The study protocol was approved by the Biomedical Ethics Committee of the TKSC TNIMTs RAS (protocol No. 76/1 of 11.10.2012). Written informed consent was obtained from all participants prior to enrollment.

×

About the authors

Natalia A. Musikhina

Tomsk National Research Center for Medicine of the Russian Academy of Sciences

Email: musihina@infarkta.net
ORCID iD: 0000-0002-8280-2028

Cand. Sci. (Med.), Tomsk National Research Center for Medicine of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Tomsk

Tatiana I. Petelina

Tomsk National Research Center for Medicine of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: petelina@infarkta.net
ORCID iD: 0000-0001-6251-4179

D. Sci. (Med.), Tomsk National Research Center for Medicine of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Tomsk

Liudmila I. Gapon

Tomsk National Research Center for Medicine of the Russian Academy of Sciences

Email: gapon@infarkta.net
ORCID iD: 0000-0002-3620-0659

D. Sci. (Med.), Prof., Tomsk National Research Center for Medicine of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Tomsk

Alina I. Kostousova

Tomsk National Research Center for Medicine of the Russian Academy of Sciences

Email: kostousova@infarkta.net
ORCID iD: 0000-0002-7268-3467

cardiologist, Tomsk National Research Center for Medicine of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Tomsk

References

  1. Stevens SL, Wood S, Koshiaris C, et al. Blood pressure variability and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016;354:i4098. doi: 10.1136/bmj.i4098
  2. Libby P, Ridker MP, Hansson GK; Leducq Transatlantic Network on Atherothrombosis. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54(23):2129-38. doi: 10.1016/j.jacc.2009.09.009
  3. Лопатин Ю.М., Илюхин О.В., Илюхина М.В., Калганова Е.Л. Концентрация С-реактивного белка и показатели эластичности магистральных артерий у больных ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 2007;1(79):56-8 [Lopatin IuM, Iliukhin OV, Iliukhina MV, Kalganova EL. Concentration of C-reactive protein and elasticity indicators of the main arteries in patients with coronary heart disease. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2007;1(79):56-8 (in Russian)].
  4. Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Гусева Т.Ф. Вариабельность артериального давления при артериальной гипертензии в сочетании с ишемической болезнью сердца: прогностическая значимость и возможности коррекции в реальной клинической практике. Артериальная гипертензия. 2018;24(2):246-56 [Ostroumova OD, Kochetkov AI, Guseva TF Variabelnost arterialnogo davleniya pri arterialnoy gipertenzii v sochetanii s ishemicheskoy boleznyu serdtsa: prognosticheskaya znachimost i vozmozhnosti korrektsii v realnoy klinicheskoy praktike. Arterialnaya gipertenziya. 2018;24(2):246-56 (in Russian)]. doi: 10.18705/1607-419X-2018-24-246-256
  5. Grassi G, Seravalle G, Maloberti A, et al. Within-visit BP variability, cardiovascular risk factors, and BP control in central and eastern Europe: findings from the BP-CARE study. J Hypertens. 2015;33(11):2250-6. doi: 10.1097/HJH.000000000000070
  6. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В., и др. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии. Методические вопросы. Под ред. Г.Г. Арабидзе, О.Ю. Атькова. М.: Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, 2005 [Rogoza AN, Nikol'skii VP, Oshchepkova EV, et al. Sutochnoe monitorirovanie arterial'nogo davleniia pri gipertonii. Metodicheskie voprosy. Pod red. GG Arabidze, OIu At'kova. Moscow: Rossiiskii kardiologicheskii nauchno-proizvodstvennyi kompleks MZ RF, 2005 (in Russian)].
  7. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992;340:1111-5. doi: 10.1016/0140-6736(92)93147-f
  8. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107:499-511. doi: 10.1161/01.cir.0000052939.59093.45
  9. Eto M, Toba K, Akishita M, et al. Reduced endothelian vasomotor function and enhanced neointimal formation after vascular injury in a rat model of blood pressure lability. Hypertens Res. 2003;26(12):991-8.
  10. Kario K. Systemic Hemodynamic Atherothrombotic Syndrome and Resonance Hypothesis of Blood Pressure Variability: Triggering Cardiovascular Events. Korean Circ J. 2016;46(4):456-67. doi: 10.4070/kcj.2016.46.4.456
  11. Tomiyama H, Shiina K, Matsumoto-Nakano C, et al. The Contribution of Inflammation to the Development of Hypertension Mediated by Increased Arterial Stiffness. J Am Heart Assoc. 2017;6(7):e005729. doi: 10.1161/JAHA.117.005729
  12. Авдеева К.С., Петелина Т.И., Гапон Л.И., и др. Особенности артериальной гипертонии у женщин с абдоминальным ожирением в постменопаузе: роль маркеров воспалительной реакции, лептина и женских половых гормонов в патогенезе ригидности сосудистой стенки. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2019;34(3):103-13 [Avdeeva KS, Petelina TI, Gapon LI, et al. Features of arterial hypertension in postmenopausal women with abdominal obesity: The role of inflammatory response markers, leptin, and female sex hormones in the pathogenesis of vascular wall stiffness. The Siberian Medical Journal. 2019;34(3):103-1 (in Russian)]. doi: 10.29001/2073-8552-2019-4-3-103-113
  13. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation. 2000;102(6):2165-8. doi: 10.1161/01.CIR.102.18.2165
  14. Подпалов В.П., Солодков А.П., Журова О.Н. Вариабельность артериального давления и дисфункция эндотелия у больных артериальной гипертензией. Кардиология в Беларуси. 2012;3:37-44 [Podpalov VP, Solodkov AP, Zhurova ON. Variabelnost arterialnogo davleniia i disfunktsiia endoteliia u bolnykh arterialnoi gipertenziei. Kardiologiia v Belarusi. 2012;3:37-44 (in Russian)].
  15. Liang M, Xu S, Luo S, et al. Correlation between ambulatory blood pressure variability and vasodilator function in middle-aged normotensive individuals. Blood Press Monit. 2017;22(6):355-63. doi: 10.1097/MBP.0000000000000267
  16. Schein ASO, Bock PM, Massierer D, et al. C-reactive protein and blood pressure variability in type 2 hypertensive diabetic patients. Blood Press Monit. 2019;24(2):52-8. doi: 10.1097/MBP.0000000000000362
  17. Poortvliet RK, Lloyd SM, Ford I, et al. Biological correlates of blood pressure variability in elderly at high risk of cardiovascular disease. Am J Hypertens. 2015;28(4):469-79. doi: 10.1093/ajh/hpu181
  18. Kim KI, Lee JH, Chang HJ, et al. Association between blood pressure variability and inflammatory marker in hypertensive patients. Circ J. 2008;72(2):293-8.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.



Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69133 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63970
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies